淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞铁死亡及向心肌样细胞分化的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2194

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (13): 1988-1992.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2194

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淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞铁死亡及向心肌样细胞分化的影响

李琦1，孙贵才2

1哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，黑龙江省哈尔滨市 150000；2南昌大学第一附属医院，江西省南昌市 330003

收稿日期:2020-04-28 修回日期:2020-04-30 接受日期:2020-05-28 出版日期:2021-05-08 发布日期:2020-12-28
通讯作者: 孙贵才，博士，主任中医师，南昌大学第一附属医院，江西省南昌市 330003
作者简介:Li Qi, Physician, Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China
基金资助:
国家自然科学基金(81960881，81660801)，项目负责人：孙贵才

Effect of icaritin on ferroptosis of bone marrow mesenchymal stem cells and their differentiation into cardiomyocytes

Li Qi1, Sun Guicai2

1Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China; 2First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330003, Jiangxi Province, China

Received:2020-04-28 Revised:2020-04-30 Accepted:2020-05-28 Online:2021-05-08 Published:2020-12-28
Contact: Sun Guicai, MD, Chief TCM physician, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330003, Jiangxi Province, China
About author:Sun Guicai, MD, Chief TCM physician, First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330003, Jiangxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81960881, No. 81660801 (to SGC)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
铁死亡：一种新的细胞死亡方式，是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性，其发生是细胞内脂质活性氧生成与降解平衡失调所致。
膜铁转运蛋白：是目前已知的唯一的铁转出蛋白，当铁调素与其结合后膜铁转运蛋白发生内陷和降解，导致细胞内的铁离子释放减少。

背景：研究报道铁蓄积或者铁过载与骨髓间充质干细胞增殖、凋亡息息相关，在心血管疾病发病过程中可能发挥重要作用。
目的：探讨淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞铁死亡的调节作用及向心肌样细胞分化的影响。
方法：以骨髓间充质干细胞为研究对象，空白组正常培养14 d，模型组用0.4 μmol/L Erastin干预14 d建立铁死亡模型，治疗组加入80 nmol/L淫羊藿苷同时加入0.4 μmol/L Erastin共同干预14 d。采用CCK-8法检测各组细胞增殖情况，相关试剂盒检测各组细胞丙二醛和超氧化物歧化酶水平，Western blot检测TFR1、FPN1及Bcl-2、Bax蛋白表达，RT-PCR检测心肌细胞分化相关标记物GATA4、cTnT的mRNA表达。
结果与结论：①与模型组比较，治疗组细胞增殖能力显著提高(P < 0.05)；②与模型组比较，治疗组骨髓间充质干细胞裂解液中丙二醛水平显著降低(P < 0.05)，而超氧化物歧化酶水平显著提高(P < 0.05)；③与模型组比较，治疗组TFR1蛋白表达降低(P < 0.05)，FPN1蛋白表达升高(P < 0.05)，Bcl-2/Bax蛋白表达比值显著升高(P < 0.05)；④与模型组比较，治疗组GATA4、cTnT mRNA表达显著升高(P < 0.05)；⑤结果表明，淫羊藿苷能够抑制骨髓间充质干细胞铁死亡，还可以提高骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的能力。

https://orcid.org/0000-0002-1515-9378(孙贵才)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 骨髓间充质干细胞, 淫羊藿苷, 铁死亡, 脂质过氧化, 心肌细胞, 实验

Abstract: BACKGROUND: Iron accumulation or iron overload is closely related to the proliferation and apoptosis of bone marrow mesenchymal stem cells, which may play an important role in the pathological process of cardiovascular diseases.
OBJECTIVE: To investigate the regulatory effect of icariin on ferroptosis of bone marrow mesenchymal stem cells and its differentiation into cardiomyocytes.
METHODS: Taking bone marrow mesenchymal stem cells as the research object, the blank group was cultured for 14 days. The model group was treated with 0.4 μmol/L Erastin for 14 days to establish ferroptosis model. The treatment group was treated with 80 nmol/L icariin and 0.4 μmol/L Erastin for 14 days. CCK-8 method was used to detect the proliferation of cells in each group, and the levels of malondialdehyde and superoxide dismutase were detected by related kits. Western blot assay was used to detect the expression of TFR1, FPN1, Bcl-2 and Bax protein. RT-PCR was used to detect the mRNA expression of GATA4 and cTnT.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Compared with the model group, the cell proliferation ability of the treatment group was significantly improved (P < 0.05). (2) Compared with the model group, the level of malondialdehyde in the lysate of bone marrow mesenchymal stem cells in the treatment group was significantly lower (P < 0.05), while the level of superoxide dismutase was significantly increased (P < 0.05). (3) Compared with the model group, TFR1 protein expression was decreased (P < 0.05), FPN1 protein expression was increased (P < 0.05), and Bcl-2/Bax protein expression ratio was increased significantly (P < 0.05) in the treatment group. (4) Compared with the model group, the expression of GATA4 and cTnT mRNA was significantly increased in the treatment group (P < 0.05). (5) The results showed that icariin could inhibit the ferroptosis of bone marrow mesenchymal stem cells and improve the ability of bone marrow mesenchymal stem cells to differentiate into cardiomyocyte-like cells.

