N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎模型大鼠的保护作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.05.018

摘要/Abstract

摘要：

背景：急性胰腺炎是由胰腺腺泡细胞损伤介导的常见炎性疾病，白细胞浸润是其主要的发病特征。近来发现N-乙酰半胱氨酸能够控制白细胞游走并在一些严重的炎症疾病中发挥调节炎症反应的作用。
目的：观察N-乙酰半胱氨酸在体内对牛黄胆酸盐诱导的急性胰腺炎大鼠模型的保护作用。
方法：90只SD大鼠随机等分为正常对照组、急性胰腺炎组和N-乙酰半胱氨酸组，后2组以十二指肠大乳头逆行注射牛黄胆酸盐制备急性大鼠胰腺炎模型。N-乙酰半胱氨酸组大鼠由尾静脉给予N-乙酰半胱氨酸治疗。
结果与结论：急性胰腺炎模型诱导后大鼠血浆淀粉酶活性较正常对照组大鼠显著升高(P < 0.05)。急性胰腺炎组白细胞介素1β，6，10和肿瘤坏死因子α表达水平明显高于正常对照组(P < 0.05)。免疫荧光化学显示N-乙酰半胱氨酸主要表达在胰岛细胞上，急性胰腺炎组织N-乙酰半胱氨酸的表达从mRNA水平到蛋白水平都明显低于正常组织。N-乙酰半胱氨酸治疗显著降低了大鼠血清淀粉酶水平，髓过氧化物酶活性以及促炎性细胞因子产物生产和胰腺及肺组织损伤，但N-乙酰半胱氨酸治疗并没有明显抑制胰腺组织核因子κB的激活。提示N-乙酰半胱氨酸能改善急性胰腺炎大鼠胰腺和肺脏的组织损伤，并发挥抗炎症的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 消化系统损伤模型, 急性胰腺炎, N-乙酰半胱氨酸, 牛黄胆酸盐, 炎症因子, 血清淀粉酶, 核因子κB, 炎症反应R318

Abstract:

BACKGROUND: Acute pancreatitis is a common inflammatory disease mediated by pancreatic acinar cells injury, and is mainly characterized by leukocyte infiltration. N-acetylcysteine can control leukocyte migration and regulate inflammation in some serious inflammatory diseases.
OBJECTIVE: To investigate the protective effects of N-acetylcysteine in rat model of acute pancreatitis caused by sodium taurocholate.
METHODS: Ninety Sprague-Dawley rats were randomly divided into three groups: normal control group, acute pancreatitis group and N-acetylcysteine group. Except normal control group, acute pancreatitis model was established in the other two groups by retrograde injection of sodium taurocholate into major duodenal papilla. Rats in the N-acetylcysteine group were treated with N-acetylcysteine intravenously through the tail vein.
RESULTS AND CONCLUSION: After acute pancreatitis model was established, plasma amylase levels in the models were significantly higher than that in the normal control rats (P < 0.05). Interleukin-1β, -6, -10, and tumor necrosis factor α expression levels were also obviously higher than that in the normal control rats (P < 0.05). Immunohistochemical staining demonstrated that N-acetylcysteine was mainly expressed in the islet cells, and the pancreatic expression of N-acetylcysteine was down-regulated at both the mRNA and protein levels during the course of acute pancreatitis. N-acetylcysteine administration significantly reduced plasma amylase levels, myeloperoxidase activity, pro-inflammatory cytokine production, and pancreas and lung tissue damages. Furthermore, N-acetylcysteine administration did not cause significant inhibition of nuclear factor-κB activation in the pancreas. N-acetylcysteine is capable of improving damage of pancreas and lung, and exerting anti-inflammatory effects in rats with severe acute pancreatitis.

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Key words: Pancreatitis, Inflammation, Interleukins, Pancreatic Islet

中图分类号:

R318

孟宪璞，阎文柱，单伟. N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎模型大鼠的保护作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(5): 759-765.

