海藻酸钠微球支气管动脉栓塞材料治疗肺结核大咯血的有效性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.47.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床对肺结核大咯血患者实施支气管动脉栓塞介入治疗过程中，可以选择不同的栓塞材料，其中海藻酸钠微球和明胶海绵是两种常用的材料，但目前关于两种材料应用效果的比较分析相关报道相对较少。

目的：分析海藻酸钠微球支气管动脉栓塞治疗肺结核大咯血的临床有效性。

方法：纳入157例肺结核大咯血患者，其中男98例，女59例，年龄22-75岁，均实施支气管动脉栓塞治疗，按照栓塞材料的不同分为海藻酸钠微球组(n=74)和明胶海绵组(n=83)。栓塞治疗后随访12个月，观察两组临床疗效、复发情况及并发症发生情况。

结果与结论：经疗效判定，海藻酸钠微球组和明胶海绵组的治疗总有效率分别为91.2%和81.9%，组间治疗总有效率比较差异有显著性意义(P < 0.05)；海藻酸钠微球组和明胶海绵组的复发率分别为6.8%和26.5%，组间复发率比较差异有显著性意义(P < 0.05)；两组并发症发生情况比较差异无显著性意义(P > 0.05)。表明海藻酸钠微球支气管动脉栓塞治疗肺结核大咯血临床有效率高、复发率低，效果更理想。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 海藻酸钠微球, 明胶海绵, 肺结核大咯血, 支气管动脉栓塞, 介入治疗

Abstract:

BACKGROUND: Different embolic materials can be used for bronchial artery embolization in patients with pulmonary tuberculosis hemoptysis. Sodium alginate microspheres and gelatin sponge are two commonly used materials; however, there are relatively few related reports about the comparative analysis on the application effect of these two materials.

OBJECTIVE: To investigate the clinical efficacy of sodium alginate microspheres for bronchial artery embolization on pulmonary tuberculosis hemoptysis.

METHODS: Totally 157 patients with pulmonary tuberculosis hemoptysis, including 98 male and 59 female patients, aged 22-75 years, were enrolled and subjected to bronchial artery embolization using different embolic materials: sodium alginate microspheres group (n=74) and gelatin sponge group (n=83). During the 12 months of follow-up, the clinical curative effect, recurrence and complications condition of these two groups were observed.

RESULTS AND CONCLUSION: The total effective rates of sodium alginate microspheres and gelatin sponge groups were respectively 91.19% and 81.93%, and there was a significant difference between groups (P < 0.05). The recurrence rates of sodium alginate microspheres and gelatin sponge groups were respectively 6.8% and 26.5%, and there was a significant difference between groups (P < 0.05). Additionally, there was no significant difference in the complications between groups (P > 0.05). These results demonstrate that sodium alginate microspheres for bronchial artery embolization has a better result in the clinical treatment of pulmonary tuberculosis hemoptysis with a high clinically effective rate and low recurrence rate.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Gelatin Sponge, Absorbable, Tuberculosis, Pulmonary, Hemoptysis, Embolization, Therapeutic, Tissue Engineering

