牙周炎大鼠正畸牙移动过程中基质金属蛋白酶7在牙周组织中的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0950

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
基质金属蛋白酶7：在基质金属蛋白酶家族中虽然分子质量最小，但却属于蛋白水解酶活性最强的成员，在体内分布广泛，主要作用是降解Ⅳ型胶原、促进炎症细胞迁移和降解基底酶。研究发现，基质金属蛋白酶7 在牙周炎患者的龈沟液中表达量较高，但其能否作为反映牙周炎的指标还需进一步研究。
正畸：简单的说，矫正牙齿、解除错牙合畸形的科学就是正畸。正畸主要研究错牙合畸形是什么表现，分哪些类型，这些错牙合都是什么原因导致的，如何确诊，如何更有效地矫治。口腔正畸学的英文名称来源于三个希腊词根的组合，它们的意思分别是“牙齿”“矫正”“学科”，即大家所说的“矫正牙齿”。但随着这门学科的发展，已不仅仅局限于排齐牙齿，还涉及解决颌骨、颅面的不协调，从而达到面部整体的和谐美。

摘要
背景：基质金属蛋白酶7主要功能是降解Ⅳ型胶原、弹力蛋白、蛋白聚糖以及纤维粘连蛋白，研究提示其可能参与了牙周炎的组织破坏过程。
目的：观察牙周炎大鼠在正畸力刺激下基质金属蛋白酶7在牙周组织中的表达。
方法：实验选用60只8周龄左右的健康雄性SD大鼠，随机分为加力对照组和牙周炎牙移动组，建立牙周炎牙移动动物模型，分别在加力0，1，3，7，14，21 d处死大鼠，采用苏木精-伊红染色和免疫组织化学法研究牙周炎大鼠牙齿受力的不同阶段牙周组织中基质金属蛋白酶7表达和分布变化。
结果与结论：①基质金属蛋白酶7阳性表达主要定位于上皮细胞和巨噬细胞的胞浆中，呈棕黄色。基质金属蛋白酶7在正常组织有表达，随着加力时间的延长，基质金属蛋白酶7阳性细胞数目逐渐增多，加力对照组和牙周炎加力组大鼠牙周组织内基质金属蛋白酶7的表达均在受力后7 d达到高峰，之后开始下降；②0-14 d牙周炎加力组大鼠张力侧、压力侧牙周组织中基质金属蛋白酶7的表达均显著高于加力对照组(P < 0.05)；3，7 d加力对照组张力侧基质金属蛋白酶7的表达显著高于压力侧(P < 0.05)；3，7 d牙周炎加力组张力侧基质金属蛋白酶7的表达显著高于压力侧(P < 0.05)；③结果表明，基质金属蛋白酶7作为牙周组织中的局部调控因子参与了正畸牙周组织的改建过程，正畸力和牙周炎均可导致基质金属蛋白酶7的表达增高。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-7831-5892(刘红)

关键词: 组织构建, 基质金属蛋白酶7, 正畸牙移动, 牙周炎, 牙周组织, 正畸力, 牙周组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Matrix metalloproteinase 7 has abilities of degrading collagen type IV, elastin, proteoglycan and fibronectin, which has been shown to be highly associated with periodontitis in gingival tissue biopsies.
OBJECTIVE: To investigate the expression of matrix metalloproteinase 7 in the periodontium of rats under orthodontic force.
METHODS: Sixty healthy male Sprague-Dawley rats aged 8 weeks were randomly divided into orthodontic force and tooth movement groups. The animal models of orthodontic tooth movement were established. The rats were sacrificed at 0, 1, 3, 7, 14 and 21 days after tooth movement, respectively. The expression and distribution of Matrix metalloproteinase 7 in the periodontium were detected by hematoxylin-eosin staining and immunohistochemistry.
RESULTS AND CONCLUSION: Matrix metalloproteinase 7 was mainly expressed in the cytoplasm of epithelial cells and macrophages, which appeared to be yellow. Matrix metalloproteinase 7 was visible in the normal tissue, and the number of cells positive for matrix metalloproteinase 7 increased with time, which peaked on day 7 after orthodontic force and then began to decrease. The expression levels of matrix metalloproteinase 7 in the periodontium of tension and pressure sides in the periodontitis tooth movement group were significantly higher than those in the control group at 0-14 days (P < 0.05). At 3 and 7 days after orthodontic force, the expression level of matrix metalloproteinase 7 in the periodontium of tension side in both groups was significantly higher than that of the pressure side (both P < 0.05). These findings show that Matrix metalloproteinase 7, as a local regulator in the periodontium, participates in the orthodontic periodontal tissue remodeling. Orthodontic force and inflammatory stimulus can up-regulate the expression of matrix metalloproteinase 7.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Matrix Metalloproteinase 7, Tooth Movement, Periodontitics, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.9
R318

刘红，王毅，张勤. 牙周炎大鼠正畸牙移动过程中基质金属蛋白酶7在牙周组织中的表达[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(11): 1669-1673.

