类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3073

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (8): 1249-1255.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.3073

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类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析

张秀梅1，2，翟运开3，赵杰4，赵萌2

1中国科学技术信息研究所，北京市 100038；2 万方数据股份有限公司，北京市 100038；3 郑州大学管理工程学院，河南省郑州市 450001；4 郑州大学第一附属医院，河南省郑州市 450052

收稿日期:2020-06-12 修回日期:2020-06-18 接受日期:2020-07-08 出版日期:2021-03-18 发布日期:2020-12-14
通讯作者: 张秀梅，中国科学技术信息研究所，北京市 100038；万方数据股份有限公司，北京市 100038
作者简介:张秀梅，中国科学技术信息研究所，北京市 100038；万方数据股份有限公司，北京市 100038
基金资助:
国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项(2017YFC0909900)

Research hotspots of organoid models in recent 10 years: a search in domestic and foreign databases

Zhang Xiumei1, 2, Zhai Yunkai3, Zhao Jie4, Zhao Meng2

1Institute of Scientific and Technical Information of China, Beijing 100038, China; 2WanFang Data Co., Ltd., Beijing 100038, China; 3School of Management Engineering, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China; 4The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Received:2020-06-12 Revised:2020-06-18 Accepted:2020-07-08 Online:2021-03-18 Published:2020-12-14
Contact: Zhang Xiumei, Institute of Scientific and Technical Information of China, Beijing 100038, China; WanFang Data Co., Ltd., Beijing 100038, China
About author:Zhang Xiumei, Institute of Scientific and Technical Information of China, Beijing 100038, China; WanFang Data Co., Ltd., Beijing 100038, China
Supported by:
the National Key R & D Program of China, No. 2017YFC0909900

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
肠类器官：是含关键性的肠细胞类型，包括肠上皮细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞和肠干细胞，再现了肠上皮的生理结构，位于肠类器官内的活跃分裂的干细胞群保证这些类器官的长期稳定扩增和传代。
胰腺类器官：来源于从胰腺导管中分离出的胰腺干/祖细胞的扩增，在添加有适当的生长因子和细胞外基质的培养环境中，胰腺祖细胞形成胰腺外分泌类器官。

背景：类器官模型可部分还原细胞在体内的组织和分子特性，是一种有良好潜力的临床前模型。与传统精准、再生医学手段相比，类器官能最大程度模拟体内器官，具有组织器官功能；类器官药物敏感性数据较全基因组测序更加准确；能与体外基因编辑技术结合，实现器官水平上的基因改造。
目的：总结和分析近10年国内外数据库类器官模型文献的研究热点。
方法：计算机检索万方、Web of Science、中国临床试验注册中心、北美临床试验注册中心及SooPAT中国专利数据库与类器官相关的近10年文献，对类器官模型文献的研究热点进行分析总结。
结果与结论：①万方数据库检索结果：纳入187篇文献，2019年类器官中文研究呈爆发式增长，其中肠类器官模型研究较多，主要应用领域包括精准医疗、肿瘤研究和个体化医疗；②Web of Science数据库(核心集)检索结果：共纳入2 450篇文献，采用Histcite软件分析20篇高被引文章筛选出5条类器官原始经典文献，分别介绍了肠道类器官、多能干细胞衍生的三维大脑类器官、从活检标本和循环肿瘤细胞中长期培养的前列腺癌类器官、含有肾单位的肾类器官及人胃组织三维类器官模型的构建方法，均分别为各领域的开山之作，为类器官后续研究打下了基础；③临床注册信息检索结果：检索到与类器官研究有关的中国临床注册方案13篇，北美临床注册方案23篇，美国类器官临床研究领域更广泛，开展时间更早，但多为队列研究和单臂试验，而中国近年来在类器官临床研究领域已经取得了一些成果，有2个受人瞩目的随机对照试验方案正在进行中；④SooPAT中国专利数据库检索结果：共检索到55项有权专利，主要专利技术涉及3D大脑类器官新型培养方法，高通量3D细胞、类组织及类器官动态培养系统的研发等；⑤上述数据说明，目前研究者已经能够成功构建出多种模拟人体器官功能的类器官体外模型(如肠、脑、肾及各种癌组织)，但由于缺乏足够的临床随机对照试验证据，因此临床适用性还有待探讨，而利用癌症患者的肿瘤组织直接培养生成体外肿瘤类器官，分析潜在的药物治疗靶点，进行抗癌药物筛选及开发抗肿瘤新药，将是未来类器官领域主要研究方向。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 干细胞, 类器官, 体外, 3D培养, 模型, 肿瘤, 精准医疗, 肿瘤研究, 个体化医疗

