脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤：作用机制、安全性和未来应用前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0530

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (17): 2740-2746.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0530

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脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤：作用机制、安全性和未来应用前景

周馨魁¹，马珊珊¹，刘腾飞¹，周建康¹，邢衢¹，黄团结¹，王亚苹¹，杨波²，关方霞^1，2

¹郑州大学生命科学学院，河南省郑州市 450001；²郑州大学第一附属医院神经外科，河南省郑州市 450052

修回日期:2018-04-12 出版日期:2018-06-18 发布日期:2018-06-18
通讯作者: 马珊珊，副教授，硕士生导师，郑州大学生命科学学院，河南省郑州市 450001; 并列通讯作者：关方霞，教授，博士生导师，郑州大学生命科学学院，河南省郑州市 450001
作者简介:周馨魁，男，1994年生，河南省郑州市人，汉族，郑州大学在读硕士，主要从事干细胞与神经功能修复研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(U1404313，81471306，81601078)；河南省高校科技创新团队基金资助项目(15IRTSTHN022)；河南省科技创新人才计划基金资助项目(154200510008)

Treating glioma with umbilical cord mesenchymal stem cells: mechanism of action, safety and future application

Zhou Xin-kui¹, Ma Shan-shan¹, Liu Teng-fei¹, Zhou Jian-kang¹, Xing Qu¹, Huang Tuan-jie¹, Wang Ya-ping¹, Yang Bo², Guan Fang-xia^{1, 2}

¹School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China; ²Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Revised:2018-04-12 Online:2018-06-18 Published:2018-06-18
Contact: Ma Shan-shan, Associate professor, Master’s supervisor, School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China; Guan Fang-xia, Professor, Doctoral supervisor, School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China; Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
About author:Zhou Xin-kui, Master candidate, School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. U1404313, 81471306, 81601078; Henan Provincial University Science and Technology Innovation Team Funded Project, No. 15IRTSTHN022; Henan Science and Technology Innovation Talents Program, No. 154200510008

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
胶质瘤：源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%-50%，发病率较高，是最常见的颅内恶性肿瘤。
脑胶质瘤常规治疗方法：①手术：手术往往是脑胶质瘤治疗的第1步。手术不仅可以提供最终的病理诊断，而且可以迅速去除大部分的肿瘤细胞，缓解患者症状，并为下一步的其他治疗提供便利。对于一些低级别脑胶质瘤，如毛细胞星形细胞瘤，手术的完整切除，可以使患者得到根治以及长期存活；②放疗：在接受外科手术治疗后，对于高级别脑胶质瘤患者，往往需要进一步的放疗。对于低级别脑胶质瘤患者，若存在高危因素，也要考虑进行放疗；③化疗：化疗及靶向治疗在脑胶质瘤的治疗中，逐渐发挥重要作用。对于高级别脑胶质瘤，替莫唑胺的应用可以显著延长患者的生存预后。目前，替莫唑胺是治疗脑胶质瘤惟一有明确疗效的化疗药物。

摘要
背景：脐带间充质干细胞是一类具有自我更新能力、高度增殖能力和多向分化潜能的细胞。脐带间充质干细胞的特性尤其是肿瘤嗜性能力使其成为神经胶质瘤细胞治疗的理想工具。这些细胞可以通过旁分泌或者作为基因和药物的递送系统起作用。已经证明脐带间充质干细胞能够抑制脑胶质瘤的生长并改善移植入大脑后的存活。
目的：总结脐带间充质干细胞在脑胶质瘤治疗中分子机制和安全性的研究和进展，并为其进一步研究提供有益的参考。
方法：应用计算机检索2000至2017年PubMed和CNKI数据库相关文章，英文检索词为“Glioma；Umbilical cord mesenchymal stem cells”，中文检索词为“胶质瘤；脐带间充质干细胞；安全性；分子机制”。根据纳入与排除标准，最终保留55篇文献进行综述。
结果与结论：①脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤有着明显的作用；②脐带间充质干细胞可以通过其归巢特征、旁分泌机制、作为基因载体和共培养对脑胶质瘤进行治疗；③脐带间充质干细胞在脑胶质瘤的治疗中具有一定的安全性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID:0000-0001-6026-5519(周馨魁)

关键词: 脑胶质瘤, 脐带间充质干细胞, 细胞治疗, 分子机制, 细胞因子, 安全性, 综述, 干细胞

Abstract:

BACKGROUND: Umbilical cord mesenchymal stem cells (UC-MSCs) are a group of cells that have self-renewal, highly proliferative and multidrug differentiation potential. The properties of UC-MSCs and their tumor tropism make them an ideal tool for glioma cell therapy. These cells can act by paracrine or as a delivery system for genes and drugs. It has been demonstrated that UC-MSCs can inhibit the growth of glioma and improve the survival after transplantation into the brain.
OBJECTIVE: To summarize the molecular mechanisms and safety of UC-MSCs in the treatment of glioma and to provide a useful reference for further research.
METHODS: We searched the PubMed and CNKI databases from 2000 to 2017 with the English terms of “glioma; umbilical cord mesenchymal stem cells” and the Chinese terms of “glioma; umbilical cord mesenchymal stem cells; safety; molecular mechanism”. Based on the inclusion and exclusion criteria, 55 articles were finally reserved for review.
RESULTS AND CONCLUSION: UC-MSCs have obvious effect on treating glioma. These cells can treat glioma through homing mechanism and paracrine mechanism as gene carrier and co-culture. Moreover, UC-MSCs have certain safety in the treatment of glioma.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Glioma, Mesenchymal Stem Cells, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

周馨魁，马珊珊，刘腾飞，周建康，邢衢，黄团结，王亚苹，杨波，关方霞. 脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤：作用机制、安全性和未来应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(17): 2740-2746.

Zhou Xin-kui, Ma Shan-shan, Liu Teng-fei, Zhou Jian-kang, Xing Qu, Huang Tuan-jie, Wang Ya-ping, Yang Bo, Guan Fang-xia. Treating glioma with umbilical cord mesenchymal stem cells: mechanism of action, safety and future application[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(17): 2740-2746.

图/表（结果） 1

2.1 间充质干细胞 间充质干细胞来源广泛，且具有许多医学和生物学利用价值，被誉为是第3次医学革命再生医学中的万能细胞。间充质干细胞最初是从骨髓中分离出来，由于最初发现的数目稀少，而且对其了解非常有限，在当时间充质干细胞被认为是骨髓基质细胞^[4]。间充质干细胞是治疗大量退行性疾病和癌症的希望，它们可以从许多不同的组织获得，如脂肪、脐带、羊膜、胎盘等，且易于扩大培养，具有避免免疫排斥和归巢能力强等一些间充质干细胞的特性，使其成为治疗的重要资源^[5]。间充质干细胞的免疫原性和潜在成瘤风险相对于较早发现的干细胞比如胚胎干细胞等都要低得多，在一定程度上既提高了其在细胞治疗中的安全性又提高了医生和患者的接受度^[6-7]。
2.2 脐带间充质干细胞 In’t Anker等^[8]从脐带中分离培养出了脐带间充质干细胞，发现其与骨髓来源的间充质干细胞相似，且相对于骨髓来源的间充质干细胞，脐带间充质干细胞具有更强的自我增殖能力和更强的分化能力。脐带间充质干细胞具有收集容易的特性，在脐带内衬，血管周围组织和沃顿胶质等组织中都可以收集。与胚胎干细胞相比，脐带间充质干细胞的来源是无争议的，它们显著的增殖和分化潜能和促进组织修复和调节免疫应答的特性，使得脐带间充质干细胞的分离、培养、应用均日趋成熟^[9]。
2.3 间充质干细胞对脑胶质瘤的治疗作用 无论是骨髓间充质干细胞、羊膜间充质干细胞还是脐带间充质干细胞，对于脑胶质瘤的治疗都有着积极的作用^[10]。间充质干细胞可以通过很多途径对脑胶质瘤进行治疗并且表现出了良好的作用。目前公认的间充质干细胞对于脑胶质瘤的治疗作用主要分为以下3个方面：①间充质干细胞通过归巢特征来进行调节和修复肿瘤区域组织，通过分泌生长因子、细胞因子等来作用于脑胶质瘤；②在间充质干细胞的帮助下，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体能够诱导瘤灶内肿瘤细胞凋亡；③间充质干细胞还可以作为治疗基因的载体将外源性抑癌因子作用于脑胶质瘤^[10]。间充质干细胞经过特定的基因修饰可以对特定肿瘤细胞表现出强烈的跟踪追击能力。作者所在实验室既往研究发现，脐带间充质干细胞和脑胶质瘤细胞共培养能够明显抑制脑胶质瘤细胞的生长并且改善了肿瘤微环境^[11]。就目前的研究进展来看，间充质干细胞治疗脑胶质瘤的研究还处于起步阶段，虽然已取得了一定的成果，但是还缺少临床试验的验证，相信在不久的将来间充质干细胞一定能成为治疗脑胶质瘤有效的临床手段。