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图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析实验选用大鼠60只，分为2组，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 牙周局部检查结果每天观察丝线的脱落情况，个别大鼠在实验观察期间曾有脱落情况但已经及时复位，牙周炎组大鼠丝线结扎4周后，上颌第1磨牙丝线完整，丝线上可见食物残渣附着，牙龈红肿，牙龈边缘溃烂，探针易出血，牙槽骨附着水平降低，牙周袋形成，牙齿松动Ⅰ-Ⅱ度，临床可诊断为牙周炎。

2.3 大鼠上颌第1磨牙移动距离在指定的同一时间内，牙周炎牙移动组的牙齿移动距离大于加力对照组，并且在3，5，7和14 d组，差异有显著性意义(P < 0.05)。见表1。

2.4 苏木精-伊红染色光镜观察结果加力对照0 d组：未施加力的对照组胶原纤维排列规则，近远中侧牙周膜宽度大体对称相同。加力1 d组：张力侧牙周膜间隙变宽，胶原纤维拉长，牙周膜内血管变宽；压力侧牙周膜间隙缩窄，胶原纤维断裂，牙周膜内血管变窄，可见少量破骨细胞。加力3，7 d组：张力侧牙周间隙进一步增宽，牙周膜纤维出现牙槽骨表面成骨细胞增多，新骨形成，压力侧牙周间隙进一步变窄，纤维排列紊乱并出现玻璃样变，骨吸收明显。加力14 d组：张力侧表面有较多的新生血管，骨沉积较加力7 d组多，压力侧牙周组织骨吸收陷窝增多。加力21 d组：牙周纤维排列规则，成骨明显，破骨减少，可见明显的修复现象。组织学观察提示大鼠正畸牙移动模型建模成功，见图3。

2.5 免疫组织化学染色光镜观察结果基质金属蛋白酶7阳性表达主要定位于牙周组织的上皮细胞，巨噬细胞的胞浆中，呈棕黄色。基质金属蛋白酶7在正常牙周组织有表达，但随着加力时间的延长，基质金属蛋白酶7阳性细胞数目逐渐增多，加力对照组和牙周炎加力组大鼠牙周组织内基质金属蛋白酶7的表达均在受力后7 d达到高峰，之后开始下降。②加力对照组和牙周炎加力组在基质金属蛋白酶7的表达量在0-14 d张力侧、压力侧差异均有显著性意义(P < 0.05) ；③加力对照组基质金属蛋白酶7的表达量在3 d组、7 d组的张力侧和压力侧差异具有显著性意义(P < 0.05)；④牙周炎加力组基质金属蛋白酶7的表达量在7 d组、14 d组张力侧和压力侧差异有显著性意义(P < 0.05)，见图4，表2。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2016年5至7月在新疆医科大学附属中医医院动物实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 主要试剂及仪器鼠抗基质金属蛋白酶7单克隆抗体(北京中山试剂公司)，SP免疫组织化学检测试剂盒、DAB 试剂盒(北京中山试剂公司)，PBS原液(北京中杉生物工程公司)，苏木精-伊红(上海前尘生物科技有限公司)，0.01英寸正畸用镍钛拉簧(北京有色金属公司)，正畸用弹簧测力计(德国登士柏公司)，石蜡切片机(德国LEICARM135切片机)，无影手术灯(KX200L，曲阜康欣医疗器械)，牙科用慢速电动手机(SAESHIN PRECIS ION IND．CO.)，尖头型金刚砂车针(0.5 mm直径)，显微镜和照相系统(Olympus，日本)。

