基于VOSviewer生物医学领域3D打印的知识图谱分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3818

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
3D打印技术：是一种增材制造快速成型技术，以数字模型文件为基础，运用粉末状金属、陶瓷和高分子等可黏合材料，通过逐层打印的方式来构造物体。随着生命科学与制造科学的发展，3D打印在生物医学领域也获得了广泛应用研究。
VOSviewer：是一款文献分析和知识可视化软件，分析功能较为全面，如共词分析、共被引分析和合作网络分析等，且分析文献数据量大，通过绘制科学知识图谱将其结果进行可视化展示，可用于展现某研究领域的研究结构及研究热点。

背景：近年3D打印技术在各个领域广泛应用，在医学领域的应用也日趋增多，为医学研究的发展提供了新的方向。
目的：对近5年生物医学领域3D打印的相关文献进行可视化分析，探讨该领域的研究现状、热点和发展趋势。
方法：检索PubMed数据库获取2015至2020年关于生物医学领域3D打印的相关文献，并通过文献PMID号在web of science核心集数据库获取这些文献的引用数据。用文献计量学方法对来源数据进行统计分析，利用VOSviewer软件对作者、机构、国家/地区及关键词进行分析，并绘制可视化图谱。
结果与结论：①共纳入3 471篇文献，近5年论文数量呈逐年上升趋势，根据指数趋势线可预测，发文量将保持增长，未来生物医学领域3D打印的研究将持续受到研究者关注；②共确定22种核心期刊，JCR分区Q≥2以上的期刊占比81.8%，期刊质量级别较高；③根据关键词共现聚类结果可把目前医学领域3D打印的研究方向分为临床应用、组织工程支架、药物制剂领域的应用和3D生物打印共4类；④VOSviewer可视化知识图谱分析显示，3D打印组织工程支架的材料选择和微观结构设计是近年研究热点，是拓展组织工程在临床应用的基础；⑤支架材料呈现出从单一同种向多种复合的发展趋势，支架的三维微观结构，包括孔隙率、孔径和相互连接的孔结构，在增强细胞活力和促进组织生长方面发挥着关键作用；⑥制备具有细胞活性的生物墨水是3D生物打印研究重点，具体热点包括：水凝胶、海藻酸盐和细胞外基质等生物支架材料性能、支架材料的交联和刚度以及干细胞打印等；⑦在3D打印药物制剂领域的应用方面，通过药物制剂打印技术、聚合物、纳米粒子和微流控芯片等热点研究，可实现药物释放系统的个性化设置。

https://orcid.org/0000-0002-5707-6634 (宋涯含)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 生物材料, 3D打印, 知识图谱, 文献计量学, 聚类, 组织工程, 墨水

Abstract: BACKGROUND: In recent years, three-dimensional (3D) printing technology is widely used in various fields, and its application in the medical field is also increasing, which provides a new direction for the development of medical research.
OBJECTIVE: To analyze the literature of 3D printing in biomedical field in recent 5 years, and illustrate the current research status, hot spots and development trends by using knowledge mapping analysis.
METHODS: PubMed database was retrieved for related literature on 3D printing in biomedical field published from 2015 to 2020, and the citation relationship between articles was obtained from the core collection of web of science by PMID. The tool of bibliometrics and VOSviewer were used to analyze the author, organization, country and key words, and draw knowledge mapping.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) A total of 3 471 articles were included. A trend toward an increasing number of publications in recent 5 years was evident. According to the index trend line, the number of papers will keep growing. In the future, the research of 3D printing in biomedical field will continue to attract the attention of researchers. (2) Among the 22 core journals identified, the percent of journals with JCR Q ≥ 2 was 81.8%, and the quality of journals was high. (3) According to the keyword co-occurrence clustering results, the current research was divided into four categories: clinical application, tissue engineering scaffold, application in the field of pharmaceutical preparations, and 3D bioprinting. (4) VOSviewer knowledge mapping analysis showed that the selection of biomedical 3D printing tissue scaffold materials and scaffold microstructure design were the focus and hotspot in recent years and the basis of expanding clinical application of tissue engineering. (5) It was a trend from single to multiple composite materials in scaffold materials. The 3D microstructure of scaffolds, including porosity, pore size and interconnected pore structure, played a key role in enhancing cell viability and promoting tissue growth. (6) The preparation of bioink with cell activity was the focus of 3D bioprinting research, including the properties of biomaterial scaffolds, such as hydrogel, alginate and extracellular matrix, cross-linking and stiffness of scaffolds, and stem cell printing. (7) In the application of 3D printing pharmaceutical preparations, the personalized setting of drug delivery system is realized through the hotspot research, such as drug preparation printing technology, polymer, nanoparticles, and microfluidic chip.