Abstract: BACKGROUND: Organoid models can partially restore the tissue and molecular characteristics of cells in the body, which is a preclinical model with good potential. Compared with precise and regenerative medicine methods, organoids with tissue organ functions can simulate body organs to the greatest extent. Moreover, organoid drug sensitivity data is more accurate than whole-genome sequencing. The technology for organoids can be combined with in vitro gene editing technology to achieve a genetic modification at organ level.
OBJECTIVE: To summarize and analyze the research hotpots of organoid models in domestic and foreign databases in the past 10 years.
METHODS: A computer search of WanFang, Web of Science, Chinese Clinical Trial Registry, ClinicalTrials.org and SooPAT was performed for articles regarding organoids in the past 10 years, and the research hotspots of organoid models were analyzed and concluded.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Retrieval results of WanFang database: A total of 187 articles were included. In 2019, Chinese research on organoids showed an explosive growth. Among them, there were more studies on intestinal organoid models. The main application areas included precision medicine, tumor research and personalized medicine. (2) Retrieval results of the Web of Science Core Collection: A total of 2 450 articles were included. Twenty highly cited articles were analyzed using Histcite software. Among them, five classic original articles of organoids were screened out, and introduced intestinal organoids, pluripotent stem cell-derived three-dimensional brain organoids, prostate cancer organoids cultured from biopsy specimens and circulating tumor cells for a long time, kidney organoids containing nephrons, and three-dimensional organoid models of human stomach tissue, which are the pioneers in various fields and lay the foundation for future research on organoids. (3) Retrieval results of Chinese Clinical Trial Registry and ClinicalTrials.org: There were 13 study protocols related to organoid research in the Chinese Clinical Trial Registry and 23 in the ClinicalTrials.org. Research on clinical application of organoids in the United States is more extensive and develops earlier, but there are mostly cohort studies and single-arm trials. In recent years, China has achieved some results in the field of clinical organoid research, and two high-profile randomized controlled trials are underway. (4) Retrieval results of SooPAT Chinese patent database: There were 55 authorized patents, mainly involving the new culture method of 3D brain organoids, the research and development of high-throughput 3D cell, tissue-like and organoid dynamic culture systems. At present, researchers have successfully constructed a variety of organoid models, such as intestine, brain, kidney and various cancer tissues. However, due to insufficient evidence of clinical randomized controlled trials, the clinical applicability remains to be explored. Tumor organoids that are directly generated by tumor tissues of cancer patients in vitro can be used to analyze potential drug targets, screen anti-cancer drugs and develop new anti-tumor drugs, which will be the main research directions in the field of organoids in the future.

Key words: stem cells, organoid, in vitro, 3D culture, model, tumor, precision medicine, tumor research, personalized medicine

中图分类号:

张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.

Zhang Xiumei, Zhai Yunkai, Zhao Jie, Zhao Meng. Research hotspots of organoid models in recent 10 years: a search in domestic and foreign databases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(8): 1249-1255.