1.3.2 动物模型的建立及分组健康雄性8周龄SD大鼠60只，体质量(200±20) g，由新疆维吾尔自治区中医药研究院实验动物中心提供。所有大鼠均牙齿形态正常、牙列完整、无牙周病、无错牙合畸形，按随机数字表随机分为加力对照组30只和牙周炎加力组30只，2组再随机分为6组：加力0，1，3，7，14，21 d组，每组5只，实验过程中对动物处置符合2006年科学技术部发布的《关于善待实验动物的指导性意见》，但在实验观察期内，应限制进食较硬食物，以防止矫治器遭受损坏。

1.4 实验方法

1.4.1 牙周炎动物模型的建立牙周炎加力组的30只SD大鼠腹腔注射体积分数10%水合氯醛进行麻醉，腹部向上固定于鼠板上，用牙科慢速手机分别在大鼠上颌第1磨牙近牙龈缘处的牙颈部制备深约0.5 mm的固位槽沟，用一号结扎丝线结扎槽沟，每天的饮水换成自制的10%高糖水，每天检查大鼠丝线有无脱落，若发现脱落，应立即重新结扎，观察4周后确认大鼠有无出现牙周炎(见图1)。

1.4.2 大鼠正畸牙移动模型的建立 60只SD大鼠，加力 0 d组的大鼠暂不做处理，其余50只加力组大鼠腹腔注射体积分数10%水合氯醛进行麻醉，固定于鼠板上，在大鼠上颌右侧第1磨牙及前牙唇舌侧牙颈部处用慢速牙科手机分别磨出深约0.5 mm的固位沟，便于结扎丝固位结扎，在大鼠上颌右侧第1磨牙与上切牙之间链接正畸螺旋弹簧，用50 g的力拉上颌右侧第1恒磨牙向近中移动^[7](见图2)。

1.4.3 术后护理术后注意对大鼠进行保暖护理，直至其呼吸平稳、意识基本清醒。实验期间自由饮水，每天定时给以软质饮食，以防矫正装置脱落。观察大鼠生命体征，观察大鼠弹簧脱落、损坏情况和力值是否衰减，以便及时复位和修理或者及时补充实验动物标本。每日测定力值，随时调整弹簧，以保证实验期间所需的恒定力值。清理实验牙牙周及矫正装置上的食物残渣，观察大鼠双侧上颌第1磨牙周围软组织有无红肿等炎症现象。

1.4.4 上颌第1磨牙牙齿移动距离的测量按指定的时间麻醉各组大鼠，上颌右侧第1磨牙与第2磨牙之间出现了大体可见的间隙，用游标卡尺测量上颌右侧第1磨牙与第2磨牙之间的距离，分别测量3次，取均值，计算出各组牙齿移动距离。

1.4.5 上颌第1磨牙及牙周组织标本的制备按设定的实验时间麻醉大鼠，腹部向上固定于鼠板上，打开大鼠胸、腹腔，250 mL甲醛溶液从左心室输入、右心耳排出的灌注通道处死各组大鼠。灌注结束后，保留完整右侧上颌第1磨牙及其周围牙槽骨，40 g/L多聚甲醛继续固定 24 h 后，EDTA脱钙，梯度乙醇脱水，浸蜡、包埋，沿颌骨及牙长轴矢状向切片，厚约5 μm。

1.4.6 基质金属蛋白酶7免疫组织化学染色与图像分析按照操作试剂盒提供的步骤，采用SP法对实验标本进行免疫组织化学染色，以棕色颗粒代表基质金属蛋白酶7的阳性表达。实验使用光学显微镜和照相系统以及Image pro plus 6.0专业图像分析软件，每张切片上确定2个部位：右上第1磨牙近中根根中1/3处近中(压力区)、远中(张力区)的牙周膜，每个部位随机选择5个视野进行平均灰度测量。

1.5 主要观察指标 ①大鼠牙周局部检查结果；②大鼠上颌第1磨牙移动距离；③大鼠周组织苏木精-伊红染色组织学观察；④免疫组织化学染色光镜观察基质金属蛋白酶7在牙周组织中的表达。

1.6 统计学分析采用SPSS 18. 0 统计软件包对实验数据进行统计分析，数据采用独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