Key words: biomaterial, 3D printing, knowledge mapping, bibliometrics, co-occurrence, tissue engineering, bioink

中图分类号:

宋涯含, 吴云霞, 范道洋. 基于VOSviewer生物医学领域3D打印的知识图谱分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(15): 2385-2393.

Song Yahan, Wu Yunxia, Fan Daoyang. Knowledge mapping of three-dimensional printing in biomedical field based on VOSviewer[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(15): 2385-2393.

图/表（结果） 10

2.1 文献发表年代分布统计3 471篇文献的发表年代见图1，近5年生物医学领域3D打印论文数量呈逐年上升趋势，其中2015年收录369篇，2017年723篇，增长比率为95.93%，增长速度最快，研究进入高潮期。由于2020年刚刚开始，且pubmed数据库2019年数据尚未完善，因此对2015至2018年文献量进行回归分析，结果见图1，通过相关系数R2=0.996 9，其数值接近1，描绘的指数趋势线 y=1E-280e0.322 8x相对可靠。根据指数趋势线可预测，未来生物医学领域3D打印的研究将继续受到研究者的关注，发文量将保持增长趋势。

2.2 期刊分布统计分析3 471篇文献分布在727种期刊上，各期刊载文量存在很大差异，根据布拉德福定律确定该领域核心期刊。依据载文量的多少，将727种期刊分成3个区，使每区期刊论文总数大体相等，计算各区期刊数为22∶114∶591。该领域核心期刊有22种，见表1，其中JCR分区Q≥2以上的期刊占比81.8%，期刊质量级别较高。期刊主题以材料、生物工程、药学、外科、口腔、神经外科及综合性学科为主。

2.3 论文作者、机构及国家分布及合作网络分析发文量排名前5位的作者分别是韩国浦项科技大学的CHO， DONG-WOO，英国伦敦大学学院药学院的 BASIT，ABDUL W、GAISFORD，SIMON和GOYANES，ALVARO，哈佛医学院的KHADEMHOSSEINI，ALI。各学者之间相互合作逐渐成为一种趋势，可在一定程度上促进该学科的发展。利用VOSVIEWER绘制作者共现图谱发现作者合作关系，见图2。通过图谱可以看出在生物医学3D打印领域，形成了以上述作者为核心的多个合作子网络，子网络内各学者之间均有较强的学术联系，但子网络外存在强度不一的合作关系，以BASIT，ABDUL W作者为核心的子网络与其他子网络合作较少，该子网络研究以药物制剂为主。通过作者合作网发现某领域的研究小团体，有助于拓展与自身研究方向不同的其他研究人员交流与合作。

发文量较多的科研机构除哈佛大学、伦敦大学学院、加州大学等顶级研究机构外，中国的上海交通大学、中国科学院、北京大学等也位居前列，科研机构发表论文数量可代表其领域的研究能力。机构合作网络图谱分析显示各科研机构之间合作较多，见图3，跨地域、跨机构合作可促进该领域的深入研究。