Meng Xian-pu, Yan Wen-zhu, Shan Wei. N-acetylcysteine protects against acute pancreatitis in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(5): 759-765.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析 实验中动物有死亡的或脱落的后期都予以补充，因此实验严格有90只动物进入统计分析。

2.2 急性胰腺炎大鼠胰腺组织中N-乙酰半胱氨酸的表达 实时定量PCR和Western blot分析显示，正常大鼠胰腺组织中存在N-乙酰半胱氨酸mRNA和蛋白，且急性胰腺炎动物胰腺组织中的N-乙酰半胱氨酸在造模后的24，48，72和96 h较正常对照组明显下降(P < 0.05；图1A，B)。免疫组化显示正常对照组和急性胰腺炎组大鼠胰腺组织中，N-乙酰半胱氨酸主要表达在胰岛位置处，在胰腺外分泌部几乎检测不到其表达(图1C)。

2.3 N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶水平的影响 血浆淀粉酶升高是胰腺泡心细胞损伤的重要标志。急性胰腺炎模型诱导后的24，48，72和96 h后血浆淀粉酶活性较正常对照组大鼠显著升高(P < 0.05)。N-乙酰半胱氨酸治疗分别在24，48，72和96 h较急性胰腺炎组显著的降低了血浆淀粉酶水平(P < 0.05；图2A)。

2.4 N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎大鼠胰腺组织髓过氧化物酶和组织病理变化的影响 胰腺组织中髓过氧化物酶活性随着急性胰腺炎的进展显著增加，在急性胰腺炎模型成功后的72 h达到高峰，与血浆淀粉酶水平的最高峰在同一时间点上(P < 0.05；图2B)。N-乙酰半胱氨酸治疗于48，72和96 h后较急性胰腺炎组髓过氧化物酶活性显著降低(P < 0.05；图2B)。

胰腺组织苏木精-伊红染色切片组织学评估显示，随着急性胰腺炎诱导成功后时间变化胰腺组织出现损伤，而正常对照组动物胰腺组织未见任何改变。在模型诱导后0 h，急性胰腺炎组和N-乙酰半胱氨酸组胰腺的组织学结构和特征都是正常的。大鼠急性胰腺炎后胰腺组织开始出现水肿，中性粒细胞浸润，出血，泡心细胞坏死等现象，于 72 h达到峰值，然而在胰岛处未出现形态学改变。与急性胰腺炎组相比胰腺组织水肿，中性粒细胞浸润，出血，泡心细胞坏死以及总组织学评分在N-乙酰半胱氨酸治疗后显著降低(P < 0.05；图2C，D)。

N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎大鼠肺组织髓过氧化物酶活性和组织学影响之前的研究结果相似，急性胰腺炎动物同时伴有肺的损伤。图3A显示，当动物被诱导成急性胰腺炎后肺髓过氧化物酶活性显著增加，72 h时达到峰值。与急性胰腺炎组相比，N-乙酰半胱氨酸治疗能在24，48，72和96 h显著降低髓过氧化物酶活性(P < 0.05)。通过组织学观察更加证明了肺的损伤情况，肺组织出现了大量炎性细胞的浸润，肺水肿，肺泡和间质出血。损伤最严重也发生在急性胰腺炎后的72 h。N-乙酰半胱氨酸治疗后明显的降低了炎性细胞的浸润，肺水肿，出血以及肺的组织学总评分(P < 0.05；图3B，C)。

2.5 N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎大鼠血浆细胞因子水平的影响 在24，48，72和96 h，急性胰腺炎组测量的的炎性细胞因子包括白细胞介素1β，6，10和肿瘤坏死因子α的表达水平明显高于正常对照组(P < 0.05)。N-乙酰半胱氨酸治疗能显著降低血浆中白细胞介素1β，6和肿瘤坏死因子α的水平，同时增加血浆白细胞介素10水平(P < 0.05；图4)。