2.4 脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤的机制研究

2.4.1 脐带间充质干细胞归巢特征 干细胞的归巢特性于2000年初次被发现，Aboody等^[12]的研究结果发现，神经干细胞可向脑胶质瘤处迁移并且分散于肿瘤细胞周围。不论是自体的间充质干细胞还是异体的间充质干细胞都可以发生归巢^[10]。自身的间充质干细胞可以在机体受损，如发生炎症、肿瘤的时候，经动员进入外周血，自发到达损伤部位参与组织修复；而外源性的间充质干细胞经输注体内进入循环后，也能归巢至靶组织或靶器官，发挥其调节、修复的作用^[13]。Nakamura等^[14]首先证实了间充质干细胞向神经胶质瘤的趋向性。Fan等^[15]发现脐带间充质干细胞在瘤床中表现出强大的脑胶质瘤特异性靶向能力。Li等^[16]的研究表明，被BrdU提前标记的间充质干细胞，具有迁移至颅内肿瘤和正常脑组织交界处的能力特性，而且他们发现动脉输注标记好的间充质干细胞主要集中于肿瘤组织内血管周围。

Wang等^[17]的实验证实通过分子克隆技术修饰的间充质干细胞，可以使间充质干细胞归巢效果明显提高。最近的研究表明脐带间充质干细胞具有向癌症细胞归巢及分化的能力^[18]。但是，有些研究发现间充质干细胞还表现出促肿瘤作用，间充质干细胞可以抑制肿瘤细胞凋亡、刺激血管生成、增加肿瘤细胞增殖、刺激上皮－间质转变和刺激肿瘤细胞转移^[19]。而且，Rombouts等^[20]的研究发现，新鲜分离的间充质干细胞较经传代培养的间充质干细胞具有更好的归巢能力，随着培养时间的增长，传代次数的增加间充质干细胞对机体修复的能力会下降。

脐带间充质干细胞的归巢作用可能是使用间充质干细胞来治疗神经胶质瘤的潜在优势。由于不同的间充质干细胞，难以确定间充质干细胞迁移的确切机制。虽然上述研究已经揭示了一些可能的机制，但还需要进一步的研究来阐明这些细胞可以用于治疗脑胶质瘤之前的确切分子机制。

2.4.2 脐带间充质干细胞旁分泌机制 脐带间充质干细胞可分泌多种不同的生长因子、细胞因子以及营养因子等，如白细胞介素8、单核细胞趋化蛋白、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子等，这些因子可以通过调节炎症反应，阻止相邻细胞凋亡，或者促进癌症细胞的凋亡，促进组织再生，活化内源性干细胞，从而促进组织的内源性修复^[21]。Watson等^[22]的研究表明脐带间充质干细胞除修复作用外，还可通过生成某些特殊的治疗性因子来促进癌细胞的凋亡，并阻止其分裂。脐带间充质干细胞可自主释放众多促进血管生长的相关物质如：血管内皮生长因子和碱性成纤维因子等细胞因子促进新生血管增殖^[23]，Chen等^[24]的研究表明，脐带间充质干细胞可以通过白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素7等炎性因子的介导下可向损伤血管部位迁移，有利于脐带间充质干细胞迅速的归巢到受损区域，分泌相应的细胞因子从而促进血管修复和新生。

另一项研究表明，脐带间充质干细胞迁移至少部分依赖于血管生成信号因子，并且可能与肿瘤血管生成共享共同通路^[25]。与其他几种癌细胞系相比，脐带间充质干细胞对人胶质瘤细胞系U-87MG，LN18，U138和U251具有强迁移能力。范存刚等^[26]为了鉴定能够吸引人脐带血来源的间质干细胞的可溶性因子，他们使用细胞因子抗体阵列在来自U-87MG细胞的条件培养基中筛选改变的细胞因子。其中白细胞介素8和生长相关癌基因增强了UCB-MSC的迁移。

此外，人脐带间充质干细胞在神经胶质瘤细胞(SNB19，U251，4910和5310)中通过上调PTEN发挥的抗肿瘤功能已经被证实^[27]。脐带间充质干细胞在胶质瘤细胞和裸鼠肿瘤中可上调PTEN、下调Akt和PI3K信号通路分子，这导致了对胶质瘤细胞的迁移以及伤口愈合性质的抑制。在另一项研究中，研究人员发现脐带间充质干细胞能够抑制U87胶质母细胞瘤的多形体生长并促进细胞凋亡^[28]。此外，在作者所在实验室既往研究也表明，人脐带间充质干细胞通过分泌的一些可溶性因子如Dickkopf-1，能够抑制胶质瘤细胞的生长^[11]。

越来越多的研究证明，脐带间充质干细胞能够通过分泌一些细胞因子等物质从而作用于癌细胞，抑制癌细胞的生长，为内源性的修复提供良好环境。不过目前还缺少临床上的具体实例的研究，相信在不久的将来脐带间充质干细胞临床治疗将会普及。

