骨科纳米生物材料的研究现状与展望

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.47.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着纳米技术不断发展，越来越多的纳米技术已被应用到生物医药领域，为疾病诊断及治疗提供了很大的利益。
目的：综述纳米生物材料的研究现状及其在生物医学上的应用。
方法：由第一作者应用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed数据及万方数据库，2000年1月至2014年10月关于纳米生物材料、纳米生物陶瓷材料的文章，设定中文检索词为“纳米、生物陶瓷”，英文检索词为“nano, bioceramic”。
结果与结论：随着纳米技术的不断研究及开发，一些纳米技术已进入了实际应用阶段，应用纳米技术能够对疾病的发生、发展起防治作用。纳米陶瓷显著提高了材料的强度、韧性和超塑性，克服了生物陶瓷的许多不足，在骨科领域获得重要应用，比如有人工关节、人工骨骼、骨充填材料、骨置换材料、人工椎体等。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 纳米材料, 纳米, 生物医用材料, 生物陶瓷, 综述

Abstract:

BACKGROUND: With the continuous development of nanotechnology, a growing number of nanotechnologies have been used in the field of biological medicine, providing a great deal of interest for the diagnosis and treatment of disease.
OBJECTIVE: To review the research situation of nanobiomaterials and its application in biological medicine.
METHODS: The articles about nanobiomaterials and nano bioceramic materials were retrieved from Chinese Journal Full-text Database, PubMed and Wanfang database published during January 2000 to October 2014 by the first author using computer. Key words were “nano, bioceramics” in Chinese and English, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: With the development of nanotechnology, some nanotechnologies have entered the stage of practical application. Application of nanotechnology plays a preventive effect to the occurrence and development of disease. Nano-ceramic significantly increases the strength, toughness and superplasticity of materials, overcomes many deficiencies of biological ceramics, and has been widely used in the field of orthopedics, such as artificial joints, artificial bones, bone filling material, bone replacement materials, artificial vertebrae and so on.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Nanomedicine, Review, Tissue Engineering

马德春，刘莉，马新利，李磊，宋清华，郑爽，高洋. 骨科纳米生物材料的研究现状与展望[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(47): 7698-7702.

Ma De-chun, Liu Li, Ma Xin-li, Li Lei, Song Qing-hua, Zheng Shuang, Gao Yang. Research status and prospect of orthopedic nanobiomaterials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(47): 7698-7702.

图/表（结果） 1

2.1 纳米生物医药的研究及其应用前景纳米技术是20世纪80年代兴起的一个新领域，现生物纳米材料的理论与研究已,成为大家关注的焦点。纳米材料与纳米技术为寻求修复各种原因引起的骨组织缺损、畸形的新型材料和技术起了很大的推动作用^[13]。纳米药物的优点是容易进入细胞。纳米药物具有独特的生物相容性，适度的生物降解性。本文主要介绍了纳米材料的特性及这些材料的研究开发，讨论了纳米材料在生物医学领域的应用方向，分析了纳米材料研究的热点和可能的新的生长点^[14]。随着纳米科技学科的进一步发展，纳米生物医用材料的研究与纳米技术发展前景广泛，具有多学科的发展，今后生物医用材料研究的发展趋势是筛选出现有的及新出现的材料，深入研究材料的组织相容性、血液相容性^[15]，并建立它的标准和评价方法；加强材料表面的修饰和生物化学处理方法，使材料与活体表面的接触面有一定的过渡层:逐渐发展生物材料的分子设计，在不同的历史时期，生物医用材料具有不同的意义，具有好的发展前景，它可以单独或与药物一起制成部件，器械用于组织或器官的治疗。现纳米材料作为基因载体将是今后长时间的研究重点。