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图/表（结果） 3

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引言

结核病是一种临床十分常见的慢性传染病，致病菌为结核分枝杆菌^[1]，可以发生在人体的不同脏器中，其中最常出现在肺部^[2]。肺结核会导致多种并发症的出现，其中大咯血即为一种常见的类型。一旦发生大咯血，极易导致患者出现窒息或休克，治疗不及时极易导致患者死亡^[3-5]。以往，临床对肺结核大咯血患者大多实施内科保守治疗，如经内科保守治疗无效则大多实施肺切除^[6]。但在肺切除之后会对患者的正常生活产生极大影响^[7]。另外，一些患者因为身体状况等因素无法耐受手术治疗，因此无法获得满意的治疗效果^[8]。随着临床医学水平的不断提高，介入技术开始被积极应用于对各种疾病的临床治疗中。其中，介入栓塞病变动脉治疗成为肺结核大咯血的重要治疗方法之一^[9]，在介入治疗过程中，可以选择不同的栓塞材料。栓塞物种类有很多，按照性质不同可分为对机体无活作用的物质、自体物质和放射性微粒，按照闭塞血管时间的长短分短期、中期和长期3种，按照在体内能否被吸收又分为可吸收和不可吸收两种。临床治疗过程中，聚乙烯醇、明胶海绵及弹簧钢圈等是常用的栓塞材料，其中海藻酸钠微球和明胶海绵是两种应用十分广泛的材料^[10]。明胶海绵属无毒、无抗原性蛋白胶类物质，堵塞血管后起到网架作用，海绵状框架可被红细胞填塞，引起血小板凝集和纤维蛋白原沉积，加之其引起血管痉挛，很快形成血栓，并且具有优良的可压缩性和遇水膨胀性，是较理想的栓塞剂。但明胶海绵在较短时间即可吸收，造成出血复发，另外还容易导致病变血管再通的出现。近年来，多种海洋资源开始得到开发利用，并成为新型的生物医用材料。天然多糖海藻酸钠来自褐藻，与钙离子相遇可发生凝胶化反应。海藻酸钠具有理想的凝胶化性能，形成的水凝胶还具有保水能力强、强度适中、易于加工成型等特点。而且，海藻酸钠还可作用于纤维蛋白，促进血小板及红血球的凝集，达到有效止血的效果。现如今，海藻酸钠已成为制造齿科印迹材料、止血敷料、创伤敷料的主角。临床利用海藻酸钠微球进行止血处理时，虽然最终材料也会被吸收，但能提供较明胶海绵更长的有效栓塞时间，使病灶有更充分的修复时间，进而降低血管再通及侧支循环建立的可能性。目前关于两种材料应用效果的比较分析报道相对较少。为此，本次研究回顾性分析157例肺结核大咯血患者的临床资料，通过比较分析，探讨海藻酸钠微球支气管动脉栓塞治疗肺结核大咯血的临床有效性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例分析。

1.2 对象纳入157例肺结核大咯血患者，其中男100例，女57例；年龄22-75岁，平均(46.25±10.15)岁。所有患者均接受常规胸片和心电图检查等，确诊为肺结核。纳入研究的患者均实施支气管动脉栓塞治疗，按照栓塞材料的不同分为海藻酸钠微球组(n=74)和明胶海绵组(n=83)。

纳入标准：反复咯血，且咯血量≥ 300 mL/d以上者；经内科保守治疗无效，但接受外科手术存在困难者；咯血部位不明确者。

排除标准：不符合介入治疗指证者；存在血管插管及对比剂使用禁忌者。

1.3 材料

明胶海绵颗粒栓塞剂：由杭州艾力康医药科技有限公司提供，产品由猪皮明胶制备而成，质轻而软，为多孔海绵颗粒状物，白色或微黄色，每100 mg产品中游离甲醛含量≤ 50 μg，产品标准：YZB/国 3278-2010《明胶海绵颗粒栓塞剂》；此产品不溶于水，但进入体内之后可随时间推移降解。产品已灭菌(辐射灭菌)，安全、无毒，具有良好的生物相容性。

海藻酸钠微球血管栓塞剂：由提北京圣医耀科技发展有限责任公司供，产品基质材料为海藻酸钠，主要取材于海带，产品标准：YZB/国0026-2002《海藻酸钠微球血管栓塞剂》；此产品是从天然植物褐藻中提取的多糖，具有水合力强及分子量大的特点，在溶于水后可形成黏稠胶体，并受到钙离子的影响发生大分子链间交联固化反应，具有可加工性，可被加工为规则的圆形或者类圆形，在进入人体之后，可发挥出机械血管栓塞作用，但不参与机体的代谢，可随时间推移逐渐被降解，最终降解产物为甘露糖古罗糖，经尿液排出体外，对人体安全无害。

