2.1   抑制皮肤瘢痕增生   皮肤是人体最大的器官，作为身体与外部环境的屏障来保护身体免受害刺激。在皮肤重塑功能受损后，导致皮肤病理性瘢痕的产生，这其中主要包括萎缩性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[6]。IFNα-2b作为一种生物制品，最早在1989年由BERMAN等[7]报道了1例患者通过局部注射IFNα-2b治疗瘢痕疙瘩，并取得了良好的治疗效果。而后LEE等[8]给予瘢痕疙瘩患者局部病灶内注射IFNα-2b联合曲安奈德，报道中大多数病例的改善率超过了80%。既往文献研究中，IFNα-2b抑制皮肤瘢痕的机制主要包括以下几方面，见图2。
2.1.1   抑制成纤维细胞增殖，降低胶原蛋白生成    WANG等[9]报道指出通过系统给予IFNα-2b药物治疗后，烧伤瘢痕患者的增生性瘢痕内的成纤维细胞数目明显减少，且通过体外实验证实，IFNα-2b呈剂量依赖性阻止外周血单核细胞分化为纤维细胞。另外，IFNα-2b可以抑制纤维细胞的增殖，降低转化生长因子β介导的α-平滑肌肌动蛋白在纤维细胞中的表达。最终结论认为IFNα-2b抑制增生性瘢痕与纤维细胞数量和活性下降有关。TELASKY等[10]体外培养人皮肤成纤维细胞，然后给予2 000 U/mL的 IFNα-2b进行干预，结果显示，IFNα-2b可以抑制真皮成纤维细胞的增殖，降低细胞中Ⅰ型前胶原mRNA的水平，降低了条件培养基中胶原的生成。同时，这种干预还增加了细胞中的胶原酶mRNA水平和培养基中的胶原酶活性。实验结论认为IFNα-2b可以用作治疗纤维增殖性疾病，如烧伤后增生性瘢痕等。
2.1.2   抑制瘢痕形成相关的细胞因子   TREDGET等[11]针对烧伤瘢痕患者每周3次局部注射IFNα-2b药物，经过系统的干预治疗，可以明显改善严重烧伤患者肥厚性瘢痕的外观和烧伤瘢痕评分，通过检测结果显示瘢痕组织内转化生长因子β含量和胶原合成显著多于正常皮肤成纤维细胞，给予IFNα-2b干预刺激可显著抑制细胞的增殖，并且能够抑制两种细胞内转化生长因子β1的分泌，而转化生长因子β1则被一直认为是致纤维化因子。陆兴安等[12]给予不同浓度(100，10 000 U/mL)的IFNα-2b处理瘢痕成纤维细胞，通过PCR技术检测细胞因子分泌情况，结果显示，IFNα-2b对增生性瘢痕的抑制作用与转化生长因子β1、基质金属蛋白酶1、血小板衍化生长因子BB以及糖基转移酶(ppGalNAc-T2)表达均有关联，其作用可能是直接或间接通过它们来调节细胞增殖、分化、胶原沉积等，并且具有浓度依赖性。
2.1.3   抑制瘢痕形成相关基因的表达   GHAHARY等[13]的实验报道IFNα-2b可显著降低真皮成纤维细胞内Ⅰ型胶原的表达，此外，通过2 000 U/mL的浓度干预 96 h，IFNα-2b还可显著增加真皮成纤维细胞中胶原酶mRNA的表达，其研究机制认为可能是通过刺激胶原酶启动子的-127/-91区域作为IFNα-2b的响应元件。黄勇等[14]分别取瘢痕疙瘩与正常皮肤组织提取成纤维细胞，选用10 000 IU/mL作为实验干预浓度，通过MTT法测定药物作用不同时间对成纤维细胞生长增殖的影响，流式细胞仪观察细胞凋亡情况，PCR法检测端粒酶活性，结果表明，IFNα-2b作用48 h后对两类成纤维细胞有较明显的生长抑制作用，实验结论认为降低成纤维细胞端粒酶活性是其作用机制之一。徐少骏等[15]通过地塞米松和IFNα-2b (1 000U/mL) 对病理性瘢痕成纤维细胞进行干预，探讨其实验机制，结果研究发现IFNα-2b可抑制增殖瘢痕的ERK1/2通路，而对JNK通路无影响，且不引起正常皮肤成纤维细胞ERK1/2和JNK通路的变化。刘传君等[16]的实验针对增生性瘢痕患者进行对比干预治疗，之后手术切取标本组织进行免疫组化检测分析以及基因表达的检测，实验结果认为：①药物IFNα-2b通过抑制血小板衍化生长因子基因表达，减少成纤维细胞的有丝分裂，使瘢痕的成纤维细胞受到抑制；②IFNα-2b通过抑制Ⅰ，Ⅲ型前胶原的转录，使mRNA减少，从而抑制Ⅰ，Ⅲ型前胶原的蛋白翻译抑制胶原合成；③抑制c-myc基因表达并上调p53基因表达。
