骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.10.022

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (10): 1597-1602.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.10.022

• 干细胞移植 stem cell transplantation • 上一篇下一篇

骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤

叶小凤¹，何援利²，付霞霏²，王雪峰²

¹佛山市禅城区中心医院妇产科，广东省佛山市 528031；²南方医科大学珠江医院妇产科，广东省广州市 510282

出版日期:2015-03-05 发布日期:2015-03-05
通讯作者: 何援利，博士生导师，主任医师，南方医科大学珠江医院妇产科，广东省广州市 510282
作者简介:叶小凤，女，1984年生，广东省佛山市人，汉族，硕士，医师，主要从事妇产科工作。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81041101)；广东省自然科学基金项目(10451051501004704)

Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for treatment of cis-platinum-induced ovarian damage

Ye Xiao-feng¹, He Yuan-li², Fu Xia-fei², Wang Xue-feng²

¹Department of Gynaecology and Obstetrics, Central Hospital of Chancheng District, Foshan 528031, Guangdong Province, China;²Department of Gynaecology and Obstetrics, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China

Online:2015-03-05 Published:2015-03-05
Contact: He Yuan-li, Doctoral supervisor, Chief physician, Department of Gynaecology and Obstetrics, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China
About author:Ye Xiao-feng, Master, Physician, Department of Gynaecology and Obstetrics, Central Hospital of Chancheng District, Foshan 528031, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81041101; the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 10451051501004704

摘要/Abstract

摘要：

背景：化疗药物可使处于生育年龄女性患者卵巢功能有不同程度的损伤，重则致卵巢早衰，已成为卵巢早衰发病的一个重要原因。因此，改善和恢复患者卵巢功能，已成为一个重要的课题。

目的：探索骨髓间充质干细胞治疗化疗所致卵巢损伤的可行性及疗效。

方法：建立化疗性卵巢衰竭模型，建模后注射PKH26标记后的骨髓间充质干细胞，于移植细胞后第15，30，45，60天，各取5只大鼠经尾静脉取血测卵泡刺激素、雌二醇水平并处死大鼠，留取右侧卵巢行常规病理切片，光学显微镜下记录卵巢卵泡数量变化。细胞移植后30 d，取2只大鼠与雄鼠合笼，观察生殖能力的差异。

结果与结论：18%(4/22只)大鼠移植干细胞后动情周期能逐渐恢复，卵泡刺激素水平有所下降而雌二醇水平上升，卵巢病理切片提示卵泡数量减少，大鼠生育能力未受损害。结果表明骨髓间充质干细胞可以部分改善化疗后大鼠卵巢功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 卵巢损伤, 顺铂, 骨髓间充质干细胞, 大鼠, PKH26, 化疗, 治疗, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Chemotherapy drugs can damage the ovarian function in women of childbearing age, and even lead to premature ovarian failure. Therefore, to improve and restore the ovarian function in patients has become an important issue.

OBJECTIVE: To explore the therapeutic effect and feasibility of bone marrow mesenchymal stem cell therapy against chemotherapy-induced ovarian damage．

METHODS: Rat models of chemotherapy-induced premature ovarian failure were established, and injected with PKH26-labeled bone marrow mesenchymal stem cells. At 15, 30, 45, 60 days after cell transplantation, five rats were selected respectively to detect follicle-stimulating hormone and estradiol levels, and then, the rats were killed to take the right ovary for pathological examination. The number of ovarian follicles was detected under light microscope. At 30 days after cell transplantation, another two rats were selected to mate with male rats to observe the difference in the reproductive activity.

RESULTS AND CONCLUSION: Four of 22 rats (18%) gradually recovered their estrous cycle after cell transplantation, with the decreased follicle-stimulating hormone level and increased estradiol level. Moreover, the number of follicles was reduced. All of these indicated that the ability to have children in rats was not damaged. These experimental findings suggest that bone marrow mesenchymal stem cells can partially improve the ovarian function of rats under chemotherapy.