Key words: stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells, icariin, ferroptosis, lipid peroxidation, cardiomyocytes, experiment

中图分类号:

李琦, 孙贵才. 淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞铁死亡及向心肌样细胞分化的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(13): 1988-1992.

Li Qi, Sun Guicai. Effect of icaritin on ferroptosis of bone marrow mesenchymal stem cells and their differentiation into cardiomyocytes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(13): 1988-1992.

图/表（结果） 7

2.1 骨髓间充质干细胞的多向分化潜能鉴定骨髓间充质干细胞为梭形，呈放射状排列，见图1A；成骨诱导培养21 d，细胞呈多层重叠生长，局部堆集成灶状，形成钙结节，茜素红将钙结节染成橘红色，见图1B；成脂诱导培养21 d，油红染色可见细胞内有红色脂滴，见图1C。

2.2 Erastin对骨髓间充质干细胞增殖抑制情况如表2所示，Erastin对骨髓间充质干细胞增殖产生抑制作用，并且各浓度组的吸光度值比较差异均有显著性意义，吸光度值随着Erastin浓度升高而降低。

2.3 淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞增殖促进作用如表3所示，在0.4 μmol/L Erastin作用下给予淫羊藿苷能对骨髓间充质干细胞增殖产生促进作用，并且各浓度组的吸光度值比较差异均有显著性意义，吸光度值随着淫羊藿苷的浓度升高而增加，最终选择80 nmol/L淫羊藿苷为治疗组。

2.4 各组骨髓间充质干细胞中丙二醛和超氧化物歧化酶水平变化如表4所示，与空白组比较，模型组骨髓间充质干细胞裂解液中丙二醛水平均显著升高(P < 0.05)，而超氧化物歧化酶水平显著下降(P < 0.05)；与模型组比较，治疗组骨髓间充质干细胞裂解液中丙二醛水平显著降低(P < 0.05)，而超氧化物歧化酶水平显著升高(P < 0.05)，表明淫羊藿苷能够明显抑制Erastin引起的氧化损伤。

2.5 骨髓间充质干细胞中TFR1、FPN1、Bcl-2及Bax蛋白表达如图2所示，与空白组比较，模型组骨髓间充质干细胞中TFR1蛋白表达显著升高(P < 0.05)，而FPN1蛋白表达显著降低(P < 0.05)；与模型组比较，治疗组骨髓间充质干细胞中TFR1蛋白表达显著降低(P < 0.05)，FPN1蛋白表达显著升高(P < 0.05)。模型组Bcl-2/Bax蛋白表达比值明显低于空白组(P < 0.05)，且治疗组Bcl-2/Bax蛋白表达比值高于模型组
(P < 0.05)。

2.6 心肌分化相关标记物的表达如图3所示，模型组GATA4、cTnT mRNA表达与空白组比较差异无显著性意义；与模型组比较，治疗组14 d诱导后心肌分化相关标记物GATA4、cTnT mRNA表达提高(P < 0.05)。

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引言

材料方法

1.1 设计细胞学体外分化实验。
1.2 时间及地点实验于2018年10月至2019年6月在南昌大学公共实验中心完成。
1.3 材料 α-MEM培养基(HyClone，美国)；胎牛血清(中桥新舟，中国)；CCK-8试剂盒(Dojindo，日本)；丙二醛、超氧化物歧化酶试剂盒(南京建成生物工程研究所，中国)；Anti- FPN1-Antibody抗体(ab58695，Abcam公司)；重组Anti-Transferrin Receptor抗体(ab214039，Abcam公司)；重组Anti-Bcl-2抗体(ab185002，Abcam公司)；Anti-Bax抗体(ab77566，Abcam公司)；GAPDH抗体、辣根过氧化物酶(北京中杉金桥，中国)；淫羊藿苷(上海源叶生物，中国)；铁死亡诱导剂Erastin、5-氮杂胞嘧啶核苷(大连美伦，中国)；GATA4、cTnT mRNA引物(上海生工生物工程有限公司)。
实验动物：28 d清洁级SD雄性大鼠8只，体质量(85±
8) g，由南昌大学动物实验中心提供，实验动物机构许可证号syxk2015-0001。
1.4 实验方法
1.4.1 骨髓间充质干细胞的分离和培养大鼠采用颈椎脱臼法处死浸泡于体积分数为75%乙醇中10-15 min，无菌条件下取双侧股骨，置于无菌冷PBS中，剪断双侧干骺端，暴露出骨髓腔，用1 mL注射器吸取PBS反复冲洗骨髓腔，收集冲洗液置于离心管中，1 000 r/min离心10-15 min，弃上清，用含体积分数为10%胎牛血清的α-MEM培养液重悬细胞，于37 ℃，体积分数为5%CO2培养箱内培养，12 h后换液，去除未贴壁细胞，之后每3 d换液1次，当细胞长至瓶底面积约80%后传代，倒置显微镜观察细胞形态。

