2.1   miR-132  miR-132是目前机制研究较多的一种microRNA，主要存在于海马组织中，是一种认知功能调控因子，参与神经元的分化、成熟以及功能形成过程，在认知功能的发生发展中发挥重要作用，研究发现miR-132只有维持在一定水平才有利于学习和记忆能力的形成，过高或过低的表达都会产生负面影响[4]。HUANG等[5]纳入脑卒中后认知障碍患者39例，卒中后认知功能正常患者37例和健康对照人群38例，检测不同组间血清miR-132的表达水平及蒙特利尔认知功能评分的变化，结果发现脑卒中后认知障碍组miR-132表达最高，且与蒙特利尔认知功能评分成高度负相关(r =-0.849，P ＜ 0.001)，表明血清miR-132表达越高，蒙特利尔认知功能评分越低，认知功能越差，提示血清miR-132对脑卒中后认知障碍有较高的早期诊断价值。除血清miR-132的研究外，近期有学者研究了脑脊液中miR-132的表达水平与认知功能之间的关系，YANG等[6]采集26例脑卒中后认知障碍患者和26例卒中后认知功能正常患者的脑脊液，检测对比两组间脑脊液中miR-132的表达差异，发现脑卒中后认知障碍组脑脊液的miR-132表达显著下调。miR-132还可能反映脑卒中后认知障碍的治疗进展，徐珊珊等[7]研究了92例脑卒中患者治疗前后外周血miR-132水平及简易智力状况检查量表评分的变化，结果显示所有患者治疗后外周血miR-132相对表达量均高于治疗前，且与简易智力状况检查量表评分结果成正相关，表明miR-132表达越高，简易智力状况检查量表评分越高，认知功能越好。综上研究，血清或脑脊液miR-132水平不仅能为血管性认知功能障碍的诊断提供一定参考，还可作为病情预后评估的参考指标。
2.2   miR-29a   miR-29a是一种可以提高星状胶质细胞存活率的microRNA，在缺氧损伤后显著下调[8]。RAGUSA等[9]研究证实血管性痴呆患者血浆miR-29a表达水平较认知功能正常对照人群显著下调，且与简易智力状况检查量表评分成负相关，提示血浆miR-29a表达水平对血管性痴呆具有一定的预测诊断价值。在另一项研究中，BARBAGALLO等[10]研究不同人群(阿尔茨海默病患者、血管性痴呆患者和健康对照人群)血清外泌体中miR-29a的差异表达，结果发现相对于健康对照组和阿尔茨海默病组，血管性痴呆组miR-29a的表达显著下调，进一步的ROC曲线分析结果显示，miR-29a在血管性痴呆与阿尔茨海默病的鉴别诊断时也有相对较高的诊断价值(AUC=0.832)，和较高的特异性(96%)。然而RAGUSA等[9]的研究中血浆miR-29a在血管性痴呆组和阿尔茨海默病组间并无显著性差异。综上可见，miR-29a可能用于预测诊断血管性痴呆，但预测诊断价值较低，目前对于miR-29a是否能够鉴别诊断血管性痴呆和阿尔茨海默病，在血浆和血清外泌体中的表达变化并不一致。
2.3    miR-130b  miR-130b在缺血损伤后具有神经保护作用[11]，与血管性认知功能障碍的发生发展密切相关。RAGUSA等[9]纳入38例血管性痴呆，40例阿尔茨海默病患者和40例认知功能正常的对照人群，检测3组间血浆中差异表达的microRNA并检测与简易智力状况检查量表评分之间的关系，结果发现，相对于认知功能正常人群，认知功能异常人群中miR-130b的表达显著下调，且阿尔茨海默病患者中的表达低于血管性痴呆；Pearson相关性分析发现，血管性痴呆患者中miR-29a表达与简易智力状况检查量表评分之间存在统计学显着负相关(r=-0.28，P=0.011)，以上结果提示miR-130b是血管性痴呆的潜在诊断工具。进一步ROC曲线分析还发现相对于单独应用miR-130b预测诊断血管性痴呆(AUC=0.65)，联合miR-10b进行诊断时具有更高的临床应用价值(AUC=0.789)，以及更高的灵敏性和特异性，miR-130b也可用于鉴别诊断血管性痴呆和阿尔茨海默病。在另一项研究中的血清外泌体样本中发现类似的结果，BARBAGALLO等[10]纳入30例阿尔茨海默病患者，24例血管性痴呆患者和30例健康对照人群，检测3组间血清外泌体中差异表达的microRNA，结果发现相对于健康对照组，miR-130b在血管性痴呆组中的表达显著下调，血管性痴呆组miR-130b的表达也显著低于阿尔茨海默病组，和Ragusa等[9]血浆中的miR-130b的临床诊断价值相比(AUC=0.65)，此时血清外泌体中miR-130b鉴别诊断血管性痴呆和阿尔茨海默病的临床应用价值更高(AUC=0.802)，但灵敏性相对较低。