2.4.3 脐带间充质干细胞作为基因载体 由于脐带间充质干细胞的固有归巢特性，一种新的治疗策略针对使用脐带间充质干细胞浸润的肿瘤细胞作为用于递送治疗基因的基于细胞的基因载体，这使得它们能够直接迁移到损伤、炎症和肿瘤部位^[29]。恶性脑胶质瘤在临床上的治疗不如人意，有很大的原因是因为其具有高度侵袭性。但是，脑胶质瘤几乎不发生脑外及远处转移，所以可以将脐带间充质干细胞所携带的外源性抑癌因子释放到肿瘤所处的微环境中进而发挥抗肿瘤作用^[3]。

利用转基因技术使脐带间充质干细胞稳定表达抑癌基因或特定肿瘤抑制因子，可用于追踪侵袭性肿瘤细胞并在肿瘤部位分泌治疗性蛋白^[30]。脐带间充质干细胞经慢病毒转染后可以分泌与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导因子，实验证实经慢病毒转染自杀基因 HSV-TK等基因后的脐带间充质干细胞不论是在体内和还是体外能够效地抑制脑胶质瘤的生长和促进脑胶质瘤细胞凋亡^[3]。

在Kim等^[31]的研究中，发现近红外荧光成像可以揭示在脑胶质瘤小鼠体内系统注射人间充质干细胞的分布和趋向。基于干细胞的疗法的全身性递送是可行且高效的治疗方式，并且允许以无创和重复的方式应用于恶性神经胶质瘤。基于近红外线的细胞追踪具有潜在的成像技术来监测脐带间充质干细胞介导的疗法，并改善恶性神经胶质瘤的治疗^[31]。

作为肿瘤坏死因子超家族成员的TRAIL首先被鉴定并通过其与肿瘤坏死因子和CD95L的序列同源性克隆，其可有效地诱导癌细胞的凋亡，且对正常细胞没有毒性^[32]。Yang等^[33]的研究证实，经可溶性TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞可以迁移至脑肿瘤组织周围，可稳定持续释放TRAIL，从而抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤凋亡，使脑肿瘤动物模型的寿命延长，而且其不会影响阴性对照组动物的生存时间。

其他细胞因子也已被工程化到间充质干细胞中用于治疗神经胶质瘤。在许多肿瘤模型中已经证明通过使用MSC的细胞因子转移抑制肿瘤生长。这些细胞因子包括白细胞介素2、白细胞介素12、白细胞介素18，干扰素α，β干扰素，趋化因子CXC3CL1，表皮生长因子和血管内皮生长因子A^[34]。Xu等^[35]学者研究发现，经分子生物技术构建携带白细胞介素18的脐带间充质干细胞不仅可以稳定分泌白介素，同样可以抑制大鼠脑胶质瘤模型中肿瘤细胞生长，并可以延长脑胶质瘤大鼠的寿命。有研究发现，脐带间充质干细胞可通过携带金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP)基因，从而分泌TIMP以减少肿瘤细胞释放基质金属蛋白酶，起到了对肿瘤迁移的限制作用，甚至可以使其凋亡^[36]。

郭兴荣等^[37]的研究首次利用体外合成的抑癌基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)mRNA修饰间充质干细胞作用于胶质瘤细胞，转染PTEN mRNA 后能一定程度提高间充质干细胞细胞对肿瘤迁移能力，而且显著抑制U251胶质瘤细胞的生长。

2.4.4 脐带间充质干细胞和脑胶质瘤共培养 田毅等^[38]将脐带间充质干细胞和脑胶质瘤干细胞两种细胞共培养后在倒置显微镜下可见脑胶质瘤干细胞球随着培养时间的增加出现分解、贴壁、分化现象；贴壁的脑胶质瘤干细胞免疫荧光染色胶质纤维酸性蛋白和巢蛋白均阳性。恶性程度高的脑胶质瘤组织培养的脑胶质瘤干细胞表达CD133表达水平越高，而与脐带间充质干细胞共培养后随着时间的变化均出现CD133表达水平降低。与脐带间充质干细胞共培养的脑胶质瘤干细胞与正常培养基培养的脑胶质瘤干细胞相比，增殖明显受到抑制。结果显示脐带间充质干细胞与脑胶质瘤干细胞体外共培养后可限制脑胶质瘤干细胞表面标记物CD133的阳性率以及细胞增殖能力并促使其分化^[38]。

Jiao等^[39]首次证实了间充质干细胞通过Bcl-2/ caspase信号通路可以抑制C6胶质瘤生长并诱导体内C6胶质瘤的凋亡，脐带间充质干细胞处理的胶质母细胞瘤细胞的生长迟缓不仅是由于通过胱天蛋白酶激活诱导凋亡，而且还由于Akt的表达降低和线粒体凋亡因子的参与。梁阿铭等^[40]的研究证实，体外培养的脐带间充质干细胞不论是直接接触还是间接接触都可以抑制恶性胶质瘤细胞系SHG44细胞的生长。但是，脐带间充质干细胞抑制SHG44细胞的生长的具体机制尚不明确。不过国外有研究表明，经过脐带间充质干细胞和SHG44间接共培养后虽然SHG44细胞周期明显受到了抑制SHG44，但是细胞的数量并没有无明显的变化，他们认为可能与白细胞介素6和白细胞介素8等细胞因子有关^[41]。