图/表（结果） 8

2.1 基于万方数据库187篇类器官研究文章的热点分析
2.1.1 万方数据库类器官研究文章在2019年研究呈爆发持增长从2009至2019年，中国万方数据库收录了类器官相关中文研究187篇，随年代逐渐增加，其中2019年文章最多为75篇，而2010年文章最少仅1篇，2020年截止到2020-05-14仅检索到12篇。中国类器官研究起步较晚，从2015及2016年开始逐渐增多，2019年类器官研究呈爆发式增长，说明了过去1年中国学者在类器官相关领域中研究较为活跃。见图1。

2.1.2 万方数据库的187篇类器官研究文章的关键词分析干细胞3D培养及药物筛选应用是中国类器官研究领域的热点在检索到的全部关键词中，出现频率最高的是类器官47次，其次是干细胞17次，器官捐献10次，药物筛选10次，3D培养6次。说明中国学者在将不同类型干细胞的进行体外3D培养建立类器官模型方面研究较多，主要用于药物体外筛选。在类器官种类上主要是肠类器官较多，在用途上主要是精准医疗、肿瘤研究和个体化医疗占主导，见图2。

2.1.3 收集被引次数和下载次数相对较高的11篇经典类器官研究文章显示中国研究者从事类器官研究的特点在11篇经典研究中[6-16]，有3篇文章被引次数相对较高[9-11]，李婷婷等[10]采用液滴重叠法构建肝类器官3D培养模型，主要用于药物肝毒性的体外评价，被引4次；范文娟等[9]利用小鼠诱导性多能干细胞建立大脑皮质类器官并分析其生物学特性，建立了一种脑皮质类器官的干细胞诱导培养方法，被引3次；李朋彦等[11]采用HepaRG细胞建立肝类器官3D培养模型，主要用于药物肝毒性的体外评价，被引2次。这些研究所构建的类器官模型种类主要包括肠、脑、肝、肾和唾液腺，见表2。

2.2 基于Web of Science数据库(核心集)检索出2 450篇类器官研究的热点文章分析
2.2.1 在检索到的2 450篇文章以Histcite软件分析后筛选20篇类器官研究高被引文章[3，17-35] 生成的可视化引文编年图，见图3。
进一步分析图3中各文献的5条引文终点文献[17-18， 22，25，29]，可显示出国际研究者对类器官的研究方向主要集中在肠、脑、前列腺、肾和胃5种类器官的构建方法，分别是各领域的开山之作。
(1) SATO等[17](图3中65号文章：本地被引343次，全数据库被引1 050次)开发了一种可用于模拟人类胃肠道的感染、炎症或肿瘤组织的类器官；此研究在小鼠小肠培养体系的基础上，对小鼠和人结肠培养体系进行了优化。
(2) LANCASTER等[18](图3中109号文章：本地被引343次，全数据库被引1 050次)开发了一种人类多能干细胞衍生的三维大脑类器官培养系统，可显示人类皮质发育的特征。此研究开发了一种人类多能干细胞衍生的三维类器官培养系统，称为大脑类器官，它可开发出各种不同的并相互依赖的大脑区域。此研究还证明了患者类器质的早期神经元分化，这种变化有助于解释疾病的表型。总之，这些数据表明，即使在最复杂的人体组织中，三维类器官也能再现人体的发育和疾病状态。
(3) GAO等[22](图3中172号文章：本地被引150次，全数据库被引501次)利用三维器官系统，报道了从活检标本和循环肿瘤细胞中长期培养前列腺癌的成功案例。实验结果概括了前列腺癌亚型的分子多样性，包括TMPRSS2-ERG融合、SPOP突变、SPINK1过度表达和CHD1缺失。全外显子组测序显示出较低的突变负担，与基因组学研究一致，但关于FOXA1和PIK3R1的突变，以及DNA修复和染色质修饰途径在晚期疾病研究中已有报道。p53和RB肿瘤抑制通路功能的丧失是类器官模型中最常见的特征。此研究所描述的方法可培养出大量的患者源性前列腺癌株系，因此这些基因和药理学研究都是可行的。
(4) TAKASATO等[25](图3中282号文章：本地被引131次，全数据库被引413次)构建了含有肾单位的肾类器官，探讨集合管对肾间充质祖细胞优先诱导的发育机制。此研究建立了包含肾单位和肾间质和内皮细胞包围的集合管网络的肾单位。在这些类器官中，单个肾单位分裂成远端和近端小管、早期Henle环和含肾小球的足细胞，形成足突并开始血管化。当肾脏类器官的转录谱与人类胎儿组织比较时，它们与妊娠早期人类肾脏的一致性最高。此类肾脏器官代表了未来可应用于人体器官的强大模型，其主要用途包括肾毒性筛选、疾病建模和作为治疗细胞来源。
(5) MCCRACKEN等[29](图3中196号文章：本地被引117次，全数据库被引333次)报告了一种通过人类多能干细胞的定向分化方法在体外构建三维人胃组织类器官模型，可用于阐明人类胃部发育和疾病的潜在机制。此研究利用hGO培养物来识别调节早期内胚层模式和转录因子NEUROG3上游胃内分泌细胞分化的新信号机制。用hGOs模拟人类疾病的发病机制，发现幽门螺杆菌感染导致毒力因子CagA与c-Met受体迅速相关，可激活信号传导通路，诱导上皮细胞增殖。这些结果描述了一个新的和强有力的体外系统，用于阐明人体胃发育和疾病的潜在机制。