统计的3 471篇文献中共涉及59个国家或地区，按发文量列出排名前10位的国家，比较这些国家的发表论文量、h指数、篇均被引频次和合作度，以考察和分析这些国家在医学3 d研究中的科研实力及国际影响力，见表2。美国的论文数量、h指数、篇均被引频次以及合作国数量相比其他国家/地区有明显的优势，可见其雄厚的科研实力及较高的科研投入。中国虽然发文量排名第2位，但篇均被引频次较低，说明中国论文在质量上还有待提高，应引起国内研究者的重视，在注重论文数量的同时，也要着力提高论文质量。韩国与英国虽然发文量不及中国的一半，但h指数相当，篇均被引频次远高于中国，说明了这2个国家在该领域的深远学术影响力和一流科研水平。绘制国家合作图谱见图4，可看出中国与多国/地区之间建立了国际合作，根据连线粗细，与美国合作最多，依次是英国、韩国、德国、澳大利亚、新加坡、瑞士和加拿大等。

2.4 文献共被引分析利用VOSviewer分析所有参考文献共82 321篇，设定最低被引次数为30次，对纳入的112篇参考文献进行共被引关联度分析和绘制可视化图谱，见图5。VOSviewer软件将上述参考文献分为4类，每类用不同的颜色表示。红色为聚类#1，包括45篇文献，主要研究内容为3D生物打印；绿色为聚类#2，包括35篇文献，主要研究内容为3D打印在临床外科中的应用；蓝色为聚类#3，包括19篇文献，主要研究内容为3D打印在药物制剂领域应用；黄色为聚类#4，包括13篇文献，主要研究内容为组织工程支架制造。选取每个聚类中关联强度和被引次数排名前3的非综述类文献为重点文献，见表3。表中的年代分布能大致展现出医学3D打印研究的发展进程，组织工程应用3D打印技术研究较早，并逐渐应用到临床，而3D生物打印和药物制剂领域应用则是近年的主要研究内容。其中，组织工程支架制造重点文献年代跨度从2002到2014年，说明持续不断的技术改进贯穿在整个研究过程中。