全文链接：

Key words: Ovarian Diseases, Cisplatin, Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cell Transplantation

中图分类号:

R394.2

叶小凤，何援利，付霞霏，王雪峰. 骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(10): 1597-1602.

Ye Xiao-feng, He Yuan-li, Fu Xia-fei, Wang Xue-feng. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for treatment of cis-platinum-induced ovarian damage[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(10): 1597-1602.

图/表（结果） 7

2.1 实验动物数量分析共有88只大鼠(样本)纳入实验研究，每组22只。从实验开始至结束未有大鼠死亡。

2.2 各组大鼠动情周期空白组大鼠整个实验过程中阴道涂片均呈正常动情周期改变，其他3组大鼠在给予顺铂后则表现为动情周期紊乱。实验组18%(4/22只)大鼠移植细胞后第30天开始出现完整动情周期(6-8 d)，其余大鼠随着时间推移亦逐渐出现完整动情周期。实验对照组、单纯造模组大鼠至停药第60天，动情周期仍未恢复。

2.3 各组大鼠卵泡刺激素、雌二醇水平变化行重复测量分析，除空白组以外，各组大鼠卵泡刺激素及雌二醇水平差异均有显著性意义(F值分别为81.521和26.162，P值均为0.000)；不同时间点大鼠的卵泡刺激素及雌二醇水平差异亦均有显著性意义(F值分别为9.557和6.214，P值分别为0.000和0.024)，且实验分组和时间有交互效应(F值分别为1.985和2.111，P值分别为0.027和0.017)，见图1。

实验开始前至实验结束，空白组大鼠性激素水平未发生明显变化，实验组、实验对照组、单纯造模组大鼠性激素水平均发生变化，见表1及表2。

同一组建模前、移植干细胞前两时间段的卵泡刺激素、雌二醇水平分别比较，差异均有显著性意义(F分别为31.979和42.113，P均为0.000)，这说明已经成功的建立了顺铂致大鼠卵巢早衰的动物模型。移植细胞前实验组、实验对照组、单纯造模组大鼠的卵泡刺激素、雌二醇水平相互比较，差异均无显著性意义(F分别为0.195和0.052，P=0.826和0.950)，但整体而言，4组均数间差异均有显著性意义(F分别为5.309和7.207，P分别为0.010和0.003)。

骨髓间充质干细胞移植后第60天，实验组卵泡刺激素水平已降至(3.59±0.99) U/L，虽仍高于同期空白组(3.13± 1.24) U/L及给药造模前(2.97±1.23) U/L，但差异已无显著性意义(P分别为0.458和0.411)；同期实验组雌二醇水平(64.57±14.52) ng/L亦虽低于空白组(69.25±15.06) ng/L及给药造模前(72.24±23.86) ng/L，但差异也无显著性意义(P分别为0.566及0.527)。

2.4 各组大鼠卵巢结构及卵泡数量的变化大鼠卵巢卵泡计数行析因分析，结果示不同处理组大鼠卵巢卵泡计数差异有显著性意义(F=175.399，P=0.000)，不同时间点大鼠卵泡计数差异有显著性意义(F=12.318，P=0.000)，但实验分组和时间无交互作用(F=0.319，P=0.966)，见图2。

苏木精-伊红染色光镜下观察：空白组可见各级卵泡，成熟数目较多，有的可见新鲜血黄体，间质、间质腺少见，血管丰富；实验组可见大量始基卵泡，少量的闭锁卵泡，少有组织纤维化；实验对照组及单纯造模组卵泡数目都明显减少，间质有纤维化、坏死，各级卵泡的颗粒细胞层次明显减少，细胞呈退行性变化，空泡样改变，黄体纤维化，血管减少(表3及图3)。

骨髓间充质干细胞移植后15 d，荧光显微镜下观察卵巢冰冻切片，见细胞集中于卵巢间质部，周围可见部分散在的标记细胞。骨髓间充质干细胞移植后30 d，镜下仍可见红色荧光，且荧光较15 d时稍更均匀散开，但荧光强度已有减弱，这与PKH26染料随细胞分裂平均地分到子细胞中有关。骨髓间充质干细胞移植后45，60 d，荧光呈逐渐减弱趋势。4个时间点均未见卵母细胞及其周围的细胞显红色荧光(图4)。