牙周炎是以菌斑为始动因子，发生在牙周支持组织的感染性疾病，是引起患者缺牙的最主要原因。目前国内外学者对牙周炎治疗的研究已深入到细胞因子、基因治疗等一些高科技疗法，为牙周炎的局部治疗提供了新的技术手段[8-9]。
3.1 牙周炎牙移动动物模型的建立 Waldo学者是最早以SD 大鼠作为研究对象，通过牵拉上颌第1磨牙近中移动，成功建立牙移动模型。目前为止，在涉及正畸力学原理实验中，选择的研究对象有鼠、狗、兔、猪、猴等，但是大多数学者还是选择以鼠为研究对象，主要原因是相对于其他动物而言，鼠的牙体结构和生长周期与人类相似，体积较小，价格低廉，组织制备容易且易于获取，有利于大样本的研究，同时有以前的大量研究工作作为基础，结果具有较好的客观性和可比性。在许多研究中，一般都是用镍钛螺旋拉簧或者弹性橡皮链作为力值传递工具，牵引大鼠上颌第1磨牙近中移动，研究发现，弹性橡皮链，它的弹性过分依赖于时间和温度、唾液酸碱度和吸水度，力值是随时变化的，并且难于控制，易衰减，不利于实验结果的分析与研究^[10]。本实验选取镍钛螺旋拉簧作为加力装置，其产生的力值具有不衰减的特点并且作用温和、力值容易测定，满足本实验的要求。临床上牵引第一大鼠磨牙近中移动，一般选择的力值范围在30-60 g之间^[11]，参考国内外文献，此次研究选择50 g力值，即可产生有效的牙齿移动，又不会损害牙周组织。

3.2 正畸牙移动过程中炎性牙周组织的改建此次研究发现牙周炎牙移动组和加力对照组在加力的1 d，未见明显的牙齿移动，加力3-7 d，出现了较快的牙齿移动，且牙周炎组的牙齿移动大于正常加力组。分析原因，可能是由于牙周炎症导致了上颌第1磨牙牙周膜间隙增宽，牙周附着部分丧失并伴有压力侧骨密度的相对降低，牙周组织改建虽然处于活跃期，但是压力区骨吸收活跃，牙周组织的炎症造成了支抗弱于健康牙齿。提示正畸医生在临床上对于牙周病的患者，一开始需要使用轻力，避免过大的矫治力对牙周造成进一步的破坏。加力14 d后，2组的牙齿都开始进入缓慢移动阶段，但是牙周炎牙移动组还是较正常加力组移动距离大，分析原因可能是，牙齿初期的快速移动，牙齿的压力侧牙周膜间隙缩窄，出现了玻璃样变，抗压能力增强，阻止牙齿的快速移动，便于张力侧成骨。但是牙周炎组由于本身存在牙周致病菌，会直接或间接的抑制骨基质内蛋白的合成，成骨功能较正常移动组弱，移动速度仍然快于正常加力组。提示正畸医生一定要重视牙周组织的健康状态，及时对牙周炎患者进行彻底的洁治，必要时结合药物清除牙周组织的致病菌。

3.3 基质金属蛋白酶7与牙周炎基质金属蛋白酶是一组结构及功能同源的金属离子依赖性蛋白水解酶，主要以结缔组织细胞的无活性酶原形式合成与分泌，最新资料显示已发现和纯化的基质金属蛋白酶有28种之多，其主要功能在于降解全身各种组织细胞外基质，还可以激活生长因子和黏附分子酶的活性，是调节细胞外基质动态平衡的最重要的一大酶系，在机体各种组织的炎症发展过程、新生血管的形成、骨组织改建、伤口愈合等方面发挥着重要的作用^[12]。基质金属蛋白酶7在基质金属蛋白酶家族中虽然分子量最小，但却属于蛋白水解酶活性最强的成员，在体内分布广泛，主要作用是降解Ⅳ型胶原、促进炎症细胞迁移和降解基底酶^[13]。研究发现，基质金属蛋白酶7在牙周炎患者的龈沟液中表达量较高，但其能否作为反映牙周炎指标还需进一步研究^[6]。