2.5 研究热点主题分析文章获取了3 471篇文献，共获取13 036个关键词。关键词的准确性和频次是影响共现方法识别领域研究热点结果准确性的两个重要因素[20]。为使分析结果更准确，先对文献中的关键词进行清洗整理，主要包括对词的大小写及单复数，全称与缩写及同义词进行统一。
2.5.1 关键词聚类通过VOSviewer对清洗整理后的关键词进行统计，设定频次大于等于20次为高频关键词，取消频次最高但无分析意义的关键词“3D printing”，建立共词矩阵并绘制关键词共现网络图谱，包括聚类图、时间叠加图及密度图，见图6-8。根据关键词共现聚类可把目前医学领域3D打印的研究方向分为4大类，分别为红色区域#1临床应用；绿色区域#2组织工程支架；蓝色区域#3药物制剂领域的应用；黄色区域#4 3D生物打印。
将文献发表时间叠加到关键词共现网络中获取关键词时间叠加图见图7，即不同的颜色对应着关键词在文献中出现的平均年份，从图7可发现该领域研究演化趋势，#1临床应用和#3药物制剂领域的应用聚类中黄色节点较多，是医学领域3D打印最新研究热点。关键词密度图谱上每一点都会根据该点周围元素的密度来填充颜色，密度大小依赖于周围元素的数量以及这些元素的权重大小，蓝色表示密度低端区域，红色代表密度高的区域。密度视图可以快速发现某一研究领域的主要研究内容，从图8可以看到医学领域3D打印研究重点包括外科、支架、水凝胶、聚合物、再生、骨、间充质干细胞和机械性能等方向。
2.5.2 3D打印在临床应用红色区域为#1聚类，共74个词，以“模型”和“外科手术”为核心主题，主要研究3D打印的临床应用，包括关节置换术、下颌骨重建、颅骨成形术、正颌外科、钛、植入、癌症、放射治疗、术前计划、立体光刻、快速成型和教育等关键词。3D打印假体和植入物的研究起步较早，且发展迅速，已应用于骨科、颌面外科、颅外科和脊柱等外科手术中，包括用于重建颅骨和面部骨骼的颅面植入物，下颌假体和钛髋关节[21-23]。由于钛及钛合金具有良好的机械性能和生物相容性，成为植入物的主要打印材料。如何通过改变打印材料的各种参数来调节植入物的性能，使植入物从外形到力学性能与人体自身骨达到双重适配，需要进一步的深入研究[24-26]。在解剖模型方面，由于人体结构复杂且个体差异大，外科手术风险极高，利用3D打印可准确再现病变局部的复杂解剖结构及其空间关系，利于医生做充分的术前规划[27]。此外，3D打印解剖模型也逐渐应用于医学生的基础教育[28-30]，3D打印解剖模型在术前规划及教育的应用效果有待于进一步评估。3D打印的个性化导航模板可用于引导穿刺、切割、固定和重建等，临床医生根据手术导板的导向作用精确进行手术操作，缩短手术时间并降低手术风险[31-33]。在近距离治疗恶性肿瘤过程中，利用3D打印模板联合CT引导可增强125I放射性粒子组织间植入的准确性和安全性[34-35]。建立模型结构是打印模型的基础，可以通过计算机辅助设计软件(CAD)直接绘制，或者基于核磁共振成像(MRI)或计算机断层扫面(CT)技术获取医学影像，再利用三维重建软件建立打印结构模型[36]。3D打印的解剖模型彻底改变了外科医生手术方式，各种植入物及假体的应用，提升了临床诊疗效果。随着新材料的开发与打印技术的发展，3D打印将能够解决更多的临床疑难问题。