2.2.2 从检索到2 450篇文献及其10 974条参考文献归纳出11篇该领域的经典文章
(1) SATO等[36]于2009年用源于小鼠肠道的成体干细胞培育出首个微型肠道类器官，真正开启类器官培养的时代。
(2)在随后的几年里，其他科学家构建出了大脑、胰腺、前列腺癌和直肠等类器官体外模型，类器官研究热度逐渐提升。
(3)归纳出11篇此领域的经典文献[17-19，21-23，25-26，36-38]，见表3。

2.3 检索中国和北美临床注册中心结果分析类器官的临床研究前景
2.3.1 中国临床试验注册中心数据中国临床试验注册中心对类器官研究在2017至2020年注册12项，其中2项最终关注的随机对照试验(干预性研究)正在进行中，其他10项研究均为观察性研究。
(1) 中山大学附属第七医院在2020年注册了3项研究(注册号：ChiCTR2000029049，ChiCTR2000028889，ChiCTR2000028856)；同济大学附属第十人民医院分别在2018年和2019年注册了2项研究(注册号：ChiCTR1900023682，ChiCTR1800017767)，说明此2个机构研究在中国类器官临床试验研究方面较为活跃积极。
(2)在中国临床试验中心注册的类器官模型研究方案中，方向为胃癌的有3项，胰腺癌的有2项，子宫内膜癌的有2项，直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌的各有1项，多种恶性肿瘤研究有1项，共计12项注册项目，注册时间为2017至2020年，见表4。

2.3.2 北美临床试验注册中心数据检索到与类器官研究有关的北美临床注册项目23项，首次注册时间2015至2019年。
(1)此23项方案中，包括前瞻性队列研究有9项，开放性，单臂试验有8项，前瞻性病例分析4项，横断面研究和非随机开放性试验1项，尚未发现正在进行的随机对照试验。
(2)在此23项类器官注册项目中，除包括胃癌、胰腺癌、直肠癌和乳腺癌类器官模型外，还包括肺癌、食管癌、骨髓瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾脏癌、星形细胞瘤和肝胰腺癌类器官模型，器官研究领域更为广泛，见表5。