2.4   miR-93  下调miR-93的表达可减轻氧化应激反应，并减少神经元死亡和脑梗死体积，从而对缺血性脑卒中有神经保护作用，而在缺血再灌注损伤后可常见miR-93的表达上调[12]。周凡萍等[13]纳入脑卒中后认知障碍患者、脑卒中后认知功能正常患者以及健康对照人群各40例，结果发现miR-93在脑卒中后认知障碍血清中显著上调，且蒙特利尔认知功能评分与血清中miR-93-5p上调呈中度正相关(r=0.517，P=0.003)，这些结果提示miR-93可作为预测脑卒中后认知障碍的生物标志物。miR-93还可以联合其他生物标志物提高诊断脑卒中后认知障碍的能力，黄墩兵等[14]纳入26例脑卒中后认知障碍患者、24例脑卒中后认知功能正常患者和25例健康对照人群，发现血清miR-93在脑卒中后认知障碍组的表达最高，可用于诊断脑卒中后认知障碍(AUC=0.757)，同时联合血清miR-93和神经源性神经影响因子对脑卒中后认知障碍具有更高的预测诊断价值(AUC=0.837)。miR-93也有可能用于鉴别诊断阿尔茨海默病和血管性痴呆，DONG等[15]收集127例阿尔茨海默病患者、30例轻度认知功能障碍患者及30例血管性痴呆和123例无痴呆对照组患者的血清，发现与没有痴呆的对照组相比，阿尔茨海默病组血清中miR-93的表达显著下调，而在血管性痴呆组显著上调，与阿尔茨海默病组表达量变化相反，由此推测血清miR-93可以用于阿尔茨海默病和血管性痴呆的鉴别诊断。
2.5   miR-181c  miR-181c参与并影响线粒体基因组蛋白编码，与神经元损伤存在密切联系[16]。神经元主要依靠线粒体提供能量，miR-181c水平升高会加剧线粒体功能紊乱，引起神经元细胞的凋亡最终导致神经功能受损。张仕娟等[17]研究158例急性脑卒中患者血清miR-181c与认知功能的关系，结果脑卒中后认知障碍组血清miR-181c相对表达量升高，是急性脑梗死患者发生认知功能异常的独立影响因素，对急性脑梗死患者发生认知功能受损具有一定的预测价值，是潜在的预测急性脑梗死患者发生认知功能受损的生物学指标。高血压是血管性认知功能障碍的重要致病因素之一，有研究证实在老年高血压合并认知功能障碍患者血清中miR-181c水平有明显变化，且与蒙特利尔认知功能评分正相关[18]，可用于血管性认知功能障碍的临床诊断。
2.6   miR-146a  miR-146a可通过抑制树突状微管相关蛋白1B的合成调节突触可塑性[19]，已知突触可塑性是学习记忆认知功能的生物学基础，目前已有研究表明miR-146a与术后认知功能障碍及阿尔茨海默病等认知功能障碍性疾病的发病机制相关[20-21]。近年来研究发现miR-146a在血管性认知功能障碍诊断中也具有一定的临床应用价值。例如DONG等[15]纳入了127例阿尔茨海默病患者、30例血管性痴呆患者，研究发现血清miR-146a在血管性痴呆组显著上调，而在阿尔茨海默病组显著下调，由此推测血清miR-146a可能有鉴别诊断阿尔茨海默病和血管性痴呆的临床应用价值。除了血清样本的应用，最近的一项研究分析了miR-146a在痴呆患者脑脊液中的差异表达情况，MARCHEGIANI等[22]分析了70例阿尔茨海默病患者、17例血管性痴呆患者和43例认知功能正常的患者间脑脊液中差异表达的microRNA，发现相对于认知功能正常的患者，脑脊液miR-146a在血管性痴呆中上调，在阿尔茨海默病中下调，然而均无显著性差异。
2.7   miR-222 血管功能损伤是血管性认知功能障碍形成的重要因素之一，miR-222可通过靶向调控磷酸二酯酶3a的表达，参与维持血管的完整性，从而在血管性疾病中的发生发展中发挥重要作用[23]。Marchegiani等[22]纳入70例阿尔茨海默病患者， 血管性痴呆患者17例以及认知功能正常人43例，分析3组间脑脊液miR-222的表达差异，结果发现相对于认知正常组和阿尔茨海默病组，血管性痴呆组的miR-222显著上调。有学者在血清外泌体中发现不一样的研究结果，BARBAGALLO等[10]纳入了30例阿尔茨海默病患者、24例血管性痴呆患者及30例健康对照人群，分析3组间血清外泌体中miR-222的表达变化，发现miR-222在3组间并无显著性差异。