参考文献

[1]Lutchman Singh K, Davies M, Chatterjee R. Fertility in female cancer survivors: pathophysiology, preservation and the role of ovarian reserve testing. Hum Reprod Update. 2005;11(1): 69-89.
[2]Giuseppe L, Attilio G, Edoardo DN, et al. Ovarian function after cancer treatment in young women affected by Hodgkin disease (HD). Hematology. 2007;12(2):141-147.
[3]Bricaire L, Laroche E, Bourcigaux N, et al. Premature ovarian failures. Presse Med. 2013;42(11):1500-1507.
[4]Deng XL, Lau CP, Lai K, et al. Cell cycle-dependent expression of potassium channels and cell proliferation in rat mesenchymal stem cells from bone marrow. Cell Prolif. 2007; 40(5):656-670.
[5]Liu Y, Zhang X, Dai Y, et al. Effects of bone marrow mesenchymal stem cells on learning and memory functional recovery in neonatal rats with hypoxic-ischemic brain damage. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2008;46(9):648-653.
[6]Yang Q, Yang J, Xie P, et al. Effects of Ciwujia in inducing marrow stromal cell differentiation into neuron-like cells in vitro. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009;29(3):487-490.
[7]Huang Q, Wang YD, Wu T, et al. Preliminary separation of the growth factors in platelet-rich plasma: effects on the proliferation of human marrow-derived mesenchymal stem cells. Chin Med J (Engl). 2009;122(1):83-87.
[8]Docheva D, Popov C, Mutschler W, et al. Human mesenchymal stem cells in contact with their environment: surface characteristics and the integrin system. J Cell Mol Med. 2007;11(1):21-38.
[9]叶小凤,何援利,王雪峰,等. 全骨髓法体外培养分离大鼠骨髓间充质干细胞及PKH26标记[J].中国组织工程研究与临床康复, 2011,15(10):1711-1714.
[10]叶小凤,何援利,付霞霏,等.顺铂所致大鼠卵巢损伤动物模型的建立[J].广东医学,2011,32(11):1411-1414.
[11]Yeh J, Kim B, Liang YJ, et al. Müllerian inhibiting substance as a novel biomarker of cisplatin-induced ovarian damage. Biochem Biophys Res Commun. 2006;348(2):337-344.
[12]Perazella MA, Moeckel GW. Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. Semin Nephrol. 2010; 30(6):570-581.
[13]Valentovic MA, Ball JG, Brown JM, et al. Resveratrol attenuates cisplatin renal cortical cytotoxicity by modifying oxidative stress. Toxicol In Vitro. 2014;28(2):248-257.
[14]El-Naga RN. Pre-treatment with cardamonin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats: impact on NOX-1, inflammation and apoptosis. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 274(1):87-95.
[15]Prabhu VV, Kannan N, Guruvayoorappan C. 1,2-Diazole prevents cisplatin-induced nephrotoxicity in experimental rats. Pharmacol Rep. 2013;65(4):980-990.
[16]Zhang J, Yao Y, Xiao F, et al. Administration of dexamethasone protects mice against ischemia/reperfusion induced renal injury by suppressing PI3K/AKT signaling. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(11):2366-2375.
[17]Sharma SK, Goyal N. Protective effect of Heliotropium eichwaldi against cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2012;10(5):555-560.
[18]Schmitt E, Paquet C, Beauchemin M, et al. Bcl-xES, a BH4- and BH2-containing antiapoptotic protein, delays Bax oligomer formation and binds Apaf-1, blocking procaspase-9 activation. Oncogene. 2004;23(22):3915-3931.
[19]Fishel ML, Delaney SM, Friesen LD, et al. Enhancement of platinum-induced cytotoxicity by O6-benzylguanine. Mol Cancer Ther. 2003;2(7):633-640.
[20]Borovskaya TG, Goldberg VE, Fomina TI, et al. Morphological and functional state of rat ovaries in early and late periods after administration of platinum cytostatics. Bull Exp Biol Med. 2004;137(4):331-335.
[21]Vats A, Bielby RC, Tolley NS, et al. Stem cells. Lancet. 2005; 366(9485):592-602.
[22]Zhao JJ, Liu XC, Kong F, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells improve myocardial function in a swine model of acute myocardial infarction. Mol Med Rep. 2014;10(3):1448- 1454.
[23]Dong Y, Yang L, Yang L, et al. Transplantation of neurotrophin-3-transfected bone marrow mesenchymal stem cells for the repair of spinal cord injury.Neural Regen Res. 2014;9(16):1520-1524.
[24]Bao X, Wei J, Feng M,et al. Transplantation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells promotes behavioral recovery and endogenous neurogenesis after cerebral ischemia in rats. Brain Res. 2011;1367:103-113.
[25]Ghadami M, El-Demerdash E, Zhang D, et al. Bone marrow transplantation restores follicular maturation and steroid hormones production in a mouse model for primary ovarian failure. PLoS One. 2012;7(3):e32462.
[26]Liang W, Lu C, Li J, et al. p73alpha regulates the sensitivity of bone marrow mesenchymal stem cells to DNA damage agents.Toxicology. 2010;270(1):49-56.
[27]Xu M, Uemura R, Dai Y, et al. In vitro and in vivo effects of bone marrow stem cells on cardiac structure and function. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(2):441-448.
[28]张芍.骨髓间充质干细胞对顺铂所致大鼠窦前卵泡损伤的保护作用的实验研究[D].广州:南方医科大学,2010:1-10.
[29]Guo JQ, Gao X, Lin ZJ, et al. BMSCs reduce rat granulosa cell apoptosis induced by cisplatin and perimenopause. BMC Cell Biol. 2013;14:18.
[30]Abd-Allah SH, Shalaby SM, Pasha HF, et al. Mechanistic action of mesenchymal stem cell injection in the treatment of chemically induced ovarian failure in rabbits. Cytotherapy. 2013;15(1):64-75.