1.4 治疗方法对患者实施常规局部麻醉，待达到满意麻醉效果之后，对患者实施经皮右侧股动脉穿刺，并引入5F导管鞘，经导管鞘，插入 Simons导管。结合影像学检查结果，确定患者的具体出血部位，对发生病变血管的形态及血流量进行估测，明确靶血管。然后将导管前端嵌入靶血管中，分别将明胶海绵颗粒栓塞剂和海藻酸钠微球血管栓塞剂与对比剂混合均匀之后，于数字减影血管造影透视条件下，将其经导管缓慢经注入血管之中。对血流变化情况进行观察，如果可见中远段小动脉分支不显影则停止注入。术后对穿刺部位予以适度压迫止血，并进行加压包扎，对患者予以常规抗生素治疗和心电监测等。

1.5 主要观察指标临床疗效、复发情况及并发症。

临床疗效判定标准：①痊愈：治疗后随访12个月内，患者未出现咯血现象，或仅出现少量痰中带血现象，但出血量< 10 mL。②显效：治疗后随访12个月内，患者存在咯血现象，但较之治疗在咯血量方面出现显著下降情况，出血量减少程度达到90%以上。③有效：治疗后随访12个月内，患者出现咯血现象，但在咯血量及咯血次数方面均得到显著改善。④无效：患者在咯血次数和及咯血量方面较之治疗前均未得到明显改善。最终统计时，总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

复发情况：治疗后对患者进行随访，如果治疗后12个月患者再次出现咯血，且咯血量大于原咯血量的1/2，则视为疾病复发。

1.6 统计学分析对研究所得数据利用SPSS 18.0软件进行处理，其中治疗总有效率等均行χ²检验，并检测P值，如经检测P < 0.05，则提示经比较两组数据间存在统计学差异。

讨论

咯血是一种常见的呼吸道疾病临床症状，多种疾病会导致咯血的出现，包括肺结核和支气管扩张等^[10]。大咯血指的则是出血量达到300 mL/d以上，会对患者造成极其恶劣的影响，治疗不及时极易因大量失血或窒息而死亡^[11]，情况非常凶险，必须紧急抢救^[12]。其中，及时止血是挽救患者生命的关键措施。内科治疗无效者，原来多选择紧急手术，切除病变肺叶^[13]。但手术创伤大、风险高，死亡率也高居不下，而且许多大咯血患者因来不及或无法耐受外科手术而失去治疗机会^[14]。以往临床对肺结核大咯血患者进行治疗的过程中，大多选择药物保守治疗或者手术治疗^[15-16]。其中，实施药物保守治疗时，大多患者会因为肺部存在广泛病变或者血管受损情况较为严重而无法获得理想的治疗效果^[17-18]。而通过实施外科手术，虽然可以获得良好的效果，但容易对患者机体造成较大的创伤，不利于患者术后恢复^[19-20]。