2.8  miR-10b 目前miR-10b在血管性认知功能障碍诊断中的应用价值较弱，具体如下。在一项研究中招募了38例血管性痴呆患者、40例阿尔茨海默病患者和40例认知功能正常人群，分析对比3组间血浆中差异表达的microRNA，结果发现，相对于认知功能正常组，miR-10b在血管性痴呆组的表达下调，提示miR-10b可作为临床诊断血管性认知功能障碍的生物标志物，然而进一步的ROC曲线分析结果提示miR-10b单独作为血管性认知功能障碍诊断工具的应用价值较低(AUC=0.63)，进一步对比血管性痴呆和阿尔茨海默病两组间的miR-10b的差异表达情况，发现两组间miR-10b的表达并无显著性差异，因此不能作为鉴别血管性痴呆和阿尔茨海默病的临床诊断工具[9]。而在另一项纳入了30例阿尔茨海默病、24例血管性痴呆和30例健康对照人群的研究中，3组间血清外泌体中miR-10b的表达并无显著性差异[10]。
2.9   miR-21  在脑出血损伤24 h后miR-21在大鼠脑血肿周围及海马中表达上调，通过侧脑室注射抑制miR-21的表达可显著加快血肿吸收，改善血脑屏障通透性和认知功能[24]。miR-21也与突触可塑性密切相关，生物信息预测miR-21的靶基因调控功能发现，miR-21与神经元和轴突终末的突触塑性相联系(GO：0071679，P=0.077)[25]。可见miR-21在血管性认知功能障碍的发生发展中具有重要作用。在临床试验中已经发现血清中的miR-21可反映脑卒中后的神经功能损伤状况[26]，此外，有研究在脑出血7 d内多时间点检测发现miR-21可呈曲线改变，但始终与脑血肿体积成正相关[24]。以上研究可见miR-21可反映脑卒中病理学的发生发展过程，并在血管性认知功能障碍的病理生理学机制中有重要角色，推测miR-21可作为血管性认知功能障碍临床诊断的生物标志物。然而，目前的研究显示miR-21作为血管性认知功能障碍诊断的生物标志物的使用价值有限。例如，MARCHEGIANI等[22]在纳入了17例血管性痴呆患者的研究中，分析血管性痴呆、阿尔茨海默病及认知功能正常组之间脑脊液中miR-21的表达差异，结果显示3组间并无显著性差异。在SORENSEN    等[27]的研究中也有类似的发现，通过对比miR-21在阿尔茨海默病组和包括血管性痴呆的其他痴呆组中的差异性表达，结果显示脑脊液和血液样本中均未发现miR-21的差异性表达，值得注意的是该实验仅纳入4例血管性痴呆患者，而且未单独分析血管性痴呆组也其他组间的差异性表达，其结果可能不足以证明miR-21在阿尔茨海默病和血管性痴呆组间无显著差异。
2.10   miR-124  miR-124是脑组织中最丰富的microRNA，在海马神经元中表达最高[28-29]。脑缺血损伤后血清中miR-124的表达可反映缺血损伤程度[30]。此外，miR-124还与神经突触可塑性密切相关，RAJASETHUPATHY等[31]通过体外神经元培养，抑制miR-124的表达并进行电生理实验检测神经突触可塑性，结果表明miR-124的抑制可通过调控转录因子CREB1增强长时程电位突触可塑性。此结论在体内也得以证明，抑制miR-124在小鼠海马中的表达可增强空间学习和工作记忆能力并上调与突触可塑性相关的基因的表达[32]。MIAO等[33]研究发现缺血后预处理可显著改善缺血/再灌注损伤诱导认知功能障碍，并认为大脑皮质和海马区的miR-124下调与此认知功能改善过程相关，以上研究表明miR-124在血管性认知功能障碍的发生发展中起关键作用。为了发掘在不同类型痴呆差异性表达的microRNA，SORENSEN等[27]纳入了10例阿尔茨海默病患者和包括4例血管性痴呆患者在内的其他类型的痴呆患者，检测阿尔茨海默病组和其他类型痴呆组间脑脊液和血液中差异性表达的microRNA，然而结果显示两组间的miR-124的表达并无显著性差异，考虑到该研究样本量小，且未单独对比血管性痴呆和其他类型痴呆间miR-124的表达是否存在显著性差异，作者认为不可直接得出miR-124在血管性认知功能障碍的诊断没有临床应用价值的结论，仍然需要进一步的研究证明。
2.11   其他microRNA  在血管性认知功能障碍的体液中还可见其他相关的microRNA，主要包括在血清及其外泌体、血浆和其他体液中的差异性表达。在血清中可见血管性痴呆组的miR-31显著上调，而在阿尔茨海默病组显著下调，被认为是一种鉴别诊断血管性痴呆和阿尔茨海默病潜在的microRNA [15]。在血清中还可发现脑卒中后认知障碍患者的miR-191-5p，miR-20a-5p，miR-20b-5p及miR-5991-y显著上调，miR-193b-5p显著下调，进一步构建ROC曲线分析发现其中miR-5991-y和miR-193b-5p有较高的诊断利用价值。