骨形态发生蛋白2联合地塞米松对人牙龈成纤维细胞增殖及成骨分化的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.51.010

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (51): 8248-8253.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.51.010

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骨形态发生蛋白2联合地塞米松对人牙龈成纤维细胞增殖及成骨分化的影响

陶玉飞，蒋少云，严志敏，甄珍，邓嘉胤

天津医科大学口腔医院牙周科•口腔医学院，天津市 300070

出版日期:2014-12-10 发布日期:2014-12-10
通讯作者: 蒋少云，博士，副教授，天津医科大学口腔医院牙周科?口腔医学院，天津市 300070
作者简介:陶玉飞，男，1990年生，安徽省滁州市人，汉族，天津医科大学在读硕士，执业医师，主要从事牙周再生和组织工程学研究
基金资助:
天津市应用基础及前沿技术研究计划(自然科学基金重点项目)(12JCZDJC22700)

Effects of bone morphogenetic protein-2 combined with dexamethasone on proliferation and osteogenic differentiation of human gingival fibroblasts

Tao Yu-fei, Jiang Shao-yun, Yan Zhi-min, Zhen Zhen, Deng Jia-yin

Department of Periodontics, Hospital of Stomatology, School of Dentistry, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China

Online:2014-12-10 Published:2014-12-10
Contact: Jiang Shao-yun, M.D., Associate professor, Department of Periodontics, Hospital of Stomatology, School of Dentistry, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
About author:Tao Yu-fei, Studying for master’s degree, Physician, Department of Periodontics, Hospital of Stomatology, School of Dentistry, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Supported by:
Tianjin Municipal Science and Technology Foundation (Natural Science Foundation), No. 12JCZDJC22700

摘要/Abstract

摘要：

背景：利用人牙龈成纤维细胞和细胞因子相结合是修复牙周组织缺损的一个新的研究热点。

目的：观察骨形态发生蛋白2联合地塞米松对体外培养的人牙龈成纤维细胞的细胞增殖及成骨分化的影响。

方法：培养至第3代的人牙龈成纤维细胞分5组培养：DMEM组、基础骨诱导组、基础骨诱导+地塞米松组、骨诱导+骨形态发生蛋白2组，骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组。MTT法检测各组细胞增殖情况，碱性磷酸酶染色、茜素红染色及反转录多聚酶链反应检测各组细胞的成骨分化情况。

结果和结论：人牙龈成纤维细胞具有成骨分化的潜能，骨形态发生蛋白2、地塞米松对人牙龈成纤维细胞的细胞增殖无明显影响，单独及联合应用地塞米松、骨形态发生蛋白2能够促进人牙龈成纤维细胞的碱性磷酸酶活性和钙结节的形成，其中两者联合的作用更强，而且后者能明显促进成骨相关基因的表达，提示两者联合更有效地促进人牙龈成纤维细胞成骨分化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 成纤维细胞, 骨形态发生蛋白2, 地塞米松, 人牙龈成纤维细胞, 细胞增殖, 成骨分化

Abstract:

BACKGROUND: It is novel research field in repairing periodontal tissue defects by human gingival fibroblasts combined with cytokines.

OBJECTIVE: To investigate the effect of bone morphogenetic protein-2 combined with dexamethasone on the proliferation and osteogenic differentiation of human gingival fibroblasts.

METHODS: Human gingival fibroblasts at passage 3 were divided into five groups: DMEM, basal osteogenic medium, basal osteogenic medium and dexamethasone, basal osteogenic medium and bone morphogenetic protein-2, basal osteogenic medium, dexamethasone and bone morphogenetic protein-2 groups. Cell proliferation was detected by MTT. Osteogenic differentiation was examined by alkaline phosphatase activity, alizarin red staining and reverse transcription PCR.

RESULTS AND CONCLUSION: Human gingival fibroblasts had the potency of osteogenic differentiation. Dexamethasone and bone morphogenetic protein-2 had no significant influence on the proliferation of human gingival fibroblasts. Alkaline phosphatase activity and calcium deposition were promoted by dexamethasone or bone morphogenetic protein-2, especially by both together. Combination of dexamethasone and bone morphogenetic protein-2 can promote the expression of osteogenic related-genes, which enhances the osteogenic differentiation of human gingival fibroblasts effectively.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: tooth, bone morphogenetic proteins, dexamethasone, fibroblasts, cell proliferation

中图分类号:

R318

陶玉飞，蒋少云，严志敏，甄珍，邓嘉胤. 骨形态发生蛋白2联合地塞米松对人牙龈成纤维细胞增殖及成骨分化的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(51): 8248-8253.