介入治疗是介于外科、内科治疗之间的新兴治疗方法，它具有损伤小、痛苦少、花费少等优点^[21-22]。为提高止血效果，改善预后，在气管动脉栓塞介入治疗过程中，可以积极使用各种生物材料^[23-24]。其中，明胶海绵在气管动脉栓塞介入治疗过程中的应用十分广泛，明胶海绵可消毒，无抗原性，可按需要制成不同大小的颗粒或小条，易得，价廉，被广泛应用于栓塞中、小血管，如栓塞肿瘤、血管性疾病和控制出血等。明胶海绵是典型的中效栓塞材料，也是应用最广泛的栓塞剂，栓塞时间约为数周至数个月，但较短时间即可吸收也是其缺点，一旦在出血部位未能牢固修复时已被吸收，可造成出血复发，另外，还容易导致病变血管再通的出现^[25-27]。近年来，随着开发海洋资源的兴起，海藻酸盐、壳聚糖、琼脂糖等来源于海洋生物的多糖材料逐渐进入公众视线^[28-29]。而一些具有医药价值的海洋多糖材料，由于取自天然材料且具有良好的生物相容性、降解性、可塑性、价格低廉等独特优势，成为十分重要的生物医用材料^[30]。其中最具代表性的就是来自褐藻的天然多糖海藻酸钠。海藻酸钠分子与钙离子相遇瞬间就会发生凝胶化反应。具有聚阴离子的海藻酸钠，可通过二价或三价离子移变，这种依赖于离子移变的凝胶在0-100 ℃都能保持稳定的凝胶结构^[31]。海藻酸钠是由海带中提取的天然聚阴离子多糖化合物，由古洛糖醛酸与其立体异构体甘露糖醛酸结构单元链接而成的线性嵌段共聚物。基于海藻酸钠理想的凝胶化性能，形成的水凝胶还具有保水能力强、强度适中、易于加工成型等特点^[32]。将海藻酸钠加工成微球后，还能用于介入治疗栓塞剂、软组织增强剂、组织细胞移植免疫隔离载体、组织工程支架材料等，将其改性修饰后还可制成药用辅料、药物缓控释载体材料等^[33-35]。海藻酸钠微球栓塞后不引起化学或免疫作用，可产生永久性栓塞效果，术后最终降解为无毒、不参加代谢的多糖，随尿排除，具有良好的生物相容性，是生物衍生材料，无异物刺激，且具有良好的生物降解特性，靶向定位好，栓塞确切；在治疗过程中，操作简单，不易发生堵管现象，术后也可以维持较长时间的良好栓塞效果。

本次研究结果即显示，经疗效判定，海藻酸钠微球组和明胶海绵组的治疗总有效率分别为91.2%和81.9%，组间治疗总有效率比较差异有显著性意义(P < 0.05)；海藻酸钠微球组和明胶海绵组的复发率分别为6.8%和26.5%，组间治疗总复发率比较差异有显著性意义(P < 0.05)；两组并发症发生情况比较差异无显著性学意义(P > 0.05)。表明海藻酸钠微球支气管动脉栓塞治疗肺结核大咯血可以获得良好的效果，复发率低，具有一定的临床有效性。但需要注意到的是，利用介入栓塞方式对肺结核大咯血患者进行治疗虽可以获得良好的治疗效果，但仍然存在术后复发的可能^[36-37]。分析出现复发的原因，除了技术方面的因素之外，还受到肺结核复发及病灶内性炎症持续存在等的影响^[38-39]。因此，在实施介入治疗之后，还需要对患者继续实施相应的内科抗结核等治疗，以减少术后复发的出现^[40]。本次研究中，海藻酸钠微球组和明胶海绵组的复发率分别为6.3%(5/79)和25.6%(20/78)，明胶海绵组显著高于海藻酸钠微球组(P < 0.05)，结果表明海藻酸钠微球栓塞可有效减少术后复发的出现，但两种治疗方案均存在一定的复发病例，分析可能与术后内科治疗不到位等因素有关。考虑到人支气管动脉、肺静脉之间的吻合支直径，术中在使用应用海藻酸钠微球时，需注意合理选择其颗粒大小，以避免直径较小的物质通过支气管动脉、肺静脉进入体循环，造成异位栓塞，引发各种不良后果的出现。

受到入组样本数量及观察时间等因素的影响，本次研究所得到的相关结果及相应结论可能存在一定的片面性和不准确，且本次研究采用的是回顾性病例分析方式，研究过程中虽然在统计学处理方面予以倾向性评分匹配的方法以减少组间存在的差异，但仍然无法像前瞻性随机对照研究一样对各种混杂因素予以最大程度的消除，以提高最终结果的准确性。因此，本研究还存在一定的不足之处，还需要在今后的研究中予以进一步完善和分析。

综上所述，临床对肺结核大咯血患者进行支气管动脉栓塞治疗的过程中，予以海藻酸钠微球栓塞可以获得更好的治疗效果，术后复发率较低，具有一定的临床有效性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程