2.2   抑制眼科术后瘢痕形成   青光眼滤过性手术是目前治疗青光眼的主要办法。经典的小梁切除术通过对青光眼患者施行滤过性手术，建立人工房水引流路径，可达到降低眼压、控制青光眼的作用，但术后滤过通道的过度纤维化仍有可能降低房水引流的效率，导致患眼术后眼压再次升高。成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质的过度产生导致组织过度瘢痕化，从而导致手术效果不佳，成为一直困扰临床医师的主要原因[17]。因此，国内外学者围绕着如何解决滤道瘢痕化问题进行了一系列研究[18-19]。
近年来的实验研究发现，IFNα-2b在体外可抑制人眼Tenon囊的成纤维细胞增殖和胶原的产生，从而抑制眼科滤过术后瘢痕纤维化的发生。GILLIES等[20]体外培养人眼tenon囊成纤维细胞，同时选用不同浓度的IFNα-2b干预刺激，结果显示在10-10 000 U/mL的范围内呈浓度依赖性抑制人眼Tenon囊成纤维细胞增殖。其抑制周期作用在有丝分裂前，因此认为其可应用于青光眼术后防瘢痕粘连治疗。WANG   等[21]体外细胞实验培养丝裂霉素c耐药的人Tenon成纤维细胞株，用IFNα-2b和IFN-γ预处理48 h，然后再用Fas抗体激动剂(CH11)刺激2 d，流式细胞术和Western blot检测凋亡相关蛋白的变化；结果显示IFNα-2b或IFN-γ预处理    48 h可使Fas、Fas相关死亡蛋白和caspase-8的表达增加，联合刺激可进一步增加表达；其作用机制可能涉及通过上调Fas、与死亡结构域相关的fas相关蛋白和caspase-8表达来增加死亡诱导信号复合物的形成。陈君毅等[22]取青光眼患者滤过术中剪下的Tenon囊组织，在体外培养成纤维细胞，采用不同浓度的IFNα-2b干预处理，检测转化生长因子β1、转化生长因子β2、Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白表达的影响；结果显示IFNα-2b对上述蛋白及细胞因子均有抑制作用，结论认为IFNα-2b可作为一种比较理想的青光眼滤过术后抗瘢痕形成的药物。
张秀兰等[23]取新西兰兔行巩膜切除术，同时在滤过区旁结膜下注射IFNα-2b，然后术后于不同时间段取标本进行免疫组化检测，结果同不用药的对照组比较发现，IFNα-2b可在体内环境下拮抗碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β1的作用。熊新春等[24]的动物实验证实，IFNα-2b可减少青光眼滤过术后瘢痕组织中的胶原含量，且能够显著降低小梁切除术后的房水蛋白浓度，而体外细胞实验则显示，IFNα-2b可抑制结膜下成纤维细胞表皮生长因子受体的表达。
IFNα-2b在眼科应用中，除上述青光眼滤过术后抑制瘢痕形成作用外，还在翼状胬肉术后防复发中起到一定的积极作用。孙亚杰等[25]收集临床复发性翼状胬肉组织标本，而后分离提取出成纤维细胞进行实验，通过对比几种临床药物对细胞的干预作用进行分析验证，实验结果证实IFNα-2b可抑制复发性翼状胬肉成纤维细胞的增殖并促进细胞凋亡。YIN等[26]在一项临床前瞻性研究中，将初发翼状胬肉患者于手术治疗后进行分组，干预组在术后3个月内采用IFNα-2b滴眼液每天滴眼4次，然后对所有患者随访18个月进行对比分析，结果证明干扰素干预组的术后复发率远远低于对照组，因此研究认为应用IFNα-2b滴眼液对术后减少翼状胬肉复发安全有效。