引言

材料方法

设计：多样本观察。

时间及地点：实验于2010年8至12月在南方医科大学珠江医院中心实验室完成。

材料：

实验动物：选用清洁级雌性Wistar大鼠88只，体质量180-220 g，由南方医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：0058109。实验期间让大鼠自由饮食，全价颗粒饲料喂养，室温控制在20-24 ℃，相对湿度45%-55%，每日光照12 h，每日早上8:00-9:00行阴道涂片观察动情周期。饲养1周待大鼠适应实验环境，将有正常动情周期的大鼠纳为实验对象。

实验药物及试剂：顺铂(CDDP，针剂，10 mg/支，国药准字H20040813)购自山东齐鲁制药有限公司；大鼠雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)ELISA检测试剂盒购自北京盈信阳光生物技术有限公司；PKH26试剂盒购自Sigma公司；无支原体胎牛血清购自杭州四季青公司。

实验方法：

骨髓间充质干细胞分离、培养、纯化、传代及PKH26进行细胞标记^[4-8]：按课题组前期的细胞培养方法培养细胞^[9]，取第3代大鼠骨髓间充质干细胞按PKH26标记程序进行标记后培养，荧光显微镜下观察标记后细胞生长状态、荧光强度变化和传代培养效果。

动物模型制备：按课题组前期的建模方法建立卵巢早衰模型^[10]，即第1天和第8天分别以6.0 mg/kg的顺铂剂量腹腔注射，共注射2次。

实验分组及干预：把符合实验标准的88只大鼠随机分为4组，每组22只。

实验组：建模成功后第1天(即第1次给药后第13天)，将PKH26标记骨髓间充质干细胞^[11]0.1 mL(1×10¹¹ L^-¹)悬液经开腹的方式注射入Wistar大鼠卵巢内(即每侧0.05 mL)。