Tao Yu-fei, Jiang Shao-yun, Yan Zhi-min, Zhen Zhen, Deng Jia-yin. Effects of bone morphogenetic protein-2 combined with dexamethasone on proliferation and osteogenic differentiation of human gingival fibroblasts[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(51): 8248-8253.

图/表（结果） 5

2.1 人牙龈成纤维细胞的原代培养结果组织块法培养的人牙龈成纤维细胞，在第3-7天有细胞从组织块边缘游出，以组织块为中心，向周围辐射状贴壁生长，细胞呈长梭形(见图1A)。细胞生长良好，连接呈簇状，约14 d铺满培养瓶底。经传代培养至第2代以后，细胞表现出典型的成纤维细胞表型，呈长梭形或纺锤形，细胞核呈圆形或椭圆形，细胞质突起长短不一(见图1B)。

2.2 MTT法检测细胞增殖活性

MTT结果显示：人牙龈成纤维细胞在所有培养条件下均能够稳定生长，各组细胞在相同时间的增殖活性差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。说明地塞米松、骨形态发生蛋白2对人牙龈成纤维细胞的细胞增殖无明显影响。

2.3 碱性磷酸酶活性染色结果培养至7 d时，DMEM组细胞无明显碱性磷酸酶染色；基础骨诱导组和骨诱导+骨形态发生蛋白2组在直视及显微镜下可见少量的细胞染色的蓝紫色沉淀；骨诱导+地塞米松组和骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组有大量的蓝紫色沉淀，直视及显微镜下观察骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组染色较骨诱导+地塞米松组深，见图2。

2.4 钙结节染色结果培养至第28 天的细胞，DMEM组无钙结节形成；其他组均有大量钙结节形成，骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组的钙结节量最多，其次为骨诱导+地塞米松组，再次是骨诱导+骨形态发生蛋白2组、基础骨诱导组，见图3。结果说明，不含地塞米松和骨形态发生蛋白2的骨诱导培养基可以诱导人牙龈成纤维细胞的成骨分化，分别加入地塞米松和骨形态发生蛋白2后能够促进其成骨分化的效率，地塞米松和骨形态发生蛋白2联合应用的促进效果更加明显。

2.5 RT-PCR检测相关基因的表达见图4。

碱性磷酸酶：RT-PCR产物的电泳图谱及见半定量结果显示，碱性磷酸酶表达量在同一时间，骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组的碱性磷酸酶表达最显著，其次为骨诱导+地塞米松组(P < 0.000 1)；第7天时骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组和骨诱导+地塞米松组的碱性磷酸酶表达量最高，此后随时间推移，碱性磷酸酶的表达呈下降趋势。

Ⅰ型胶原蛋白：各组的Ⅰ型胶原蛋白在第21天时表达要高于第7天和第14天；在同一时间，骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组Ⅰ型胶原蛋白的表达最显著，其次为骨诱导+地塞米松组(P < 0.000 1)，第7天和第14天时，骨诱导+骨形态发生蛋白2组Ⅰ型胶原蛋白的表达要高于基础骨诱导组(P < 0.05)，但第21天时这两组的Ⅰ型胶原蛋白表达差异无显著性意义(P > 0.05)。

Runx2：在同一时间骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组中Runx2表达最显著(P < 0.05)，第7天时，其余组差异均无显著性意义(P > 0.05)；第14天时骨诱导+骨形态发生蛋白2组的Runx2表达高于骨诱导+地塞米松组(P < 0.05)，基础骨诱导组和骨诱导+地塞米松组差异无显著性意义(P > 0.05)；第21天时骨诱导+地塞米松组的Runx2表达要高于骨诱导+骨形态发生蛋白2组(P < 0.05)，而骨诱导+骨形态发生蛋白2组Runx2的表达量与基础骨诱导组差异无显著性意义 (P > 0.05)。

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引言

材料方法

设计：细胞学体外实验。

时间及地点：于2014年2至6月在天津医科大学第二附属医院泌尿外科研究所完成。

材料：

实验方法：

原代细胞培养：选择就诊于天津医科大学口腔颌面外科的志愿者(18-25岁)，经志愿者知情同意后，收集阻生齿(无龋病、牙周病)拔除术中分离的新鲜健康牙龈组织。采用组织块法提取人牙龈成纤维细胞，待细胞从组织块中爬出并铺满瓶底达80%时，用0.25%胰蛋白酶消化后进行首次传代。用DMEM培养基进行培养，取第3代细胞用于实验。

实验分组及处理方法：实验分5组，见下表。

基础骨诱导培养基成分包括：DMEM低糖培养基+3%胎牛血清+10^-³ mol/L β-甘油磷酸钠+5 mg/L抗坏血酸+ 2×10^-³ mol/L L-谷氨酰胺。