靳晓亮^[42]的研究表明脐带间充质干细胞和C6胶质瘤细胞共培养能够能够降低C6克隆团细胞之间的黏附作用，而且在共培养后C6增殖能力减弱，C6中bcl-2的表达随时间延长呈降低趋势，C6细胞的凋亡率随着时间延长呈上升趋势。采用间接共培养方法共培养后C6细胞bcl-2的表达降低趋势更为明显。脐带间充质干细胞与C6共培养后C6细胞凋亡率表现出更为明显的上升趋势^[42]。

汪玲^[43]的研究表明通过人脐带间充质干细胞与U251脑胶质瘤细胞非接触共培养模型的构建，证实人脐带间充质干细胞受肿瘤微环境中炎症性因子作用易通过细胞周期限制点使增殖能力加强，受癌基因压力信号作用，p53蛋白激活致使不可修复的细胞衰老，防止其恶性转化，维持了细胞基因组的稳定性。

王娜等^[44]的研究表明脐带间充质干细胞通过非细胞接触方式抑制小胶质细胞的增殖并诱导其M2型转化，从而抑制炎症因子的释放、减轻中枢神经系统内的炎症损伤，最终发挥神经保护功能。

目前有许多动物模型实验表明，脐带间充质干细胞不论是在体内还是体外直接接触到脑胶质瘤细胞时能够有效的抑制脑胶质瘤细胞的生长，并且促使脑胶质瘤细胞的凋亡，但其机制还不够明确，有待更深的研究。

2.5 脐带间充质干细胞安全性 在细胞治疗中，细胞的安全性是倍受热议的话题。有些学者认为外源性细胞移植到体内会严重影响内环境，并且可能会致瘤。但在目前的研究来看还是有相当一部分的研究表明无论是在动物实验还是临床试验中干细胞移植还是具有良好的安全性的。

脐带间充质干细胞因其来源丰富，具有较强增殖分化能力，不涉及伦理道德问题，有望成为组织修复与再生工程的首选细胞。但是，就目前的研究进展来说无论是在动物还是在临床上对脐带间充质干细胞安全性研究都比较少。

芦慧颖等^[45]的研究得出利用二次贴壁分离和大规模培养技术，由一根脐带获得的人脐带间充质干细胞建立的主细胞库和工作细胞库，可作为1万人份的治疗次数，因此，展现出良好的大规模应用前景。他们的研究首先侧重分析了该方法获得的干细胞的免疫表型稳定性、染色体稳定性、致瘤性、端粒酶变化等体外安全性^[45]。

有研究发现脐带间充质干细胞对裸鼠WiDr和Raji移植瘤模型的肿瘤增殖无促进作用，而且不同代次的脐带间充质干细胞在NOD/SCID裸鼠体内移植也不具有致瘤性^[46]。Wang等^[47]进行的灵长目动物食蟹猴的实验，通过向其静脉注射脐带间充质干细胞，然后进行大体观察、组织病理学检查通过临床观察评价毒性(体质量、体温、眼科考试)，病理学(血细胞计数、生化、尿常规、骨髓涂片细胞)，免疫(淋巴细胞转化试验的后果，干扰素和白细胞介素，CD3、CD8 T细胞的百分比)和病理解剖等评价其安全性，进一步的证实了脐带间充质干细胞的安全性。

张文祥等^[48]的研究表明，大鼠进行肌肉注射脐带间充质干细胞前后的肝功、肾功都没有明显变化，肝脏、肺脏、脑、脾脏、肾脏及注射部位肌肉的病理切片均在正常范围内。肌肉注射异种脐带间充质干细胞对肝脏、肺脏、脑、脾脏、肾脏及注射部位肌肉无不良影响。在Wistar大鼠肌肉注射一定范围内剂量的异种脐带间充质干细胞是安全可靠^[48]。孙丽^[49]的研究表明脐带间充质干细胞外泌体不会引起溶血反应，对注射点的血管、肌肉及周围组织都没有刺激性，不含有过敏原和致热源，对血常规指标没有不良影响，对急性心肌梗死模型的大鼠体质量的降低有一定的缓解作用并且对肝功能、肾功能都没有不良反应，各项结果都显示脐带间充质干细胞外泌体是安全可靠可以被应用的。韩丽鑫等^[50]的研究结果表明对裸鼠进行尾静脉注射不同剂量的脐带间充质干细胞，脐带间充质干细胞不促进MCF-7裸鼠肿瘤的生长。