2.3.3 类器官临床注册方案在中国华西和美国北美临床试验数据库注册项目的对比分析
(1) 类器官临床研究领域中，美国类器官研究领域更广泛，研究相对较多，开展时间更早(美国2015年，中国2017年)，但多为队列研究和单臂试验，也缺乏随机对照试验。
(2) 中国近年来在类器官领域已经取得了一些成果，一些受人瞩目的临床研究试验方案正在进行中，其中已经有2个随机对照试验方方案正在进行中，分别是同济大学附属第十人民医院进行的类器官模型联合微流芯片技术构建卵巢癌药筛体系及临床转化应用(注册号：ChiCTR1800017767)，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院进行的“鼻咽癌肿瘤类器官建立和个体化精准治疗研究”(注册号：ChiCTR1900024322)，其未来临床研究结果值得期待。
2.4 基于SooPAT中国专利数据库2015年以来55项有权专利中可见中国类器官研究领域的最新专利成果
(1)在SooPAT中国专利数据库检索到55项有权专利，经筛选标题后纳入与类器官研究十分相关的专利文章4项，见表6。
(2) 浙江霍德生物工程有限公司(专利申请号：201810208751.0，授权/发明专利)从得到的高度纯化的神经球开始，用较为简单的方法可以控制并培养得到大小及结构均一的3D大脑类器官，适用于体外疾病研究、药物筛选等。
(3) 华东师范大学有2项(专利申请号：201510617275.4，授权专利；专利申请号：201610345283.2，授权/发明专利)，浙江霍德生物工程有限公司(专利申请号：201810208751.0，授权/发明专利)和中国科学院苏州生物医学工程技术研究所(专利申请号：201821548029.3，实用专利)各有1项专利，说明中国学者的类器官相关专利还比较少。
(4)中国科学院苏州生物医学工程技术研究所(专利申请号：201821548029.3，实用新型专利)公开了一种高通量3D细胞、类组织及类器官动态培养系统，可自动化完成3D动态培养，安全可靠、高效便捷。

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引言

类器官是指干细胞在体外3D培养条件下，分裂分化形成“类似”器官的生物结构，可重现对应器官的功能，提供一个高度相似的生理系统[1]。类器官技术发展近年来在国际上逐渐受到重视，2017年《Nature》杂志评选类器官技术为年度最佳生物技术。
2018年5月，《Nature》杂志发表了类器官技术在癌症研究中的重要应用，发现与多种临床前模型比较，类器官具有明显优势[2]。2018年《Science》杂志报道了首个肠癌类器官药敏临床疗效观察试验，并获得了88%的阳性预测值和100%的阴性预测值的结果[3]，首次证明患者来源的类器官可预测抗癌药物的有效性，可能成为较好的临床前模型。2019年2月，《新英格兰医学杂志》在线发表了类器官综述：类器官可作为最佳临床前模型[4]，类器官作为新型疾病模型的特征在于，与2D培养相比，其具有维持基因组稳定性，保持个体化异质性，重现本器官功能，可研究细胞间作用的特点；与动物模型相比，具有可操作性高，时效性经济性强，实现高通量研究，伦理风险低的特点；此外，类器官还具有分化增殖，自我更新，诱导进化，重现组织结构，实现生理功能的特性。在2019年5至6月，《Nature》《Cell》及《Science》杂志分别发表了类器官特刊，以肯定类器官研究在生物医学领域的重要国际地位，因此构建类器官模型具有重要意义。目前类器官研究涉及到的主要热点领域包括干细胞和发育模型，肿瘤研究模型、个体化治疗模型和新药开发临床前模型等。
鉴于此，文章总结并分析了近10年国内外数据库类器官模型文献，以期全面了解类器官研究的主要热点。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 检索策略
1.1.1 检索者第一作者。
1.1.2 检索数据库万方数据库、Web of Science数据库、中国临床试验注册中心、北美临床试验注册中心和SooPAT中国专利数据库。
1.1.3 检索时间截止至2020-05-14。