2.6 N-乙酰半胱氨酸对急性胰腺炎大鼠胰腺核因子κB的活化作用 胰腺核因子κB p65的表达通过实时定量PCR和Western blot分析获得。在急性胰腺炎组核因子κB p65 mRNA和蛋白水平较正常对照组分别在24，48和72 h明显升高(P < 0.05)。N-乙酰半胱氨酸治疗的急性胰腺炎动物体与急性胰腺炎组之间比较未观察到核因子κB的下调现象(P > 0.05；图5)。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2012年5月至2013年11月在辽宁医学院人体解剖学教研室完成。

材料：

实验动物：清洁级雄性SD大鼠90只，鼠龄5个月，体质量180-210 g，购自辽宁医学院试验动物中心，动物许可证号SYXK(辽)2008-0005。将大鼠于笼中饲养，给予充足的饮食，饮水。动物对待和处理符合动物伦理的要求。

方法：

实验分组：大鼠随机分为3组，正常对照组、急性胰腺炎组和N-乙酰半胱氨酸组，每组30只。

急性胰腺炎动物模型的制备：急性胰腺炎组和N-乙酰半胱氨酸组造模。实验前大鼠禁食12 h，自由饮水。以戊巴比妥钠(40 mg/kg)麻醉大鼠后，严格无菌条件下，上腹正中切口进腹，找到胆胰管汇入十二指肠乳头处，4号头皮静脉针于十二指肠乳头附近穿刺十二指肠壁，进入胆胰管，并逆行刺入胆胰管约0.5 cm深度，同时动脉夹夹闭肝门处胆总管，匀速注入50 g/L牛黄胆酸纳溶液1mL/kg，滞留2 min后去除动脉夹和针头，保持管内压力10 min，关腹。造模后10 min尾静脉注射生理盐水5 mL/kg，以补充术中丢失的液体。

重组N-乙酰半胱氨酸因子治疗：N-乙酰半胱氨酸组大鼠于造模后即刻通过尾静脉注入0.1 mL小鼠重组N-乙酰半胱氨酸(10 µg)，以后每24 h注射1次。急性胰腺炎组大鼠腹腔注射2次牛黄胆酸盐(100 mg/kg)，间隔时间为1 h。正常对照组大鼠给予2次腹腔注射平衡盐溶液，间隔时间为1 h。正常对照组和急性胰腺炎组由尾静脉注射0.1 mL的体积分数0.1%胎牛血清。

取材：大鼠于造模后0，24，48，72，96 h后每组分别处死6只。处死前取血清样本以备检测血清淀粉酶和细胞因子水平。胰腺组织和肺组织进行组织学检测和评分。部分新鲜的胰腺组织和肺组织于-80 ℃冰箱内冻存备用。

形态学观察：胰腺和肺标本用40 g/L多聚甲醛固定(pH 7.4)。逐级脱水后，包埋于石蜡中，切片厚度为5 µm并行苏木精-伊红染色。胰腺损伤采用双盲法评估，按照0-4分的评分系统0(无)-4(严重)^[4]。最后获得胰腺的总组织学评分，包括水肿情况、炎性细胞浸润情况、出血和泡心细胞坏死情况。肺损伤评分根据炎症变化、肺水肿、肺泡和间质出血情况进行。每项病理改变分为0-3分(正常=0；改变小=1；中等改变=2；严重改变=3)。

淀粉酶检测：血浆淀粉酶活性采用分光光度仪进行测量。血浆标本与淀粉酶试剂37 ℃孵育2 min。405 nm波长下每分钟测量其吸光度值。吸光度值的改变用来计算血浆淀粉酶活性。

髓过氧化物酶检测：胰腺和肺组织中性粒细胞封存采用髓过氧化物酶活性定量测量。组织标本取出后立刻在冰上进行匀浆，髓过氧化物酶活性采用髓过氧化物酶检测试剂盒进行测量。按照说明书步骤进行操作。1个单位的髓过氧化物酶活性为37 ℃时降解1 µmol过氧化物，单位以U/g形式表示。