研究通过建立牙移动模型，观察正畸力作用基质金属蛋白酶7在牙周炎大鼠牙周组织的表达研究，基质金属蛋白酶7在正常的牙周组织有表达，提示其可能参与了牙周组织内环境稳定的作用。随着加力时间的延长，基质金属蛋白酶7阳性细胞数目逐渐增多，7 d 时呈强阳性表达，达到高峰，14 d后开始逐渐下降，21 d阳性表达明显减少，但是表达量还是略强于对照组。分析可能原因：牙齿在受力的情况下，牙周组织平衡状态被打破，牙周组织在力值和炎症状况下，机械力和炎性递质刺激均能激活更多的基质金属蛋白酶7因子，对早期清除胶原组织起重要作用，随着加力时间的延长，牙根周围炎症反应加重，同时大量的炎症因子产生，它们都可上调基质金属蛋白酶7的表达，基质金属蛋白酶7表达量增多。但在加力14 d后，一方面随着镍钛拉簧力值的衰减和牙周组织适应性改建，对牙周膜刺激减小；另一方面可能是随着结扎丝线的去除，大鼠上颌第1磨牙牙周组织炎症得到一定程度的控制，基质金属蛋白酶7的表达量开始逐渐下降，至21 d时，牙周组织基质金属蛋白酶7表达量明显减少，但还是比生理状态的表达量多，提示牙周组织仍在积极重塑改建，直至恢复到稳定的内环境状态。该研究证实了基质金属蛋白酶7参与了牙周炎的发展过程，可作为反应牙周疾病的一个重要指标。

3.4 大鼠张力测与压力测基质金属蛋白酶7表达的分析统计结果显示：①同一实验组大鼠张力侧与压力侧基质金属蛋白酶7分布不同，张力侧基质金属蛋白酶7的表达强于压力侧。推断可能原因是，在正畸力早期，机械力会刺激牙周组织产生更过的细胞因子的产生参与到牙周组织的改建中，张力侧牙周膜间隙增宽，牙周膜反应活跃，细胞因子分泌增多，而压力侧相反，牙周膜受压，牙周膜反应没有张力侧活跃，细胞分泌较少，因此张力侧分布较压力侧强；②牙周炎加力组张力侧与压力侧基质金属蛋白酶7的表达均高于加力对照组，且差异有统计学意义。说明牙周的炎症细胞可以刺激基质金属蛋白酶7的产生，直接或间接的起着活化破骨细胞的作用。由于牙周组织炎症的存在，持续性的刺激产生基质金属蛋白酶7，延长骨吸收的时间，因此延缓了骨改建的完成。

通过基质金属蛋白酶7表达的半定量分析可以发现力随着时间的延长，基质金属蛋白酶7水平下降，骨吸收减少，骨形成增多。分析原因可能是随着炎性刺激物的去除(结扎丝线的去除并停止高糖饮水)，大鼠牙周炎症逐渐得到控制，在牙齿移动过程中，牙周组织便不会受到严重破坏。因此，在正畸治疗中，只要积极的控制牙齿周围出现的炎症反应，及时去除引起牙周炎症的刺激因素，选择合适的正畸力，牙齿移动主要是引起牙周组织的改建并非破坏。

3.5 基质金属蛋白酶7参与牙周组织改建的可能机制该研究发现正畸力和牙周炎症都可以刺激基质金属蛋白酶7的表达的增高，推断可能的机制是：①基质金属蛋白酶7本身以无活性分泌型重组小鼠前基质金属蛋白酶7(pro MMP-7)或膜性的酶原的形式存在于牙周组织中，但当牙齿受到机械力刺激或者存在炎症刺激时，可被其他的基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶10)和胰蛋白酶在内的几种蛋白酶激活，直接参与到牙周组织的改建中；②基质金属蛋白酶7直接作用于细胞基质成分后，可以激活新的活性因子，降解牙周组织中的胶原蛋白成分；③基质金属蛋白酶7可以直接活化许多牙周组织中骨改建相关细胞因子，如胰岛素样生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子等，间接调节牙周组织的骨改建。

该研究发现正畸力和慢性牙周炎中基质金属蛋白酶7均可使基质金属蛋白酶7有较高的表达，在相同的正畸力下，加力对照组大鼠牙槽骨发生改建未出现破坏，而牙周炎大鼠组创伤会相应大些，但随着炎症刺激物的去除，其对牙周组织的破坏将慢慢减小，不会对牙周组织造成不可逆的破坏，提示正畸医生，对于牙周病的正畸患者，矫治前一定要重视牙周组织的健康维护，当牙周炎症处于静止期时，可以对其进行矫治，矫治过程中，全程关注患者的牙周健康。除此之外，若能通过有效的途径对基质金属蛋白酶7的生物学效应进行有效的调控，就可以减轻其对牙周组织的损害，这将会对临床的正畸治疗效率有积极的意义。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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