2.1.1 纳米技术为生物医药发展带来新机遇利用纳米技术早期预防、检测、诊断和治疗疾病。通常纳米技术一般集中在1-100 nm尺度^[16]，目前纳米技术是一个全新的范围，纳米具有的多孔、中空、多层等结构特性，易于药物缓释控制等^[17]。因此，在保证药效的前提下，由于药物用量减少，可以减轻药物的不良反应，比较容易实现低毒性。在纳米尺度上，物质不只是具有粒子性，同时还会有波动性^[18]。药物纳米载体技术是纳米生物技术的重要发展方向之一，将给恶性肿瘤、糖尿病和老年性痴呆等疾病的治疗带来革命性的变化。纳米技术的发展给生物医药带来了新机遇。

2.1.2 实现肿瘤细胞体内早期诊断纳米药物研究成为日本、德国、英国等发达国家的新热点。纳米技术对肿瘤标志物的筛选，为肿瘤的早期诊断和治疗及体内成像及诊断提供了新方法和思路。据专家介绍，通常纳米技术主要集中在1-100 nm尺度^[19]，但纳米药物的尺寸范围会更大一些，在1-1 000 nm尺度上开展研究。目前临床使用的抗肿瘤药物大多利用高毒性药物杀死肿瘤细胞，由于传统化疗药物靶向性不好，不能相对集中在肿瘤所在的位置，因此杀死肿瘤细胞的同时也会损害正常细胞，引起严重的不良反应。因此肿瘤治疗需要提高肿瘤治疗的靶向选择^[20]。如何能够提高肿瘤靶向治疗和人造纳米颗粒，如何克服生物体的生理屏障，以及制定纳米药物技术的标准规则等都是发展纳米药物过程中必须考虑的问题。

2.1.3 前景应用纳米是一个特别的尖端技术，同时纳米技术又是很强的交叉性综合学科，研究内容也很广泛。为了加速中国生物纳米材料的发展，1993年，将纳米技术划分为纳米电子学、纳米物理学、纳米化学、纳米生物学、纳米加工学和纳米计量学等6个分支学科^[21]。2000年来，纳米结构和材料的应用，更新了传统产业，提供了更好、更全面的机遇，为提高与完善中国纳米生物材料的研究发展做了准备。

2.2 纳米陶瓷纳米陶瓷是采取纳米技术把陶瓷加工成纳米级颗粒，从而达到超级耐热的目的，使得材料的强度、韧性和超塑性大幅度提高，克服了工程陶瓷的许多不足，并对材料的力学、电学、热学、磁学、光学等性能产生重要影响，为替代工程陶瓷的应用开拓了新领域。20世纪70年代初期开始研究新型的纳米生物材料，具有许多独特的优异性，是现代材料科学的研究热点。生物陶瓷包括氧化铝生物陶瓷、氧化锆陶瓷、碳素材料、碳素生物材料等主要成分^[22]，它是无机非金属材料制品。生物陶瓷压缩性强度较高，具有良好的亲合性和相容性，无毒副作用，耐腐蚀，一般生物材料陶瓷随着强度升高而断裂^[23]，同时韧性也下降。有的纳米陶瓷塑性变形可达100%，能够成为一种超塑性材料。同时这种特性使纳米陶瓷在骨科领域获得重要应用，比如有人工关节、人工骨骼、骨充填材料、骨置换材料、人工椎体等^[24-25]。

2.3 纳米陶瓷和生物陶瓷的区别纳米陶瓷具有延性甚至出现超塑性。如室温下合成的TiO₂陶瓷可以弯曲，塑性变形高达100%，韧性极好。因此利用发展纳米技术去解决陶瓷材料的脆性问题。生物陶瓷是指用作特定的生物或生理功能的一类陶瓷材料，即直接用于人体或与人体直接相关的生物、医用、生物化学等的陶瓷材料。生物陶瓷具备以下条件:生物相容性，力学相容性，与生物组织有优异的亲和性，抗血栓，灭菌性并具有很好的物理、化学稳定性。