综上所述，在动物实验中，注射间脐带充质干细胞对动物自身体内的影响微乎其微，脐带间充质干细胞在实验动物体内不具有致瘤性和促瘤性，而且具有良好的免疫原性，所以其具有一定的动物体内安全性。

在对于临床体内的脐带间充质干细胞的治疗中，也有许多研究表明脐带间充质干细胞具有一定的安全性。Centeno等^[51]的报道中显示，大约在300例应用间充质干细胞的临床试验中没有发现肿瘤生长现象。杨华强等^[52]通过对2008年12月至2011年5月88例伴有神经系统疾病的患者给予鞘内注射干细胞治疗，随访1年，可见其中50例患者的神经功能得到一定改善，且鞘内注射脐带间充质干细胞治疗神经系统疾病是安全和有效的。刘高米洋等^[53-54]发现人脐带间充质干细胞在非接触式培养方式下，能促进恶性程度较高的脑胶质瘤细胞株U87细胞增殖、转移和侵袭能力并且能够具有一定的体内安全性。陈榕等^[55]通过在人门静脉灌注以及颈内静脉输注脐带间充质干细胞，结果表明脐带间充质干细胞兼有免疫调节能力及诱导免疫耐受的特性具有一定的体内安全性。

虽然有报道称脐带间充质干细胞在体内治疗中有不良反应产生，但是更多的研究表明不论是在动物模型中还是在临床研究上脐带间充质干细胞还是具有一定的安全性的，相信随着越来越多的基础研究和临床研究进展，未来会对脐带间充质干细胞的安全性有更加深入的认识和了解。

参考文献

[1] Xiang B, Chen L, Wang X, et al. Mesenchymal stem cells as therapeutic agents and in gene delivery for the treatment of glioma. J Zhejiang Univ Sci B.2017;18(9):737-746.

[2] 赖华生,陈志浩,陈祎招.神经胶质瘤与新型抑癌基因的研究进展[J].广东医学,2015,36(7):1122-1124.

[3] 谢炯.人脐带间充质干细胞作为细胞载体治疗胶质瘤的研究现状及前景[D].石家庄:河北医科大学,2017.

[4] Wu J, Izpisua Belmonte JC. Stem Cells: A Renaissance in Human Biology Research. Cell. 2016;165(7):1572-1585.

[5] Serakinci N, Fahrioglu U, Christensen R. Mesenchymal stem cells, cancer challenges and new directions. Eur J Cancer. 2014;50(8):1522-1530.

[6] Baghaban Eslaminejad M, Malakooty Poor E. Mesenchymal stem cells as a potent cell source for articular cartilage regeneration. World J Stem Cells. 2014;6(3):344-354.

[7] Fellows CR, Matta C, Zakany R, et al. Adipose, Bone Marrow and Synovial Joint-Derived Mesenchymal Stem Cells for Cartilage Repair. Front Genet. 2016;7:213.

[8] n 't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, et al. Isolation of mesenchymal stem cells of fetal or maternal origin from human placenta. Stem Cells. 2004;22(7):1338-1345.

[9] Ding DC, Chang YH, Shyu WC, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: a new era for stem cell therapy. Cell Transplant. 2015;24(3):339-347.

[10] 李慎杰,周杰,张苓,等.间充质干细胞治疗胶质瘤的研究进展[J].广东医学,2016,37(19):2982-2984.

[11] 梁硕,焦红亮,迟连凯,等.人脐带间充质干细胞对神经胶质瘤生长的抑制[J].中国组织工程研究,2012,16(49):9179-9185.

[12] Aboody KS, Brown A, Rainov NG, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(23):12846-12851.

[13] 冉黎婧,史明霞,洪敏.间充质干细胞归巢机制研究进展[J].医学研究生学报,2014,27(4):423-426.

[14] Nakamura K, Ito Y, Kawano Y, et al. Antitumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model. Gene Ther. 2004;11(14):1155-1164.

[15] Fan C, Wang D, Zhang Q, et al. Migration capacity of human umbilical cord mesenchymal stem cells towards glioma in vivo. Neural Regen Res. 2013;8(22):2093-2102.

[16] Li CH, Jiao BH, Kang CS, et al. The Preliminarystudy on the Bone marmw derived mesenehymal stem cells migratingtoward glioma. Chin J Nery Ment Dis. 2006;32:289-293.

[17] HoWangYin KY, Loinard C, Bakker W, et al. HIF-prolyl hydroxylase 2 inhibition enhances the efficiency of mesenchymal stem cell-based therapies for the treatment of critical limb ischemia. Stem Cells. 2014;32(1):231-243.

[18] 范冬梅,张子祥,赵英新,等.人脐带来源间充质干细胞向HepG2肝癌细胞原位移植瘤的归巢及分化[J].中国肿瘤生物治疗杂志, 2017,24(6):595-600.