血浆细胞因子的检测：血浆细胞因子水平(肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β，白细胞介素6，和白细胞介素10)采用ELISA的实验形式进行。实验操作严格按照说明书步骤进行。单位采用ng/L形式表示。

实时定量PCR分析：用TRIZOL试剂提取细胞总RNA，测量提取RNA的浓度和纯度。M-ML反转录酶合成DNA第一条互补链，Oligo-dT作为引物。同等量的RNA(2 µg)于每个反应中作为模板。

SYBR Green PCR试剂染色后进行实时定量PCR反应。实验至少重复3次，相对CT(??Ct)法计算基因复制的相对倍数。

Western blot分析：胰腺组织加入细胞裂解液后进行组织匀浆。蛋白定量后，每道上样20 µg蛋白行聚丙烯酰胺凝胶电泳，并转印到聚偏二氟乙烯膜上(PVDF膜)。5%脱脂奶粉封闭15 min后，加入抗 N-乙酰半胱氨酸 (1∶1 000)和核因子κB(1∶1 000) 抗体，4 ℃冰箱过夜。次日膜与辣根过氧化物酶标记的二抗孵育1 h，DAB显色。条带的吸光度采用系统自带的图像分析系统进行定量测量。β-actin (1∶1 000)作为内参。

免疫荧光染色：5 µm厚石蜡切片，脱蜡水化后用体积分数3%过氧化氢孵育5-10 min去除内源性过氧化酶。体积分数10%正常山羊血清封闭1 h。加抗N-乙酰半胱氨酸抗体(1∶500)4 ℃孵育过夜。复温，PBS洗后于暗室内与荧光二抗孵育1 h，甘油封固后倒置荧光显微镜下观察并拍照。

主要观察指标：免疫组化法和实时定量PCR测定实验动物胰腺和肺的N-乙酰半胱氨酸表达，ELISA法检测细胞因子肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β，白细胞介素6，和白细胞介素10的表达水平。免疫印记法分析核因子κB的表达。

统计学分析：实验所得数据采用x(_)±s表示，SPSS 15.0统计软件包进行统计分析，组间差异采用方差分析。以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

急性胰腺炎是有生命危险的一种疾病，期临床过程具有不可预见性，到目前为止尚未有满意的治疗手段^[2-3,5]。实验发现N-乙酰半胱氨酸具有保护急性胰腺炎损伤的作用，其保护作用可通过降低血浆淀粉酶，髓过氧化物酶活性，减轻胰腺和肺组织损伤以及降低炎症因子释放等途径实现。

Yang等^[5]近来报道，所有的乙酰半胱氨酸基因表达于成年小鼠的胰岛组织中，并且在小鼠和人的胰岛组织中发现了受体。与他们的研究结果相似，发现在正常大鼠的胰腺组织和急性胰腺炎的胰腺组织中N-乙酰半胱氨酸主要表达在胰岛细胞上，同时胰腺组织的N-乙酰半胱氨酸 mRNA 和蛋白在急性胰腺炎的过程中都下调了。然而，关于在急性胰腺炎组织中的N-乙酰半胱氨酸下调的机制还不清楚。

浸润的白细胞主要包括中性粒细胞，它可以通过释放多种促炎性细胞因子和蛋白酶导致急性胰腺炎病理过程的发生^[6-7]。有实验通过清除中性粒细胞这种治疗手段在急性大鼠急性胰腺炎的组织损伤治疗中取得了较好的效果^[7]。最近的体内和体外研究显示N-乙酰半胱氨酸是白细胞跨血管内皮移动的潜在的抑制因子，有可能对炎症感染有控制作用^[8]。还有报道显示N-乙酰半胱氨酸可以调节炎症反应并降低组织损伤程度，如肾脏缺血再灌注损伤、组织缺氧性炎症、急性肺损伤、腹膜炎、炎症性肠道疾病^[9-11]。目前根据生化检测指标和组织学检测指标的研究显示N-乙酰半胱氨酸给予的量对于胰腺和肺是有保护和利好作用的。