2.4 生物陶瓷

氧化铝生物陶瓷：20世纪80年代中期，世界许多国家都对氧化铝生物陶瓷进行了研究和应用，一般由于氧化铝陶瓷植入人体后表面会生成很薄的纤维膜，多用于全臀复位修复和股骨及髋骨部连接。氧化铝陶瓷压缩强度较高，耐磨性能较好，可通过精心加工制成人工牙根、人工髋关节、人工骨骼、骨折固定器等^[26]，其显著特征是具有极高断裂韧性、高断裂强度和低弹性模量^[27]。

氧化锆陶瓷：氧化锆陶瓷活性度比较高，是生物惰性陶瓷的主要成分，其突出的特点是具有高断裂韧性、高断裂强度和低弹性模量^[28-29]，具有的极高化学稳定性和热稳定性(Tm=2 953 K)，而且在生理环境中呈现惰性及高度的生物相容性，在人体中稳定性好，一直备受医疗界的青睐。在承受外力时，能够吸收较高的能量，增加裂纹扩散阻力而增韧，因而具有非常高的断裂韧性^[30]。氧化锆是由锆矿石提纯制造的，在常压下纯 ZrO₂ 具有3种晶态：单斜(Monoclinic)氧化锆(m-ZrO₂)、四方(Tetragonal)氧化锆(t-ZrO₂)和立方(Cubic)氧化锆(c-ZrO₂)，以上3种晶型存在着不同的温度范围，还可以相互转化，部分稳定的氧化锆和氧化铝一样，生物相容性良好^[31]，且比氧化铝断裂韧性、耐磨性更高，有利于减少植入物尺寸和实现低摩擦、磨损，用来制造牙根、骨、股关节、复合陶瓷人工骨、瓣膜等。

碳素材料：碳纤维有利于生物组织攀附生长，可用于人工肌腱和韧带的置换。低温裂解碳又称各向同性碳，是将烃类气体在高温下炭化，可以直接蒸镀在人工关节的运动磨损表面，作为减磨涂层。类金刚石膜(DLC)亦称金刚石样碳素膜，是一种非结晶的碳氢化合物，具有良好的细胞相容性、血液相容性及高耐磨性高硬度等特点，可沉积于人工关节表面^[32]。作为聚乙烯的对抗面，类金刚石膜同氧化铝、钴基合金的耐磨相当，可显著改善矫形装置的磨损^[33]，是一种很有发展前景的膜材料。

参考文献

[1] 马小艺,陈海斌.纳米材料在生物医学领域的应用与前景展望[J].中国医药导,2006,3(32):13-15.

[2] 殷宪国.纳米羟基磷灰石及其复合材料技术进展[J].硫磷设计与粉体工程,2012,22(2):36-40.

[3] 邓迟,施寿生,李健,等.生物硬组织与涂层植入材料结构和性能的对比研究[J].乐山师范学院学报,2005,20(5):47-48.

[4] 黄元元.金属纳米颗粒的生长和表面结构调控的研究[D].中国科学技术大学,2014

[5] 左奕,李玉宝.纳米骨修复生物材料研究进展[J].东南大学学报:医学版,2011,30(1):82-91.

[6] 赵艳.铜系金属及其氧化物纳米材料的低温液相合成与性能研究[D].吉林大学,2012.

[7] 王云,王青山.牙体修复性纳米羟基磷灰石复合材料的机械性能研究[J].现代口腔医学杂志,2011,25(2):115-117.

[8] 魏广治,孟祥才,李洋.纳米羟基磷灰石预防龋病作用的研究[J].中国校医,2012,28(8):625-626.

[9] 王璐,刘立鹃,严建业,等.纳米经皮给药制剂的研究进展[J].中国中医药现代远程教育, 2012,10(9):159-160.

[10] 黄璐,段晓明.纳米羟基磷灰石研究进展[J].医学信息:上旬刊, 2011,24(3):1543-1544.

[11] 摇顺华,刘池波,郭仁勇.WCX纳米磁珠在肝细胞癌血清蛋白质组中的应用及其临床意义[J]. 中华中医药学刊,2011,29(1):60-63.

[12] 樊东黎.纳米技术和纳米材料的发展和应用[J].金属热处理, 2011, 36(2):125-132.