1.4.2 CCK-8法检测Erastin对骨髓间充质干细胞增殖抑制情况将第3代骨髓间充质干细胞浓度调整为1×107 L-1，接种于96孔培养板，每孔200 μL，置于37 ℃，体积分数为5%CO2培养箱进行培养，待细胞长满瓶底80%以上时每孔加入终浓度为0，0.1，0.2，0.4，0.8 μmol/L Erastin继续培养24 h，然后每孔加入10 μL CCK-8继续培养4 h，酶标仪检测490 nm波长下的吸光度值。
1.4.3 CCK-8法检测淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞增殖的促进情况将第3代骨髓间充质干细胞浓度调整为1×107 L-1，接种于96孔培养板，每孔200 μL，置于37 ℃，体积分数为5%CO2培养箱进行培养，待细胞长满瓶底80%以上时每孔加入0，20，40，80，160 nmol/L淫羊藿苷预处理24 h后每孔加入Erastin 0.4 μmol/L继续培养24 h，然后每孔加入10 μL CCK-8继续培养4 h，酶标仪检测490 nm波长下吸光度值。
1.4.4 骨髓间充质干细胞的多向分化潜能鉴定取第3代骨髓间充质干细胞，分别加入成骨细胞分化培养基(含10 mol/L
地塞米松、10 mg/L胰岛素、体积分数为10%胎牛血清的α-MEM培养基)与成脂细胞分化培养基(含50 mg/L维生素C，10 mmol/L β-磷酸甘油钠、10 mol/L地塞米松，体积分数为10%胎牛血清的α-MEM培养基)进行培养，每隔3 d换液1次，诱导21 d后分别进行茜素红染色与油红O染色，并进行拍照。
1.4.5 骨髓间充质干细胞中丙二醛、超氧化物歧化酶水平取第3代对数生长期骨髓间充质干细胞，调整细胞浓度为5×108 L-1，接种于12孔培养板，于37 ℃、体积分数为5%CO2培养箱培养72 h，实验分为3组：空白组、模型组、治疗组，培养基均为含体积分数为10%胎牛血清的α-MEM培养液。空白组正常培养14 d，模型组用0.4 μmol/L Erastin干预14 d建立铁死亡模型，治疗组加入80 nmol/L淫羊藿苷同时加入
0.4 μmol/L Erastin共同干预14 d。14 d后弃掉培养液，加入细胞裂解液处理各组细胞，采用微板法测定丙二醛水平，采用比色法测定超氧化物歧化酶水平，按照试剂盒说明书要求对样品进行处理。
1.4.6 Western blot法测定骨髓间充质干细胞中相关蛋白表达水平取第3代对数生长期骨髓间充质干细胞，调整细胞浓度为1×109 L-1，接种于6孔培养板，于37 ℃、体积分数为5%CO2培养箱培养72 h，实验分为3组：空白组、模型组、治疗组，培养基均为含体积分数为10%胎牛血清的α-MEM培养液。空白组正常培养14 d，模型组用0.4 μmol/L Erastin干预14 d建立铁死亡模型，治疗组加入80 nmol/L淫羊藿苷同时加入
0.4 μmol/L Erastin共同干预14 d。14 d后提取各组细胞总蛋白进行蛋白定量，经SDS-PAGE电泳分离，转移至PVDF膜上，5%脱脂奶粉室温孵育2 h，加入TFR1、FPN1、Bcl-2、Bax一抗工作液(1∶500稀释)，4 ℃孵育过夜，TBS-T缓冲液洗膜5次，10 min/次，加入二抗工作液室温孵育1 h，TBS-T洗膜5次，10 min/次，采用ECL法显色，凝胶成像系统拍照并分析。
1.4.7 RT-PCR检测心肌分化相关标记物GATA4、cTnT mRNA的表达取第3代对数生长期骨髓间充质干细胞，调整细胞浓度为1×109 L-1，接种于6孔培养板，于37 ℃、体积分数为5%CO2培养箱培养14 d，实验分为3组：空白组、模型组、治疗组，培养基均为含体积分数为10%胎牛血清、15 μmol/L
5-氮杂胞嘧啶核苷的α-MEM培养液。空白组正常培养14 d，模型组用0.4 μmol/L Erastin干预14 d建立铁死亡模型，治疗组加入80 nmol/L淫羊藿苷同时加入0.4 μmol/L Erastin共同干预14 d。14 d后提取细胞总RNA，采用TRIZOL法提取总RNA，按照反转录试剂盒说明将提取的总mRNA反转录成cDNA，然后按照试剂盒说明书采用两步法进行实时定量PCR检测，引物序列见表1。