2.5.3 组织工程支架绿色区域为#2聚类，共49个词，以“组织工程”和“支架”为核心主题，主要研究3D打印组织工程支架材料及应用，包括机械性能、多孔支架、间充质干细胞、羟基磷灰石、聚已内酯、胶原蛋白、细胞外基质、石墨烯、纳米纤维、骨组织工程、血管生成和再生等关键词。支架是组织工程的核心内容之一，3D打印支架技术是一个正在快速发展的研究领域。打印的组织工程支架既要有结构支撑作用，还要有利于细胞的黏附、增殖和分化，诱导缺损组织的修复或再生。因此支架的材料选择和设计是研究核心。近年来，支架材料呈现从单一同种向多种复合的发展趋势，通过取长补短的材料性质来改善其生物学性能和力学性能，且不同组织亦需要选择不同的支架材料。以羟基磷灰石和磷酸钙为主的生物陶瓷支架具有良好的生物相容性、生物降解性、高机械强度和固有的骨诱导能力，被广泛用于3D打印。纳米羟基磷灰石/壳聚糖/聚己内酯多孔复合支架材料，具有适度的抗压强度、一定的孔隙率、适宜的降解速度和吸水率，具备细胞生长的环境要求[37]。羟基磷灰石/聚己内酯支架内部经扫描电镜显示为整齐排列的纤维网状结构，纤维粗细均匀，并具有三维立体结构，支架具有适当的结构参数，包括最佳的孔隙率和孔径，以及孔的连通性，以促进细胞迁移和营养物质流通。这些特点都与3D打印技术能够精确调控支架内部结构密不可分[38-39]。基于石墨烯的3D复合支架具有良好的生物相容性、机械性能、比表面积高，能促进细胞黏附、增殖和分化等特点，近年来成为了骨组织工程领域的研究热点。氧化石墨烯与天然聚合物壳聚糖、聚已内酯的复合支架均能够改善支架的生物相容性，增强细胞迁移及整体分布，从而影响细胞的附着和渗透，促进前成骨细胞增殖和分化[40-42]。大量研究表明，支架的微观结构，包括孔隙率、孔径和相互连接的孔结构，在增强细胞活力和促进组织生长方面发挥着关键作用。有足够孔隙率的支架在保持力学性能的同时能够促进骨生成[43]。孔径350 μm和500 μm的植入物在细胞生长、迁移和黏附方面有较好的生物相容性，但350 μm孔径支架在成骨基因的表达水平上有所增加[44]。在增加孔隙率和孔径加速细胞生长的同时，还要保障支架的机械性能，以达到良好的平衡。组织工程支架正在从实验研究向临床应用不断发展，3D打印支架的材料选择和微观结构设计仍将是组织工程的研究热点。
2.5.4 3D打印在药物制剂领域的应用蓝色区域为#3聚类，共38个词，以“药物输送”和“药物释放”为核心主题，主要研究3D打印在药物制剂领域的应用，包括热熔挤出(HME)、熔融沉积成型(FDM)、个性化医疗、控制释放、剂型、聚合物、纳米粒子、微流体元件、形状和稳定性等关键词。2015-08-03首款由3D打印技术研发制造的左乙拉西坦(levetiracetam，SPRITAM)速溶片获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准于2016年正式上市，加快了3D打印技术在药物制剂领域的应用研究[45]。3D打印技术可以打印出不同几何形状、支架孔洞通道与强度密度、药物浓度梯度或离散分布、多药在同一药剂中准确定位的各类型片剂，从而实现准确控制药物释放速率、释放时间、释药量及体内释药位置。热熔挤出(HME)、熔融沉积成型(FDM)是高频关键词，是药物制剂打印技术主要研究方向。通过FDM打印技术可以实现药物释放速率的控制，同时可根据患者个人特点来调整片剂释药速率，实现个性化药品设计[46-47]。