MTT法细胞增殖检测：生长良好的第3代人牙龈成纤维细胞，以3×10³/孔接种于96孔板，100 μL/孔，37 ℃温箱孵育24 h，待细胞贴壁后，按实验分组分别加入新培养基，37 ℃、体积分数5% CO₂条件下继续培养。分别于培养第1，3，5，7，9，11天同一时段加入20 μL/孔新鲜配制的MTT溶液，37 ℃孵育4 h后弃培养基，加入150 μL/孔的二甲基亚砜，室温振荡10 min使结晶充分溶解，使用分光光度计于波长490 nm处测定A值。

碱性磷酸酶活性染色：取第3代人牙龈成纤维细胞，以2×10⁴/孔接种于6孔板，37 ℃温箱孵育24 h，以实验分组分别加入新培养基，每周换2次液。取培养至第7天的细胞，弃培养基，PBS漂洗，40 g/L多聚甲醛固定30 min，PBS漂洗3次后，加入BCIP/NBT溶液，室温避光染色30 min，PBS漂洗2次，于直视及倒置显微镜下观察结果。

茜素红染色：取第3代人牙龈成纤维细胞，以2×10⁴/孔接种于6孔板，37 ℃温箱孵育24 h，以上述实验分组分别加入新培养基，每周换2次液。取培养至第28天的细胞，PBS漂洗，40 g/L多聚甲醛固定30 min，PBS漂洗3次后，加入0.5%茜素红染色液，室温染色30 min，PBS漂洗2次后，于直视及倒置显微镜下观察。

反转录多聚酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)：分别取培养至第7，14，21天的细胞，Trizol法提取RNA，以RNA为模板，按RT-PCR试剂盒说明书反转录合成cDNA。检测人牙龈成纤维细胞成骨基因碱性磷酸酶、胶原蛋白Ⅰ、runt 相关转录因子(runt-related transcription factor 2，Runx2)的表达。PCR引物由上海生工生物技术有限公司合成。

PCR的反应条件：94 ℃预变性5 min，94 ℃变性30 s，55 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，30个循环，72 ℃终末延伸5 min。PCR产物2%琼脂糖凝胶电泳，EB染色，紫外灯下拍照。使用Quantity One凝胶图像分析软件处理，以GAPDH作为内参基因，进行半定量RT-PCR分析。

主要观察指标： ①人牙龈成纤维细胞的原代培养结果。②MTT法检测细胞增殖活性。③细胞碱性磷酸酶活性染色结果。④细胞钙结节染色结果。⑤RT-PCR检测细胞相关基因的表达结果。

统计学分析：使用SAS V8统计分析软件对所得数据进行方差分析，计量资料数据采用x(_)±s表示，检验水准α=0.05，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

成纤维细胞是来源于人牙龈结缔组织的间充质细胞，它占细胞总体积的65%，有活跃的自我更新能力，并具有合成和降解胶原纤维的功能。研究发现，体外诱导的人牙龈牙龈成纤维细胞可以表达多种成骨相关基因^[7]。与其他自体来源的细胞相比，人牙龈成纤维细胞来源广泛、取材方便、体外培养容易，因此具有良好的研究和应用前景。然而，目前关于人牙龈成纤维细胞成骨分化能力的研究并不多，联合细胞因子进行人牙龈成纤维细胞成骨诱导的研究更少。骨形态发生蛋白是来源于转化生长因子β超家族的一个亚族，它在骨骼发育和成骨细胞分化过程中发挥重要作用，有研究发现骨形态发生蛋白可以作用于成纤维细胞^[8]，诱导其向成骨细胞分化，然而Khanna-Jain等^[9]的研究认为加入骨形态发生蛋白2并不能增加牙周膜韧带细胞的成骨分化能力，Liu等^[10]认为，骨形态发生蛋白2可以促进骨祖细胞的成骨分化，而不能够直接促进成纤维细胞的成骨分化。这说明骨形态发生蛋白2对于不同细胞的作用可能还存在一定的争议。本研究通过检测人牙龈成纤维细胞成骨向分化的能力，单独及联合应用地塞米松、骨形态发生蛋白2对人牙龈成纤维细胞对其细胞增殖及成骨分化的影响，并探讨地塞米松、骨形态发生蛋白2对人牙龈成纤维细胞成骨分化能力的调节机制。