根据文献报道及实验研究，IFNα-2b作用于眼科术后减少瘢痕粘连的具体机制可归结为以下几点：①抑制成纤维细胞分裂增殖，并促进凋亡；②减少胶原蛋白(主要为Ⅰ、Ⅲ型胶原)、纤维连接蛋白的合成表达；③通过干预与瘢痕形成相关的细胞因子或相关基因，来达到抗纤维化作用。其中涉及到的分子生物学尚需进一步探索。
2.3   抑制腭裂瘢痕形成   先天性腭裂的发生严重影响了患者口腔颌面部形态与功能，对患者心理造成极大伤害。如今随着外科学技术的进步，已经实现了对腭部裂隙的整形修复，对于语音功能和吞咽要求基本恢复，但随着术后患者上颌骨的生长发育，仍有部分患者出现继发性畸形。究其原因多为腭裂术后遗留在上颌骨硬腭的裸露骨面瘢痕挛缩所       致[27-29]，因此，如何防治腭裂术后裸露骨面瘢痕形成是目前此领域急待解决的问题之一。CORNELISSEN等[30]从出生8 d的大鼠腭部黏膜伤口和正常大鼠腭部组织中获得肉芽组织成纤维细胞，用IFNα-2b干预细胞19 h之后检测细胞增殖能力，结果显示IFNα-2b可使肉芽和正常成纤维细胞的增殖减少，但是差异不显著，分析其原因或许是作用时间太短导致。胡超等[31]通过动物实验制作兔腭裂术后裸露骨面瘢痕的动物模型，术后4周取腭部裸露骨面上的瘢痕组织分离培养成纤维细胞，采用不同浓度IFNα-2b干预细胞并观察其生物学特征改变，结果与对照组比较，实验组加入IFNα-2b作用48 h后，瘢痕成纤维细胞的生长趋势及增殖活性被明显抑制，G1期细胞百分数明显增高，结论认为IFNα-2b在防治腭裂术后裸露骨面瘢痕形成中有一定的应用价值。随后陶明等[32]进行了同样的实验研究，通过不同浓度的IFNα-2b作用不同时间，采用MTT法、流式细胞术等方法观察、分析其效果，结果显示实验组作用24 h变化不明显，但是作用48 h后腭裂术后瘢痕成纤维细胞的生长趋势及增殖活性被明显抑制。而这两个实验或许可以解释CORNELISSEN等[30]实验中的结果差异，也印证了其分析的原因所在。
2.4   其他   孟凡伟等[33]利用男性尿道成形术中切除的尿道瘢痕组织，提取分离出成纤维细胞，之后给予不同浓度的IFNα-2b干预刺激，观察细胞形态，分析细胞周期，并测定胶原的含量。结果显示药物作用72 h后，随着加入IFNα-2b浓度的增加，S-G2-M期细胞百分比降低，尿道瘢痕成纤维细胞的胶原含量显著降低；最后结论认为IFNα-2b是成纤维细胞负性调节因子，降低胶原合成，可有效抑制尿道瘢痕形成。而FIRAT等[34]与GOKCE等[35]的大鼠动物实验模型研究结果也认为，IFNα-2b可以在泌尿系瘢痕形成中起到一定的防治作用。除上述之外，苏云等[36]通过动物实验研究证实，IFNα-2b/聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合膜可以抑制硬膜外瘢痕形成。

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IFNα-2b分子由166个氨基酸组成，每个单体的      IFNα-2b由5个α螺旋组成，在生物活性中起重要作用的氨基酸残基有Leu30、Lys31、Arg33、His34、Phe36、Arg120、Lys121、Gln124、Tyr122、Tyr129、Lys131、Glu132、Arg144和Glu146，目前基因工程产物IFNα-2b已被广泛应用于治疗病毒性肝炎及多种恶性肿瘤疾病[3-5]。随着科研技术发展的深入，其临床治疗疾病的范围也逐渐扩展，此文就基因工程药物IFNα-2b在抑制瘢痕形成方面的应用做一综述。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料选取来源   由第一作者以“干扰素α-2b，成纤维细胞，瘢痕，增生性瘢痕，瘢痕疙瘩”和“IFNα-2b，           interferonα-2b，fibroblasts，scar，hypertrophic scar，     keloid”为关键词，检索万方、维普、CNKI、PubMed、Web of Science、Elsevier Science Direct等数据库，选取1950至2020年间的相关文献。检索到中文文献362篇，英文文献 1 393篇。