近年来，各种研究通过控制3D打印产品的形状、大小及孔隙来进行缓、控释制剂的进一步开发[48-49]。此外，聚合物、纳米粒子、微流控做为较高频关键词，也是3D打印药物领域的研究重点。聚合物是3D打印药品所需的关键材料，有研究通过改变材料来获取不同的药物释放行为[50]。这就需要在了解聚合物或聚合物活性药物成分组合性能的基础上，研发更多适于基于挤出的3D打印药物的聚合物。将3D打印和纳米技术同时应用在药物制剂领域，生产载有药物的纳米胶囊的固体剂型，开发新型药物递送系统，是个性化药物发展新方向[51]。在药物分析领域，3D打印技术片可明显缩短传统制备微流控芯片的时间，并且能批量制造[52]。由此可见，在精准医疗模式下，定制个性化药物将是3D打印药物的长期研究方向。
2.5.5 3D生物打印黄色区域为#4聚类，共15个词。以“3D生物打印”和“生物墨水”为核心主题，包括水凝胶、海藻酸盐、交联、刚度和干细胞等关键词。3D生物打印基于3D打印技术，是将活细胞与凝胶类支架材料混合成“生物墨水”同时置于打印机的喷头中，在数字三维模型驱动下，按照增材制造原理定位打印。3D生物打印对生物墨水要求较高，需具备稳定的生物相容性和合适的力学性能、可降解性及生物功能等。生物墨水既要满足所打印支架的要求，还需要确保支架中细胞的活性。
目前研究的3D生物打印支架材料主要可分为：①天然材料，如海藻酸盐、明胶、纤维蛋白、胶原、丝素蛋白、透明质酸钠、壳聚糖和脱细胞外基质等；②合成材料，如聚己酸内酯、聚乙二醇及聚乳酸一羟基乙酸共聚物等；③复合支架材料，如聚乳酸/壳聚糖、磷酸钙/纤维蛋白胶原等；④新型材料，如纳米生物材料及可控性智能材料等[53-55]。
水凝胶具有良好亲水性、锁水性、组织黏附性和生物降解性，并可以给细胞提供良好的生长环境，是常用的打印材料之一，包括天然的海藻酸盐水凝胶以及人工合成的聚乙二醇和丙烯酰胺等。海藻酸盐与其他材料交联可提高其性能，将海藻酸钠与聚乙二醇交联，打印的支架具有更好的弹性[56]。相比海藻酸盐和海藻酸盐/明胶，纤维蛋白和胶原蛋白具有适合的降解性及可打印性，支持与血管生成相关的内皮细胞增殖，这类水凝胶最适合内皮细胞的生物打印[57]。此外，藻酸盐溶液的浓度和水凝胶的刚度也是影响细胞迁移和形态的因素[58]。应用3D生物打印已制造出具有一定结构和功能的组织器官。以生物相容性较好的静电纺纳米纤维和壳聚糖为材料打印了人工血管支架[59]。以胶原、水凝胶为支架材料，人脐静脉内皮细胞为种子材料打印出具有灌注功能的血管模型，支持邻近组织活力，并显示出对血浆蛋白和高分子量葡聚糖分子的屏障功能，可较好地模仿人体内微循环、血液渗透等生命过程[60]。海藻酸盐与纳米纤维素交联可以提升黏度，更加有利于细胞黏附。这两种材料形成的生物墨水加入软骨细胞可以打印出人耳和半月板[61]。将干细胞作为种子细胞种植在多孔生物材料支架中，能促进软骨细胞增殖[62]。3D生物打印干细胞是新的研究焦点，现阶段主要是体外研究。目前可用于3D生物打印的材料有限，合理选取材料并加工成适于打印的生物墨水、打印的支架材料可以成形并具有一定力学性能和精细结构、种子细胞可以黏附于支架并存活和发挥作用是3D生物打印的研究热点，并且要进一步研究打印后的组织器官随着时间变化而产生的结构、力学性能变化。