[19] Bonora M, Wieckowski MR, Chinopoulos C, et al. Molecular mechanisms of cell death: central implication of ATP synthase in mitochondrial permeability transition. Oncogene. 2015; 34(12):1475-1486.

[20] Rombouts WJ, Ploemacher RE. Primary murine MSC show highly efficient homing to the bone marrow but lose homing ability following culture. Leukemia. 2003;17(1):160-170.

[21] 张艺凡,胡方方,秦方圆,等.人脐带间充质干细胞与肿瘤治疗研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(4):403-406..

[22] Watson N, Divers R, Kedar R, et al. Discarded Wharton jelly of the human umbilical cord: a viable source for mesenchymal stromal cells. Cytotherapy. 2015;17(1):18-24.

[23] Thibeault S, Rautureau Y, Oubaha M, et al. S-nitrosylation of beta-catenin by eNOS-derived NO promotes VEGF-induced endothelial cell permeability. Mol Cell. 2010;39(3):468-476.

[24] Chen J, Liu Z, Hong MM, et al. Proangiogenic compositions of microvesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells. PLoS One. 2014;9(12):e115316.

[25] Kim DS, Kim JH, Lee JK, et al. Overexpression of CXC chemokine receptors is required for the superior glioma-tracking property of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev. 2009;18(3): 511-519.

[26] 范存刚,周景儒,张庆俊.人脐带血来源的间充质干细胞在脑胶质瘤治疗中的应用前景[J].国际神经病学神经外科学杂志,2011, 38(6):598-602.

[27] Dasari VR, Kaur K, Velpula KK, et al. Upregulation of PTEN in glioma cells by cord blood mesenchymal stem cells inhibits migration via downregulation of the PI3K/Akt pathway. PLoS One. 2010;5(4):e10350.

[28] Akimoto K, Kimura K, Nagano M, et al. Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells inhibit, but adipose tissue-derived mesenchymal stem cells promote, glioblastoma multiforme proliferation. Stem Cells Dev. 2013; 22(9):1370-1386.

[29] Doucette T, Rao G, Yang Y, et al. Mesenchymal stem cells display tumor-specific tropism in an RCAS/Ntv-a glioma model. Neoplasia. 2011;13(8):716-725.

[30] 刘晓智,姜忠敏.成体干细胞作为药物载体治疗胶质瘤的作用途径研究进展[J].山东医药,2016,56(43):101-104.

[31] Kim SM, Jeong CH, Woo JS, et al. In vivo near-infrared imaging for the tracking of systemically delivered mesenchymal stem cells: tropism for brain tumors and biodistribution. Int J Nanomedicine. 2015;11:13-23.

[32] Wu GS. TRAIL as a target in anti-cancer therapy. Cancer Lett. 2009;285(1):1-5.

[33] Yang B, Wu X, Mao Y, et al. Dual-targeted antitumor effects against brainstem glioma by intravenous delivery of tumor necrosis factor-related, apoptosis-inducing, ligand-engineered human mesenchymal stem cells. Neurosurgery. 2009;65(3):610-624; discussion 624.

[34] Park JH, Ryu CH, Kim MJ, et al. Combination Therapy for Gliomas Using Temozolomide and Interferon-Beta Secreting Human Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells. J Korean Neurosurg Soc. 2015;57(5):323-328.

[35] Xu G, Jiang XD, Xu Y, et al. Adenoviral-mediated interleukin-18 expression in mesenchymal stem cells effectively suppresses the growth of glioma in rats. Cell Biol Int. 2009;33(4):466-474.

[36] Lozito TP, Tuan RS. Mesenchymal stem cells inhibit both endogenous and exogenous MMPs via secreted TIMPs. J Cell Physiol. 2011;226(2):385-396.

[37] 郭兴荣,王小莉,袁雅红,等.PTEN mRNA编辑的间充质干细胞对神经胶质瘤U251细胞杀伤作用研究[J].生物技术通报,2016, 32(4):234-241.

[38] 田毅,关方霞,胡祥,等.人脐带沃顿胶间充质干细胞与脑肿瘤干细胞的共培养[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,14(10): 1721-1728.

[39] Jiao H, Guan F, Yang B, et al. Human amniotic membrane derived-mesenchymal stem cells induce C6 glioma apoptosis in vivo through the Bcl-2/caspase pathways. Mol Biol Rep. 2012;39(1):467-473.

[40] 粱阿铭,梁硕,樊锐太,等.直接和间接共培养条件下人脐带间充质干细胞对恶性胶质瘤细胞系SHG44生长的抑制作用[J].中国组织工程研究,2012,16(32):5891-5896.