N-乙酰半胱氨酸治疗后胰腺和肺组织的炎性细胞的浸润黑素减少，髓过氧化物酶水平和组织学也证实了其明显的治疗效果。本实验显示，N-乙酰半胱氨酸治疗能显著的改善急性胰腺炎造成的组织损伤并且其治疗作用主要为降低白细胞浸润有关的胰腺炎损伤。

大量研究证据表明，促炎性细胞因子尤其是肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β和白细胞介素6是造成胰腺局部损伤并进展为系统性疾病的主要原因^[12-13]。在胰腺炎中，血浆肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β，6水平是升高的，阻断其水平的升高，可减轻疾病发展的过程^[14-15]。实验结果中肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β，6，10水平在胰腺炎诱导后逐步升高，在48或72 h达到高峰。作者观察到N-乙酰半胱氨酸治疗导致了血浆肿瘤坏死因子α和白细胞介素1ß，6水平的明显降低。同时N-乙酰半胱氨酸治疗血浆白细胞介素10水平升高。实验结果表明N-乙酰半胱氨酸能调节炎症因子水平并抑制急性胰腺炎前期炎性因子反应。

N-乙酰半胱氨酸在急性胰腺炎中是怎样调控白细胞浸润和细胞因子产物的途径十分重要。研究发现一个重要的信号分子核因子κB，在胰腺炎性疾病中是调节炎症介质表达的重要分子^[16]。核因子κB为核转录因子，负责调节包括免疫和炎症基因在内的很多基因的转录过程。有新的证据显示，核因子κB在早期急性胰腺炎中发挥重要作用。它能抑制转录因子从而减轻疾病损伤^[17-19]。虽然大部分研究者认为阻断核因子κB活化对急性胰腺炎有好处，但是在研究蛙皮素诱导的急性胰腺炎时有人阻断核因子κB起到的却是相反的作用^[4^，^20]。到目前为止，关于在由牛黄胆酸盐诱导的大鼠急性胰腺炎核因子κB活化的报道很少，作者发现核因子κB活化在成为胰腺炎后是逐渐增高的，并且与血浆促炎症因子的增加、血浆淀粉酶升高以及炎症细胞进入胰腺组织都明确关联。近来研究发现在炎症过程中核因子κB活化参与了N-乙酰半胱氨酸表达的调节。Pradisi等^[21]研究显示，在鼠的炎症模型中诱导出了结直肠癌，N-乙酰半胱氨酸基因是核因子κB的一个直接的转录靶点，核因子κB活化促发了N-乙酰半胱氨酸的上调。与他们的研究结果一致的是 Aherne等^[22]也报道了N-乙酰半胱氨酸在急性肠炎过程中通过核因子κB途径诱导了小肠上皮炎症的发生。此外也有人研究结果与上述2个报道相反，他们认为N-乙酰半胱氨酸在炎症反应过程中是被抑制的^[23]。Renard等^[24]研究表明N-乙酰半胱氨酸在肺损伤炎症过程中是受到抑制的，并且他们演示了核因子κB依赖机制的参与转录抑制了N-乙酰半胱氨酸。与这些结果相平行的是核因子κB活化可能解释牛黄胆酸盐诱导的胰腺N-乙酰半胱氨酸表达的下调。同时，本实验实时定量PCR和Western blot结果分析显示了N-乙酰半胱氨酸治疗没有明显的抑制胰腺核因子κB表达。基于以上实验发现，认为N-乙酰半胱氨酸依赖受体介导的信号转导能够发挥保护急性胰腺炎组织损伤程度的重要作用。但是，对于N-乙酰半胱氨酸的实际治疗应用，一定要注意，据文献报道，N-乙酰半胱氨酸通过核因子κB途径表达，在感染性肠道疾病中能够诱发结肠肿瘤的发生和进展。并且还与低分化胰腺癌有一定相关^[25-27]。因此，更加深入的研究N-乙酰半胱氨酸受体信号途径是十分重要的，它可能为治疗胰腺炎或胰腺癌提供新的治疗靶点。

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