Spearman分析结果表明蒙特利尔认知功能评分与miR-5991-y的相对表达量呈中等强度正相关(r=0.542，P < 0.05)，与血清miR-193b-5p的相对表达量间存在中等强度负相关(r=-0.571，P < 0.05)[13]。此外在血清外泌体中，相对于健康对照组，血管性痴呆组中的miR-135a显著上调，miR-193b显著下调，研究认为miR-135a和miR-193b可能是潜在的血管性痴呆生物标志物。miR-34b和miR-384的表达在健康对照组和血管性痴呆间则无显著性差异，然而在血管性痴呆和阿尔茨海默病的鉴别诊断中具有一定的临床应用价值[10, 34]。在血浆中，血管性痴呆患者中可见miR-502-3p，miR-486-5p和miR-451a显著上调，而miR-409-3p显著下调，ROC曲线分析结果显示均有较高的AUC值(≥0.86)，提示4种microRNA对于血管性认知功能障碍的预测诊断价值较高[35]。
研究还发现miR-125a基因单核苷酸多态性位点rs12976445可用于卒中后的痴呆风险预测，MA等[36]纳入  1 023例急性发作的缺血性卒中患者，包括534例脑卒中后认知障碍患者和489例脑卒中后认知功能正常患者，采集人脐周静脉血得到人脐静脉血管内皮细胞，研究发现基因单核苷酸多态性位点rs12976445干扰了miR-125a的表达，从而导致内皮细胞中内皮紧张素的表达增加，回归分析显示miR-125a基因单核苷酸多态性位点rs12976445与缺血性脑卒中后痴呆风险显著相关。

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[12]	焦 慧, 张一宁, 宋雨晴, 林 宇, 王秀丽. 乳腺癌类器官研究进展及临床应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1122-1128.
[13]	王诗琦, 张金生. 中医药调控缺血缺氧微环境对骨髓间充质干细胞增殖、分化及衰老的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1129-1134.
[14]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[15]	宋成杰, 常恒瑞, 石明鑫, 孟宪中. 侧方入路腰椎融合治疗后的生物力学稳定性的研究与进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(6): 923-928.

血管性认知功能障碍是指由脑血管病及脑血管病危险因素引起的认知功能障碍。根据损害程度分为血管性轻度认知障碍、血管性痴呆和混合性痴呆，血管性轻度认知障碍介于正常的认知功能与血管性痴呆之间。血管性认知功能障碍的产生给患者、家庭、医疗机构和长期护理带来沉重的负担，已成为世界公共卫生难题之一。早期诊断、早期干预可逆转血管性认知功能障碍进一步发展，减少痴呆的发生。但是目前血管性认知功能障碍的临床诊断主要依赖临床评估、神经认知功能测试及神经影像学检查，这些方法均存在一定缺点：依赖临床症状评估，待临床症状明显时疾病通常已发展至晚期；认知功能测试具有种类多、测试重点不一及主观性强等缺点，尚缺乏被广泛认可的统一的认知功能测试[1]。影像学评估常发现血管性痴呆和阿尔茨海默病呈现相似的病理表现，且在认知功能正常的老年人中也可见脑组织的改变，缺乏一定的特异性[2]。因此，寻找客观且灵敏的实验室诊断方法如生物标志物具有重要的临床意义。
微小RNA(microRNA)是一类长约22个核苷酸的小型非编码RNA，被认为是非常有前景的生物标志物[3]。文章将重点综述国内外循环microRNA在血管性认知功能障碍诊断中的研究进展，为血管性认知功能障碍的临床诊断提供新的思路。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   第一作者于2019年12月通过PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、OVID、CNKI及万方数据库检索相关文献，检索时限设定为2009年1月至2020年1月，英文检索词为“microRNA，vascular cognitive impairment，post-stroke cognitive impairment，diagnosis，biomarker”；中文检索词为“microRNA、血管性认知功能障碍、脑卒中后认知功能障碍、诊断、生物标志物”。