实验对照组：建模成功后第1天(即第1次给药后第13天)，将等量生理盐水0.1 mL经开腹注射入Wistar大鼠卵巢内(即每侧0.05 mL)。

单纯造模组：建模后不予任何处理。

空白组：腹腔注射5%葡萄糖溶液1 mL后，不予任何处理。

主要观察指标：

动情周期：移植骨髓间充质干细胞后至实验结束每天对各组大鼠行阴道涂片观察动情周期变化。

性激素测定：不同时间点(造模前、移植骨髓间充质干细胞前、移植骨髓间充质干细胞后第15，30，45，60天)每组取5只大鼠经尾静脉取血1 mL。以ELISA试剂盒测卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)血浆水平。

卵巢组织切片的观察：移植骨髓间充质干细胞后第15，30，45，60天处死各组5只大鼠，取其左侧卵巢行冰冻切片，荧光显微镜下观察PKH26标记干细胞的定位情况，右侧卵巢行常规病理切片，比较各组卵泡数量变化。

骨髓间充质干细胞对化疗后卵巢损伤大鼠生育能力的影响：骨髓间充质干细胞移植后30 d，各组取2只大鼠与雄性Wistar大鼠合笼，比较各组大鼠的生殖能力。

统计学分析：所有数据均采用SPSS 13.0软件进行统计分析，分析性激素变化时多组间比较采用One-Way ANOVA法，组间两两比较用LSD法(方差齐性)或Dunnett T3(方差不齐)，方差不齐用Welch检验方法校正，不同时间点比较用重复测量法；分析各组卵泡计数变化时用析因分析。以上统计分析以α=0.05为检验水准。

全文链接：

讨论

顺铂是一种配位化合物，是由顺式的两个氯组成的平面结构，其抗肿瘤作用广泛，是目前临床上最为常用的抗肿瘤药之一。目前，关于顺铂所致细胞毒性的机制尚未完全阐述清楚。顺铂是一类具有较强毒性的化疗药物，氯离子被水分子取代，呈阳性电荷，然后与DNA上的碱基结合，形成链间和链内交联，破坏DNA的功能，使DNA不能复制。同时，顺铂亦可损伤细胞膜，使膜上隐蔽的表面抗原暴露，刺激抗体的免疫机制而发挥细胞毒作用^[12-17]。

在前述顺铂建立卵巢早衰模型实验中观察到，顺铂对正常卵巢有剂量相关性的损害。顺铂不仅抑制DNA的合成，导致DNA损害，而且还可引起细胞凋亡。不同细胞系的体外研究发现，顺铂可导致染色体凝聚，细胞周期G₂期停滞，并可增加钙凝脂结合蛋白V的结合^[18]。此外，顺铂与06-苄基鸟嘌呤、7-OH星状孢子素起协同作用共同促使细胞凋亡^[19]。Borovskaya等^[20]发现顺铂引起卵泡形态学的破坏，细胞核的裂解，卵泡上皮细胞的死亡。由此推测，顺铂致卵巢损害的机制之一是致细胞凋亡。