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引言

3D打印技术(3D Printing)即增材制造技术，以数字模型文件为基础，运用粉末状金属、陶瓷和高分子等可黏合材料，通过逐层打印的方式来构造物体[1]。随着生命科学与制造科学的发展，3D打印在生物医学领域也获得了广泛应用研究，包括外科、口腔、组织工程和再生医学、药物制剂等方面[2-5]。3D打印技术依据计算机辅助成像，打印的个性化支架能够精准模拟缺损组织和器官的复杂三维结构，同时能将种子细胞与支架材料混合打印，使支架具有生物活性，因此在组织工程领域得到广泛关注。
文献计量学研究是采用数学与统计学等定量方法对文献特征进行分析和处理，可以在一定程度上描述、评价和预测科学技术的现状与发展趋势，反映出当前学科的研究现状和前沿。近年来文献计量学研究通过知识图谱绘制工具将文字数据表格分析转化成更加形象易读的可视化图谱，如VOSviewer，CiteSpace，SPSS和TDA等软件。VOSviewer是由荷兰莱顿大学科学技术研究中心的Van Eck和Waltman博士在2010年联合开发的一款文献分析和知识可视化软件，分析功能较为全面，如共词分析、共被引分析和文献耦合分析等，并可将其结果进行可视化展示，聚类分析的可视化显示功能占有独特优势[6]。
文章以文献计量学分析为基础，选用VOSviewer软件对生物医学3D打印文献的作者、机构和国家的分布合作情况以及关键词等进行系统分析，绘制知识图谱，通过数据挖掘近年的研究热点和趋势，并利用图像进行可视化展示。目前有对生物医学3D打印进行文献定性分析，尚未有采用VOSviewer软件进行文献计量学研究的论文。通过定量研究及绘制知识图谱，能够准确且直观地梳理该领域的研究结构，发现研究热点以及合作网络，有助于研究人员掌握3D打印技术在医学及组织工程学的学术发展框架，把握研究方向，增强该领域研究人员之间的交流和协作，为促进组织工程学科发展提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 资料来源选取生物医学文献数据库PubMed，检索时间为2020-03-22。由于主题词(MeSH)是一种能准确表达文献内容的规范化检索语言，因此以主题词为检索途径，检索式：“Printing，Three-Dimensional [Mesh]”，时间限定为2015至2020年。共检出4 626篇文献。利用4 626篇文献的PubMed文献号(PMID号)在web of science核心合集获取这些文献的引用数据，限定论文类型为“article”，得到3 471篇文献，并将“全记录与引用的参考文献”以txt格式导入VOSviewer (Version 1.6.13)软件。
1.2 数据分析文章以文献计量学分析为基础，对生物医学3D打印相关文献的年代、期刊、作者、国家/地区、文献被引以及关键词等信息进行分析，利用Microsoft Excel 2016软件分析文献年代、期刊，选用VOSviewer软件对作者、机构、国家分布及合作情况，文献共被引以及关键词等进行系统分析，并绘制可视化图谱。
关键词是对文献内容的浓缩和精炼，共同出现在1篇文献中的2个关键词之间存在一定的内在联系，且共同出现的次数越多关联强度就越大。因此在对共现关键词进行聚类的基础上，对核心关键词之间的关系进行梳理和整合，能够识别出该领域的知识结构和研究热点[7]。如果2篇文献被同1篇文献引用，说明此2篇文献在内容上相关，共被引次数越高关联度越大。文献共被引是用来研究文献的内在联系以及描绘学科发展动态结构的一种文献计量学方法。
文章主要采用文献共被引和关键词共现的聚类方法对热门研究主题进行挖掘，然后通过VOSviewer可视化工具将聚类结果展示出来，包括聚类图、时间叠加图及密度图。每个节点对应1个关键词或1篇文献，在聚类图中，节点颜色代表关键词或文献所在的类别，依据聚类图可以得到该领域的研究结构。将文献发表时间叠加到聚类图中生成时间叠加图，此时节点颜色对应着关键词在文献中出现的平均年份，依据节点颜色发现该领域研究演化趋势。而密度图谱上每个节点都会根据该点周围元素的密度来填充颜色，密度高的区域代表该领域的主要研究内容。文章主要采用文献共被引和关键词共现的聚类方法对热门研究主题进行挖掘，然后通过VOSviewer可视化工具将聚类结果展示出来，有助于科研人员能够直观地了解近些年来该领域的研究方向和研究热点集中在哪里，帮助刚入门的学者选择自己的研究课题。
1.3 主要观察指标主要观察献发表年代，期刊分布、论文作者、机构及国家分布及合作网络的变化，以及文献共被引和关键词共现聚类指标的变化。