1.5 主要观察指标淫羊藿苷对Erastin 诱导骨髓间充质干细胞发生铁死亡的作用机制。
1.6 统计学分析采用SPSS 19.0进行统计学分析，所有数据用x±s表示，各实验重复3次，组间比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

讨论

研究报道铁蓄积或者铁过载与骨髓间充质干细胞增殖凋亡息息相关[12-13]，在心血管疾病发病过程中可能发挥重要作用。铁死亡通路是调节铁蓄积或者铁过载的主要信号通路，而膜铁转运蛋白作为铁死亡通路中的重要靶点，又是目前已知唯一的铁转出蛋白，其最为活跃的亚型是膜铁转运蛋白1 [14-16]。铁死亡通路激活导致破坏细胞的氧自由基产生增多，由于心脏细胞是氧通量的主要部位，因此需要严格控制细胞内FPN1水平[17]。
铁死亡诱导剂Erastin直接通过线粒体膜上戊糖磷酸途径产生NADPH和戊糖，NADPH氧化酶能够转移电子通过生物膜，将氧转化为过氧化物[18]。该研究首先应用淫羊藿苷对骨髓间充质干细胞预处理24 h后应用诱导剂 Erastin来诱导骨髓间充质干细胞发生铁死亡，结果显示淫羊藿苷治疗组细胞存活率明显上升，说明淫羊藿苷可抵抗骨髓间充质干细胞发生铁死亡。氧化应激途径不仅能导致细胞凋亡和自噬，还可以导致细胞铁死亡[19]。细胞本身具有抗氧化能力，从而避免氧化损伤，当细胞在Erastin环境下自身抗氧化能力失常时，则引发氧化损伤，导致铁死亡[20-21]。实验结果发现治疗组骨髓间充质干细胞中丙二醛水平降低，超氧化物歧化酶水平升高，说明淫羊藿苷可以抑制Erastin处理导致骨髓间充质干细胞内活性氧的积累以减少细胞凋亡。
提高骨髓间充质干细胞增殖或者抑制其凋亡具有重要意义[22]。在Erastin环境下，骨髓细胞启动铁调控机制抑制摄铁蛋白表达，但当环境中铁离子浓度超过细胞铁调控阈值后，这种保护机制失效造成细胞铁过载。铁过载导致胞内氧化应激反应，继而抑制细胞增殖活性并促进细胞凋亡。Western blot 结果显示，治疗组淫羊藿苷可以抑制TFR1表达并且提高FPN1表达，治疗组通过增加Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达来减少细胞凋亡。以上结果提示，淫羊藿苷调控骨髓间充质干细胞铁稳态，但当铁离子浓度超过细胞铁调控阈值后，细胞铁调控保护机制失效，胞内铁载量仍随微环境中铁离子浓度呈剂量依赖性增加，细胞出现铁过载，而淫羊藿苷可以通过调节TFR1-FPN1从而影响细胞凋亡。间充质干细胞因其可以分化成心肌细胞的潜能而被广泛应用于心脏疾病的研究，常见的来源是骨髓、脂肪组织和牙齿组织[23-24]。GATA4蛋白最初发现与心脏基因表达起始相关[25-28]。除了心脏外，GATA4/5/6蛋白还表达于各种组织，包括肝脏、肺、肠道和性腺[29-30]。心脏GATA4蛋白的过表达通过促进血管生成和减少纤维化来保护损伤后的心脏功能。cTnT是心脏特异性收缩蛋白[31-32]，治疗组心肌转录因子中GATA4、cTnT表达明显增加，说明在Erastin环境下淫羊藿苷能够明显提高心肌细胞分化标记物GATA4、cTnT的表达，可能会促进心肌细胞分化。骨髓间充质干细胞生存效率低下为公认难题，该实验证实了淫羊藿苷可改善铁死亡诱导剂导致的骨髓间充质干细胞凋亡，并且促进心肌细胞分化标记物GATA4、cTnT的表达。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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Effect of icaritin on ferroptosis of bone marrow mesenchymal stem cells and their differentiation into cardiomyocytes

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