[13] 孙宏晨.纳米纤维和纳米粒子在骨缺损修复中的应用潜能[J].口腔材料器械杂志,2015,24(1):1-4.

[14] 方红.生物医学纳米材料研究现状与发展趋势的分析[D].东南大学,2004.

[15] 李瑞,王青山.生物材料生物相容性的评价方法和发展趋势[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(29):5471-5474.

[16] 陈天虎,徐惠芳,彭书传,等.凹凸棒石与酸反应纳米尺度研究—反应机理和表面积变化[J].高校地质学报,2004,10(1):98-105.

[17] 杨松.磁性中空多孔纳米复合微球的制备、功能化及机理研究[D].中国科学技术大学,2009.

[18] 王凯建,丁国良,姜未汀.纳米尺度传热和工程应用前景[C].第四届全国制冷空调新技术研讨会论文集,2000.

[19] 李战.纳米技术和纳米中药的研究进展[J].上海中医药杂志, 2002,37(1):61-64.

[20] 秦东军.肿瘤靶向治疗的现状与展望[D].生命科学学院,2012.

[21] 张立德,牟季美.纳米材料和纳米结构[M].北京:科学出版社,2001.

[22] 钟锐.骨组织工程支架材料生物陶瓷的研究进展[J].医疗卫生装备,2005,26(4):26-28.

[23] 陈德敏.生物陶瓷材料[J].口腔材料器械杂志, 2005, 13(3):157- 158.

[24] 梁熙,蒋电明,倪卫东.纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨填充材料修复良性骨肿瘤骨缺损临床疗效观察[J].中国修复重建外科杂志,2007,21(8):785-788.

[25] 何天白,胡汉杰.功能高分子与新技术[M].北京:化学工业出版社,2001:95.

[26] Nelson M,Balasundaram G,Webster TJ.Increased osteoblast adhesion on nanoparticulate crystalline hydroxyapatite functionalized with KRSR.Int J Nanomedicine. 2006;1(3): 339-349.

[27] Chiu CK,Ferreira J,Luo TJ,et al.Direct scaffolding of biomimetic hydroxyapatite-gelatin nanocomposites using aminosilane cross-linker for bone regeneration.J Mater Sci Mater Med.2012;23(9):2115-2126.

[28] Chan CK,Kumar TS,Liao S,et al.Biomimetic nanocomposites for bone graft applications. Nanomedicine (Lond). 2006; 1(2): 177-188.

[29] McMahon RE,Wang L,Skoracki R,et al.Development of nanomaterials for bone repair and regeneration.J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2013;101(2):387-397.

[30] Hosseinkhani H,Hosseinkhani M,Khademhosseini A,et al.Bone regeneration through controlled release of bone morphogenetic protein-2 from 3-D tissue engineered nano-scaffold. J Control Release.2007;117(3):380-386.

[31] Hosseinkhani H,Hosseinkhani M,Khademhosseini A,et al.Bone regeneration through controlled release of bone morphogenetic protein-2 from 3-D tissue engineered nano-scaffold.J Control Release.2007;117(3):380-386.

[32] Hanai K,Takeshita F,Honma K,et al. Atelocollagen-mediated systemic DDS for nucleic acid medicines Ann N Y Acad Sci. 2006;1082:9-17.

[33] Gupta HS,Seto J,Wagermaier W,et al. Cooperative deformation of mineral and collagen in bone at the nanoscale.Proc Natl Acad Sci U S A.2006;103(47):17741- 17746.

[34] Shah B,Clark P,Stroscio M,et al.Labeling and imaging of human mesenchymal stem cells with quantum dot bioconjugates during proliferation and osteogenic differentiation in long term.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.2006;1:1470-1473.

[35] Liu H,Slamovich EB,Webster TJ.Less harmful acidic degradation of poly(lacticco-glycolic acid) bone tissue engineering scaffolds through titania nanoparticle addition.Int J Nanomedicine.2006;1(4):541-545.