在本实验中，各种成骨诱导组的培养基对细胞的增殖无明显影响。本实验使用的地塞米松浓度为10^-⁷ mol/L，Mostafa^[4]的实验也证实此浓度的地塞米松对细胞的增殖无明显影响。虽然李颖等^[11]的研究显示此浓度在细胞培养7 d对细胞增殖有一定的影响，但是在早期无影响，而且本研究所采用的培养基有与其存在不同，可能导致结果差异性。Hay等^[12]的研究指出，骨形态发生蛋白2对新生儿颅骨细胞的作用为抑制其增殖、促进其分化。在本实验中，骨形态发生蛋白2作用组的细胞增殖与其他组无显著差别，这说明成人牙龈成纤维细胞与新生儿颅骨细胞对骨形态发生蛋白2的反应并非完全一致。

碱性磷酸酶是一种广泛存在于人体各器官的同源二聚体蛋白，在成骨的过程中它可以水解磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供磷酸^[13]。碱性磷酸酶活性代表可以代表细胞成骨分化趋势，也是检测细胞成骨分化的早期标志之一^[14]。本实验的染色结果显示在诱导第7天时，地塞米松明显提高碱性磷酸酶活性，而RT-PCR结果显示，随着时间的推移细胞的碱性磷酸酶活性呈现下降的趋势，提示体外培养的人牙龈成纤维细胞成骨分化发展到后期，同时也证实碱性磷酸酶在成骨分化的早期发挥作用。

地塞米松是一种糖皮质类激素。研究证实：地塞米松能够作用于骨髓基质细胞诱导其向成骨细胞分化^[15-16]。Mikami等^[17]在对兔颅骨的间充质干细胞进行诱导时发现，地塞米松可以通过调节Osterix基因的表达来控制细胞向成骨或成脂肪分化的趋势。骨形态发生蛋白2是一种能够诱导未分化间充质细胞向成骨细胞分化的细胞因子^[18]。研究报道，使用骨形态发生蛋白2联合地塞米松的体外诱导，能够更有效提高牙周膜细胞的成骨效应^[12]，Li 等^[19]还进一步推测骨形态发生蛋白2对的牙周膜细胞成骨作用可能与基质Gla蛋白有关。从本实验的茜素红染色结果来看，骨形态发生蛋白2、地塞米松的联合应用对于人牙龈成纤维细胞的体外成骨分化的促进作用较单独应用骨形态发生蛋白2、地塞米松更明显，这说明骨形态发生蛋白2和地塞米松对于人牙龈成纤维细胞和牙周膜细胞的成骨作用是一致的^[12]。

Ⅰ型胶原是骨形成过程中的一种重要成分，骨基质90%的成分由Ⅰ型胶原构成。Ⅰ型胶原构成的胶原网基质结构，可以与其他的蛋白多糖、糖蛋白等结合，进而为羟磷灰石的沉积提供附着点。Col 1是Ⅰ型胶原的编码基因，研究发现Col 1启动子上有调控成骨终末分化的特异性转录因子Osterix基因的结合位点^[20]。本实验RT-PCR结果显示骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组Ⅰ型胶原蛋白表达一直最高，其次为骨诱导+地塞米松组，说明地塞米松、地塞米松联合骨形态发生蛋白2能有效地促进Ⅰ型胶原蛋白的表达，从而为矿化提供更多的基质，这与茜素红染色结果显示的成骨能力是一致的。

Runx2是Runx基因家族的成员之一，其分子结构含有一个果蝇属的分节基因Runt同源的结构域，称Runt结构域，Runx2能够通过Runt结构域选择性结合靶基因，调节成骨转录。实验证实，Runx2能够调控成骨细胞的成熟和分化，是骨形成的关键基因^[21-23]。本实验的RT-PCR结果显示，骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组Runx2基因表达量最高，第14天时骨诱导+骨形态发生蛋白2组的Runx2基因表达量仅低于骨诱导+地塞米松+骨形态发生蛋白2组，第21天时骨诱导+地塞米松组则高于骨诱导+骨形态发生蛋白2组，这说明说明骨形态发生蛋白2和地塞米松都能够通过Runx2通路促进人牙龈成纤维细胞的成骨作用，这与骨形态发生蛋白2和地塞米松对成骨细胞作用的结果一致^[24]。这说明，人牙龈成纤维细胞可能是在分化为成骨细胞样细胞后产生的成骨能力，另外，本实验还说明地塞米松激活Runx2的时间比骨形态发生蛋白2要晚。

实验结果证实，人牙龈成纤维细胞具有成骨分化的潜能，骨形态发生蛋白2和地塞米松联合应用能够在体外培养过程中极大促进人牙龈成纤维细胞的成骨分化能力。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Effects of bone morphogenetic protein-2 combined with dexamethasone on proliferation and osteogenic differentiation of human gingival fibroblasts

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