1.2   入选标准   将文献进行筛选，去除重复文献，选择与研究目的和研究内容紧密联系的文献。

1.3   文献质量评价   由2人进行信息情报检索，最终选取42篇相关文献进行归纳整理。文献筛选流程见图1。

创伤愈合是人体组织修复的一个复杂过程，而瘢痕形成则是过度愈合或愈合紊乱所致，瘢痕化的机制涉及到炎症、成纤维细胞、细胞外基质、细胞因子等多个复杂环节[37]。炎症反应是组织修复、瘢痕形成的启动阶段，在此阶段巨噬细胞较早参与发挥作用，不仅在炎症过程中清除细胞碎片，而且在增殖过程中促进成纤维细胞增殖及新生血管形成，同时炎症反应中会分泌多种功能的炎性因子来招募和激活成纤维细胞，例如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α 和白细胞介素10等[38-40]。成纤维细胞能够产生大量细胞外基质，主要包括胶原蛋白、糖胺多糖和纤维连接蛋白等，细胞外基质的产生可促进瘢痕的修复形成；而降解的细胞外基质也可激活免疫细胞信号、促进细胞因子释放，同样细胞因子在组织损伤后的修复过程中也扮演着重要角色，包括细胞间传递信号分子、调节免疫、促进损伤修复等，这一系列复杂反应环节互相影响，交织成网络。其中成纤维细胞的生物学行为被认为是瘢痕形成过程中的关键因素[41]，其过度增殖、分化并伴随着细胞外基质的合成增加直接导致瘢痕的形成[42]。此文搜索整理了IFNα-2b在皮肤瘢痕、眼科术后瘢痕以及其他脏器术后瘢痕纤维化形成方面的临床及实验研究，综合既往文献研究显示，IFNα-2b具有明确的抗瘢痕纤维化作用，在瘢痕形成中具有负性调节作用， 其抑制作用主要包括以下几方面：①抑制成纤维细胞增殖，促进凋亡；②抑制细胞外基质合成、促进降解；③调节细胞因子及相关基因的表达。
IFNα-2b具有抗病毒、抗肿瘤、抑制增殖及免疫调节作用，临床应用比较广泛。随着科学实验技术的不断提高，人们对IFNα-2b的认识日益增多。伴随着基因工程技术的成熟发展，也使得IFNα-2b药物制剂类型不断推新，目前已有普通干扰素、长效干扰素、粉剂、注射剂、喷雾剂、凝胶剂、栓剂、含片等。得益于这些剂型的多样性，使得其在临床疾病治疗中的应用更加方便，选择性也更加灵活。由于IFNα-2b分子质量大，通过组织的速度慢，因此其作用缓和，且副反应小，值得临床推广应用。目前，虽然关于IFNα-2b在抑制瘢痕形成方面的临床论证及实验研究不少，但其中的具体机制研究尚欠缺，随着分子生物学水平的不断发展，相信这方面的实验探索会逐渐深入开展。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
细胞外基质：是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白、或蛋白聚糖，这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动，它决定结缔组织的特性。
瘢痕：是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学改变的统称，它是人体创伤修复过程中必然的产物

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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