1.2   入选标准
1.2.1   纳入标准 与血管性认知障碍、microRNA密切相关的文献。
1.2.2   排除标准  ①重复性研究；②与此次综述主题相关性低的文献；③评论性文章、会议摘要。
1.3   数据的提取  共检索出1 211篇相关文献，排除重复性文章357篇后，初步通过阅读标题、摘要排除与研究目的相关性差的文献，例如与阿尔茨海默病、抑郁症、癫痫及HIV病毒诱发的认知功能障碍等其他认知障碍性疾病相关的文献；进一步通过全文阅读并按排除标准进行二次筛选，最后共纳入文献42篇。文献筛选流程见图1。

microRNA是一类长约22个核苷酸的小型非编码RNA，参与调控突触发生、神经元凋亡和神经发生等过程，在学习和记忆等认知过程扮演着重要角色[37-38]。相对于其它器官，脑组织中富含microRNA，表达的microRNA种类更多，表达水平也更高。由于其相对分子质量小，部分在脑部丰富表达的microRNA可进入外周血，在血清中长期、稳定的存在，其表达谱随着机体生理病理情况的改变而变化。外周血microRNA具有易获取、易检测、特异性强、表达稳定及收集无创等优势，被认为是非常有前景的生物标志物，正被用于血管性认知功能障碍的临床诊断[3]。
研究证实多种microRNA可用于血管性认知功能障碍的临床诊断，见图2，但存在差异性表达不显著、灵敏度和特异度不高等问题，原因可能是由于一个microRNA可调控多个mRNA，一个mRNA可以受多个microRNA调控[39]，因此临床上一种病理状态常见多个microRNA发生改变，单个microRNA的变化可能不足以证明病理的改变，生物学标志物进行联合诊治可以提高诊断的特异性和灵敏性，例如miR-93与神经源性生长因子的联合诊断，miR-10与miR-130b的联合诊断可以显著提高单个microRNA的临床诊断价值[9, 14]。 现有研究中循环microRNA在血管性认知功能障碍中的差异性表达方向不一致，有些表现为上调，有些表现为下调，或者无显著性差异，见表1。分析原因可能如下：第一，样本来源的不同，目前用于检测血管性认知功能障碍中循环microRNA差异性表达的样本主要来自于血清、血浆和脑脊液，Van DEN BERG等[40]报道microRNA在不同体液中的表达并无显著的相关性，甚至表达相反，可见不同体液样本的microRNA的表达并没有必然的联系；第二，样本采集时间的不同。脑出血损伤后，miR-124在24 h内的表达显著上调100倍，而后逐渐下降，在第30天可达正常健康人的表达水平[41]，可见部分microRNA只在早期特异性表达，在后期和正常人群无显著性差异，在病程的不同时期microRNA的表达有不同的表达特点；第三，血管性认知功能障碍的纳入标准存在较大差异。不同的病因可导致microRNA的表达不同，例如，血清miR-21的表达在出血性脑卒中中显著上调[24]，而在缺血性脑卒中则发现显著下调[42]；第四，目前研究普遍样本量小，得到的结果需要在更大样本的研究中验证。 综上所述，循环microRNA可能是血管性认知功能障碍最有前景的诊断用新型生物标志物之一，但要确切诊断，仍然需要更多大样本、高质量的实验研究和临床试验结果来验证。同时，文章认为发掘更多在血管性认知功能障碍中特异性差异表达的microRNA，确定microRNA最佳的联合诊断方案，明确microRNA与样本种类、疾病病程及各血管性痴呆亚型之间的关系等是未来有待解决的研究方向。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：#br# 血管性认知障碍：指由脑血管病及脑血管病危险因素引起的认知功能障碍，根据损害程度分为血管性轻度认知障碍、血管性痴呆和混合性痴呆，血管性轻度认知障碍介于正常的认知功能与血管性痴呆之间。#br# microRNA：又称为微小RNA，是一类长约22个核苷酸的小型非编码RNA，其作用原理是通过与目标信使RNA结合，使信使RNA降解或翻译抑制，从而靶向负调控相关蛋白的表达来发挥其生物学功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文章将重点综述国内外循环microRNA在血管性认知功能障碍诊断中的研究进展，为血管性认知功能障碍的临床诊断提供新的思路。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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