[36] Huber FX,Hillmeier J,McArthur N,et al.The use of nanocrystalline hydroxyapatite for the reconstruction of calcaneal fractures: Preliminary results.J Foot Ankle Surg. 2006;45(5):322-328.

[37] Corr SA,O'Byrne A,Gun'ko YK,et al.Author information Magnetic-fluorescent nanocomposites for biomedical multitasking.Chem Commun (Camb).2006;(43):4474-4476.

[38] Wang L,Nancollas GH,Henneman ZJ,et al. Nanosized particles in bone and dissolution insensitivity of bone mineral. Nanosized particles in bone and dissolution insensitivity of bone mineral.Biointerphases.2006;1(3):106-111.

[39] Son JS,Choi YA,Park EK,et al.Drug delivery from hydroxyapatite-coated titanium surfaces using biodegradable particle carriers.J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2013; 101(2):247-257.

[40] Lee HJ,Koo AN,Lee SW,et al. Catechol-functionalized adhesive polymer nanoparticles for controlled local release of bone morphogenetic protein-2 from titanium surface.J Control Release.2013;170(2):198-208.

[41] Pang P,Wu C,Gong F,et al.Nanovector for Gene Transfection and MR Imaging of Mesenchymal Stem Cells.J Biomed Nanotechnol.2015;11(4):644-656.

[42] Lee SW,Lee HJ,Lee JW,et al.Surface functionalization of microgrooved titanium with dual growth factor-releasing nanoparticles for synergistic osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells.Colloids Surf B Biointerfaces. 2015;135:565-574.

[43] Son JS,Kwon TY,Kim KH.Osteogenic Evaluation of Porous Calcium Phosphate Granules with Drug Delivery System Using Nanoparticle Carriers.J Nanosci Nanotechnol. 2015; 15(1):130-133.

[44] Pathi SP,Lin DD,Dorvee JR,et al.Hydroxyapatite nanoparticle- containing scaffolds for the study of breast cancer bone metastasis.Biomaterials.2011;32(22):5112-5122.

[45] Wang Y,Hao H,Liu H,et al.Bone Cancer: Selenite-Releasing Bone Mineral Nanoparticles Retard Bone Tumor Growth and Improve Healthy Tissue Functions In Vivo.Adv Healthc Mater.2015;4(12):1735.

[46] Lewandowska-?ańcucka J,Fiejdasz S,Rodzik ?,et al.Novel hybrid materials for preparation of bone tissue engineering scaffolds.J Mater Sci Mater Med. 2015;26(9):5564.

[47] Long Q,Li J,Luo Q,et al. MRI tracking of bone marrow mesenchymal stem cells labeled with ultra-small superparamagnetic iron oxide nanoparticles in a rat model of temporal lobe epilepsy. Neurosci Lett.2015;606:30-35.

[48] Ma?aczewska J.Effect of oral administration of commercial gold nanocolloid on peripheral blood leukocytes in mice.Pol J Vet Sci.2015;18(2):273-282.

引言

纳米科学与纳米技术是20世纪80年代末90年代初发展起来新兴科学领域，而且在骨科的应用十分广泛，随着纳米技术不断发展，越来越多的纳米技术已被临床应用，为疾病诊断和治疗提供了很大的依据，同时纳米生物材料技术的研制和开发也得到了很快发展。21世纪，生物纳米材料的临床研究已成为人们最关注的焦点^[1]，主要因为生物体中存有大量精细的纳米结构，从核酸、病毒到细胞器、蛋白质、大量生物结构的尺寸在100 nm 范围内^[2]；骨骼、牙齿等也都发现有纳米结构，比如纳米磷灰石的存在^[3]。纳米生物医药材料将解决人们对高性能组织修复、器官替换、疾病诊断与治疗等的迫切需求。