[41] Fonseka M, Ramasamy R, Tan BC, et al. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells (hUCB-MSC) inhibit the proliferation of K562 (human erythromyeloblastoid leukaemic cell line). Cell Biol Int. 2012;36(9):793-801.

[42] 靳晓亮.人羊膜及脐带间充质干细胞与C6胶质瘤细胞分别共培养的实验研究[D].郑州:郑州大学,2009.

[43] 汪玲.肿瘤微环境中hUC-MSCs的生物学特性分析[D].重庆:重庆医科大学,2016.

[44] 王娜,陈乃耀.脐带间充质干细胞对小胶质细胞增殖及活化的影响[J].山东大学学报(医学版),2016,54(10):16-20.

[45] 芦慧颖,杜文敬,刘春香,等.二次贴壁法高效制备人脐带间充质干细胞[J].中国生物制品学杂志,2017,30(6):649-654.

[46] 谢长峰,杜杰,曾桂芳,等.人脐带间充质干细胞对裸鼠的促瘤和致瘤性研究[J].中华细胞与干细胞杂志(电子版),2016,6(6): 356-362.

[47] Wang Y, Han ZB, Ma J, et al. A toxicity study of multiple-administration human umbilical cord mesenchymal stem cells in cynomolgus monkeys. Stem Cells Dev. 2012; 21(9):1401-1408.

[48] 张文祥,王思平,锡洪敏,等.Wistar 大鼠肌肉注射异种脐带间充质干细胞的安全性[J].中国组织工程研究,2014,18(41): 6620-6627.

[49] 孙丽.人脐带间充质干细胞来源exosomes的安全性评价[D].镇江:江苏大学,2016.

[50] 韩丽鑫,韩之波,耿洁,等.脐带间充质干细胞对乳腺癌细胞系MCF-7裸鼠移植瘤生长的影响[J].中国组织工程研究,2015, 19(19):2986-2992.

[51] Centeno CJ, Schultz JR, Cheever M, et al. Safety and complications reporting update on the re-implantation of culture-expanded mesenchymal stem cells using autologous platelet lysate technique. Curr Stem Cell Res Ther. 2011;6(4): 368-378.

[52] 杨华强,张荣环,李红,等.鞘内注射脐带间充质干细胞治疗神经系统疾病的安全性和疗效研究(英文)[J].现代生物医学进展,2015, 15(15):2913-2917.

[53] 刘高米洋,朱慧,何洁,等.脐带间充质干细胞对胶质瘤细胞转移侵袭能力影响初探[J].西南国防医药,2016,26(12):1398-1400.

[54] 刘高米洋,和法莲,陈慧芬,等.人脐带间充质干细胞对胶质瘤细胞株U87上皮间质转化及皮下荷瘤能力的影响[J].中华细胞与干细胞杂志(电子版),2016,6(6):369-375.

[55] 陈榕,江涛,杨爱珍,等.人脐带间充质干细胞应用于肝移植患者的观察[J].中国组织工程研究,2017,21(17):2665-2671.

脐带间充质干细胞治疗脑胶质瘤：作用机制、安全性和未来应用前景

Treating glioma with umbilical cord mesenchymal stem cells: mechanism of action, safety and future application

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[1]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[2]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[3]	张超, 吕欣. 髋臼骨折固定后的异位骨化：危险因素、预防及其治疗进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1434-1439.
[4]	周继辉, 李新志, 周游, 黄卫, 陈文瑶. 髌骨骨折修复内植物选择的多重问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1440-1445.
[5]	王德斌, 毕郑刚. 尺骨鹰嘴骨折-脱位解剖力学、损伤特点、固定修复及3D技术应用的相关问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1446-1451.
[6]	姬志祥, 蓝常贡. 尿酸盐转运蛋白在痛风中的多态性和治疗相关性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1290-1298.
[7]	袁美, 张新新, 郭祎莎, 毕霞. 循环microRNA在血管性认知障碍诊断中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1299-1304.
[8]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[9]	王正东, 黄娜, 陈婧娴, 郑作兵, 胡鑫宇, 李梅, 苏晓, 苏学森, 颜南. 丁酸钠抑制氟中毒可诱导小胶质细胞活化及炎症因子表达增多[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1075-1080.
[10]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[11]	万然, 史旭, 刘京松, 王岩松. 间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1088-1095.
[12]	廖成成, 安家兴, 谭张雪, 王倩, 刘建国. 口腔鳞状细胞癌干细胞的治疗靶点及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1096-1103.
[13]	赵敏, 冯柳祥, 陈垚, 顾霞, 王平义, 李一梅, 李文华. 低氧环境下外泌体可作为疾病的标志物[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1104-1108.
[14]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[15]	李珊珊, 郭笑霄, 尤冉, 杨秀芬, 赵露, 陈曦, 王艳玲. 感光细胞替代治疗视网膜变性疾病[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1116-1121.