骨髓间充质干细胞是存在于骨髓内的一种具有多向分化潜能的成体干细胞^[21]。骨髓间充质干细胞因其具有修复及改善靶细胞的功能，是组织工程研究中有前途的种子细胞^[22-25]。有学者认为，骨髓间充质干细胞可通过上调抗凋亡基因的表达，预防化疗药物对正常机体的细胞毒副作用^[26]。Xu等^[27]研究发现骨髓间充质干细胞的修复价值可能是能分泌多种细胞因子如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子1、碱性成纤维细胞生长因子等抑制细胞凋亡。实验中在荧光显微镜下观察干细胞移植15 d后的卵巢组织，可见骨髓间充质干细胞集中在进针部位，在卵巢间质中能存活，直至移植30 d后能看到红色荧光。在常规病理切片中，实验组卵巢间质未见明显增生、纤维化现象，血管虽比空白组少，但比实验对照组及空白对照组多。课题组前期实验中将大鼠骨髓间充质干细胞与顺铂处理的大鼠窦前卵泡共培养，提高了体外培养的大鼠窦前卵泡的存活率，实验发现卵泡中有生发泡出现，说明骨髓间充质干细胞可促进窦前卵泡中卵母细胞核进入增殖快速期，为减数分裂做准备，向优势卵泡发育^[28]。Guo等^[29]将骨髓间充质干细胞和卵巢颗粒细胞共培养，发现骨髓间充质干细胞可以降低顺铂导致的大鼠颗粒细胞的凋亡，将骨髓间充质干细胞移植到卵巢，可以降低围绝经期大鼠卵巢颗粒细胞凋亡。这一作用可能与骨髓间充质干细胞分泌胰岛素样生长因1、肝细胞生长因子和血管内皮生长因子有关。Somia等^[30]将骨髓间充质干细胞移植至环磷酰胺化疗大鼠，发现卵巢体积、各级卵泡数等都比化疗后未移植细胞组明显增加，因此推断骨髓间充质干细胞移植可以治疗化疗导致的卵巢损害，骨髓间充质干细胞可能通过分化成特定的细胞类型并分泌血管内皮生长因子从而影响卵巢重建。综上所述，骨髓间充质干细胞对化疗后卵巢内组织有修复保护作用。

结论：骨髓间充质干细胞可以部分改善化疗后大鼠卵巢功能：①顺铂能致雌性大鼠雌二醇减少，骨髓间充质干细胞移植于大鼠卵巢后，雌二醇有所回升，可能是骨髓间充质干细胞抑制了分泌雌二醇的颗粒细胞过度凋亡，延缓了卵泡的闭锁，从而减少顺铂对卵巢的损伤。②骨髓间充质干细胞可能通过修复卵巢间质，防止卵巢纤维化，从而对化疗性损伤的卵巢起到保护作用，使大鼠的生殖能力免受损害。③因实验时间及条件有限，尚未进一步检测各组大鼠颗粒细胞凋亡情况，以及从分子生物学角度探讨骨髓间充质干细胞促进卵巢内血管修复的机制，有望在以后的实验中进一步完善，为骨髓间充质干细胞治疗卵巢早衰的可行性提供更充足有力的证据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
全文链接：

骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤

Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for treatment of cis-platinum-induced ovarian damage

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 7

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[3]	曾祯, 胡经纬, 李璇, 唐琳梅, 黄志强, 李明星. 超声造影定量分析重度失血性休克再灌注模型大鼠复苏期的肾血流灌注[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1201-1206.
[4]	唐辉, 姚志浩, 罗道文, 彭双麟, 杨双林, 王浪, 肖金刚. 高脂高糖饮食结合链脲佐菌素建立2型糖尿病性骨质疏松症大鼠模型[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1207-1211.
[5]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[6]	姬志祥, 蓝常贡. 尿酸盐转运蛋白在痛风中的多态性和治疗相关性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1290-1298.
[7]	王正东, 黄娜, 陈婧娴, 郑作兵, 胡鑫宇, 李梅, 苏晓, 苏学森, 颜南. 丁酸钠抑制氟中毒可诱导小胶质细胞活化及炎症因子表达增多[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1075-1080.
[8]	汪显耀, 关亚琳, 刘忠山. 提高间充质干细胞治疗难愈性创面的策略[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1081-1087.
[9]	万然, 史旭, 刘京松, 王岩松. 间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1088-1095.
[10]	廖成成, 安家兴, 谭张雪, 王倩, 刘建国. 口腔鳞状细胞癌干细胞的治疗靶点及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1096-1103.
[11]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[12]	李珊珊, 郭笑霄, 尤冉, 杨秀芬, 赵露, 陈曦, 王艳玲. 感光细胞替代治疗视网膜变性疾病[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1116-1121.
[13]	焦慧, 张一宁, 宋雨晴, 林宇, 王秀丽. 乳腺癌类器官研究进展及临床应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1122-1128.
[14]	王诗琦, 张金生. 中医药调控缺血缺氧微环境对骨髓间充质干细胞增殖、分化及衰老的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1129-1134.
[15]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.