1.1.4 检索内容与类器官相关的近10年文献进行分析总结，检索策略见表1。

1.2 文献热点提取及分析方法
1.2.1 对万方数据库检索到的文献进行发表年及关键词的计量学分析分析中国学者在类器官研究领域的研究进展及热点概述。并对经典中文文献从发表年、类器官模型、研究类型和研究领域进行分析总结。
1.2.2 对Web of Science数据库(核心集)检索到的文献采用Histcite软件进行计量学分析
(1)选取被引频次最高的20篇文献生成可视化引文编年图，并对类器官同行学者评价最高的TOP10文章进行热点分析。
(2)Histcite软件主要的功能是统计分析，其在引文网络的分析构建上架构清晰，可清楚发现引文网络中关键文献及大概发展[5]。
(3)文章采用的HistCite Pro 2.1软件主要参数指标：总被引频次(global citation score，GCS)，某一文献在整个Web of Science数据库中的总被引用次数，引用者包括同行专家和非同行专家；本地被引频次(local citation score，LCS)：某一文献在本地所检索的文献数据集中的被引用次数，引用者只包括同行专家。该文章主要分析GCS指标排行较高的文章，以分析类器官研究热点。
1.2.3 对中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn/)和北美临床试验注册中心(https://www.clinicaltrials.gov/)的类器官临床研究方案进行分析分析项目包括注册号、中文题目、机构、样本量、设计类型和首次注册时间，进一步分析对比2个数据库中临床注册方案内容的差异。
1.2.4 对SooPAT(中国专利)数据库纳入的中国专利文章的类型、申请号、名称、类器官、用途、申请人和申请日进行分析总结中国学者在类器官研究领域的专利技术进展。

讨论

3.1 类器官研究的应用前景类器官应用前景广阔[4]，主要体现在以下几方面：①从疾病研究角度：类器官可以为组织发育、内环境稳态和发病机制的研究提供更基础及更为功能化的指导，同时也会为疾病诊断与治疗提供一种新思路；② 从用药筛查角度：源于原发肿瘤的肿瘤类器官，可将基因组学数据与肿瘤生物学有效结合，用于精准预测患者个体对不同治疗方案的应答的效果；③从新药开发和审批角度：利用细胞系和动物模型进行药物毒性筛选并不能准确预测药物在人体的不良反应，类器官的出现无疑打破了传统伦理的束缚，为标准化筛选带来了福音；④从基因和细胞疗法检测领域的角度：类器官可能成为未来可靠的细胞来源之一。
3.2 文章的局限性
(1)从检索角度：①文章仅检索了来自万方数据库的中文187篇文章，其他中文数据库如中国知网和维普数据库等尚未全面检索；②限于Histcite软件自身的功能：文章只分析了Web of Science数据库的文献，其他数据库如中国知网和PubMed等均未能进行全面分析，因此文章纳入的2 450篇英文文章仅代表来自Web of Science数据库的信息；③在专利分析方面，文章只检索了SooPAT中国专利数据库的55项有权专利，尚未检索国外专利，也未进行专利的计量学分析；④因此文章检索到的中英文文献严格来说尚不能代表最全面的全部类器官领域的信息，但文章所纳入的文献应有足够的代表性，并涵盖了该领域内足够权威的文献。
(2)类器官研究自身的局限性：①目前的类器官培养环境中尚未考虑基质与血管的影响；②由于肿瘤类器官容易出现细胞分裂的错误，它们在体外的培养速度常不如健康组织的类器官，这也给两者间的比较带来挑战；③类器官在一种标准化的可控方法中非常难以培养。
3.3 展望 ①自2009年上皮类器官的成功建立以来[37]，目前研究者已经能有效地建立起结肠、肝脏、胰腺、前列腺、胃、输卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宫内膜及乳腺的诸多类器官模型，与诸多临床前模型相比，类器官在成功率、维护难度和筛选难度上均表现出了良好的潜力；②利用患者的肿瘤组织直接生成体外肿瘤类器官，分析潜在药物治疗靶点，进行抗癌药物筛选及开发抗肿瘤新药，将是目前和未来类器官主要研究方向的热点问题。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析

Research hotspots of organoid models in recent 10 years: a search in domestic and foreign databases

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