随着纳米医用材料科学的不断发展，其中金纳米材料在骨科领域研究中是最为关注的焦点，它具有独特的结构及性质，是一个重要的科学研究方向^[4]。同时生物医用材料是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料。目前生物医用材料很多，具体包括医用高分子材料、生物降解型高分子材料、纳米生物医用金属材料、纳米生物医用复合材料等。众多的纳米材料当中，纳米ZnO半导体材料是最重要的多功能材料之一^[5]。目前对于金属纳米颗粒的生长过程和表面调控的研究尚缺乏原子尺度^[6]，医用无机非金属材料有生物活性陶瓷、生物惰性陶瓷、碳素材料等^[7]。总之，纳米生物医用材料是纳米材料和纳米技术及生物医用材料的交叉，具有着广泛的应用前景，文章重点介绍了纳米生物医用无机材料和纳米生物医用高分子材料的临床应用及研究，讨论了纳米生物医用材料的未来发展趋势^[8]。

发光材料、探测设备、生物及制药等领域有广泛的应用，是近几年以来纳米研究领域的一种新型材料体系，吸引着众多科学家对其进行广泛的研究^[9]。20世纪80年代末90年初，生物医用高分子医材料研究突飞猛进，最为突出的是生物纳米材料，其具有表面面积大、表面活性高、强氧化性及微波吸收等性能^[10]，从20世纪的第一、二代生物材料的发展，已步入了第3代具有激发的生物材料时代，目前研究内容有人工关节、人工骨骼、骨充填材料、骨置换材料、人工椎体等^[11]。随着纳米技术和纳米材料的深入研究，它的压缩强度、硬度、韧性及生物相容性都有待提高，纳米生物陶瓷材料终将为人类再塑健康人体^[12]。总之，本文重点讨论了纳米生物医用材料的未来发展趋势及应用前景。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

讨论

纳米生物材料是21世纪已被公认为最有发展的新型材料，它进入一个崭新的纳米时代，展现出诱人的前景^[34]。随着新的纳米技术不断的研究及开发，一些纳米技术已经进入了实际应用阶段，应用纳米技术能够对疾病的发生、发展起防治作用^[35]。现中国纳米基础研究现已在世界遥遥领先^[36]，目前为了进一步推动纳米生物材料在骨科中的应用，还需以下方面进行临床研究和探讨，研制新型纳米药物及基因传递系统，使药物和基因在骨组织中靶向^[37]，智能化传递，可控性表达，将能够应用在骨科疾病治疗和诊断^[38]，但磁性纳米材料值得注意的问题也有很多：①增强磁性纳米微球的磁性。②增强磁性纳米微球粒径的控制。③降低成本，简化生产步骤，大规模临床应用。④进一步拓宽磁性纳米材料在生物医学领域，如单克隆抗体、多肽、激素和治疗用放射性核素等方面研究^[39]。

随着纳米技术和生物医学技术不断发展及开发，临床上遇到了很多的医学难题，可以通过纳米生物技术去解决^[40]，在疾病防治中起着很重要的作用，国内外用多种纳米生物材料载体转运基因取得了初步的成效^[41]，但还未实现理想的基因表达与转染水平。因素很多，要彻底弄清与转染效率关系及它们的影响机制，经过各学科的共同协作，高效安全及靶向性基因的治疗在临床应用将是指日可待^[42]。探讨生物纳米材料目的是为了理解生命科学及材料科学交叉领域的根本原理^[43]，这些原理能够帮助设计与制造各种各样的纳米装置^[44]。近年来，生物材料是兴起的生命科学和材料科学的交叉产物^[45]，生物材料具有良好的发展前途，各种新型材料的不断涌现激励着科研工作人员不断地创新^[46]。从20世纪开始第一、二代生物材料已进入快速发展的时代，第3代生物材料即将来临^[47]，它能够促进人体组织自身修复和再生^[48]。通过以上国内外生物材料的研究及探索，有理由认为未来生物材料的主要研究方向为:活性生物医用材料还待发展，生物医用纳米材料初见端倪，材料表面改性的新方法和新技术还应探索表面改性研究，生物医用金属材料的开发势在必行。
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