讨论

3.1 生物医学3D打印发展趋势生物医学3D打印研究的发文量逐年增长，文献发表的年代分布在一定程度上反映了该学科的研究水平和发展程度。通过回归分析预测2020年文献将持续增长，未来生物医学领域3D打印的研究将继续受到研究者的关注，且研究更加深入。根据布拉德福定律确定该领域核心期刊22种，其中JCR分区Q≥2以上的期刊占比81.8%，期刊质量级别较高。期刊主题以材料、生物工程、药学、外科、口腔、神经外科及综合性学科为主。研究人员可通过阅读核心期刊，快速掌握该领域的主要研究内容和研究方向。从国家发文量、h指数和合作度看，美国无论在发文数量和发文质量上都遥遥领先。中国发文数量位列第2位，说明中国在生物医学3D打印领域具有一定的科研实力和优势，但需要提高发文质量，同时加强与其他科研强国多方面的合作。通过VOSviewer软件绘制出作者、机构及国家的合作网可发现该领域的研究团体、有助于拓展与自身研究方向不同的其他研究人员交流与合作。生物医学3D打印领域存在多个作者合作子网络，每个子网络有其核心研究方向，如以英国伦敦大学药学院Goyanes，Alvaro为核心作者的3D打印药物制剂研究领域，以韩国CHO，DONG-WOO为核心作者的3D打印组织材料工程研究领域。合作研究是促进科研进步的巨大动力，已成为当今科学研究的重要趋势。
3.2 生物医学3D打印知识图谱与研究热点文章利用VOSviewer软件对文献共被引和关键词共现的关联度进行聚类运算，绘制聚类图以直观解释生物医学3D打印的主要研究方向和热点问题。基于对检索数据的文献计量分析，依据文献共被引和关键词共现得到的聚类结果基本一致，从聚类图中发现目前医学领域3D打印的研究方向大致分为4类：组织工程支架研究、3D打印在临床外科手术的应用、3D生物打印、药物制剂领域的应用。共被引论文的年代分布展示研究主题的发展脉络，结合关键词聚类时间叠加图中节点颜色，颜色越接近黄色，研究方向越新颖，发现该研究方向的研究热点。
组织工程研究起步较早，其发展过程中面临许多难题，支架材料及三维结构需要不断完善，3D打印为其发展带来技术支撑。关键词聚类结果显示支架材料呈现出从单一同种向多种复合的发展趋势。复合材料支架通过改善生物学性能和力学性能来满足不同组织工程支架的需要。支架的三维微观结构，包括孔隙率、孔径和相互连接的孔结构，在增强细胞活力和促进组织生长方面发挥着关键作用。支架的材料选择和微观结构设计仍是组织工程近年研究热点。
3D打印技术促进组织工程从实验研究转化为解决临床实际问题，假体植入物在骨科、颌面外科、颅外科和脊柱等临床外科手术中应用较早。3D打印以其耗时短、耗材量低、按需定制、可个体化制造精准复杂的产品等优点，在临床应用范围不断扩大，如打印个性化模型进行术前规划，以及打印结构复杂的模型用于解剖和手术教学。3D生物打印基于3D打印技术，是以活细胞、生物活性因子及生物材料制成生物墨水，设计打印出具有生物活性及具备正常组织器官功能的人工器官、植入物或细胞三维结构，有利于组织工程在解决组织或器官损伤过程中存在的器官排异、仿生性能等临床疑难问题，已初步应用于血管、神经、肌肉及软骨等组织的修复。
3D生物打印是3D打印技术研究的前沿领域。水凝胶、海藻酸盐和细胞外基质等生物支架材料性能、支架材料的交联和刚度，以及干细胞打印等方向是3D生物打印的研究热点。由于3D打印技术可以打印出不同几何形状、支架孔洞通道与强度密度、药物浓度梯度或离散分布、多药在同一药剂中准确定位的各类型片剂，从而实现准确控制药物释放速率、释放时间、释药量及体内释药位置。3D打印用于药物制剂领域是全新的发展方向，组织工程技术、抗菌药物和可吸收性生物材料的完美契合将开启临床治疗新途径。药物制剂打印技术、聚合物、纳米粒子、微流控芯片等是3D打印药物领域的研究重点。
3.3 研究局限性文章尚存在不足之处：首先，为保证数据准确性，文章检索PubMed数据库后再从web of science核心合集获取这些文献的引用数据进行分析，由于后者收录更新较前者慢，收录生物医学类期刊较前者少，因此造成少量数据丢失，影响分析结果；其次，文献计量分析来源于已发表文献，在反映最新研究上有一定的延迟。不足之处，有待于进一步研究改进。
3.4 结论未来生物医学3D打印的发文量将持续增长，研究更加深入，多作者跨学科合作模式将促进该领域的快速发展。3D 打印在生物医学领域有着潜在的优势和广泛的应用前景，无论在临床应用、药物制剂还是组织工程，3D打印技术都将推动个性化医疗、精准医疗及再生医学的快速发展，其中，适用于医学领域的组织支架材料的选择、支架微观结构设计、个性化药物定制及生物墨水分别是生物医学3D打印的重点研究内容。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程