恒河猴肝移植模型急性排斥反应中白细胞介素6的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.004

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (36): 5758-5763.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.36.004

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恒河猴肝移植模型急性排斥反应中白细胞介素6的表达

冉江华，张熙冰，刘静，张升宁，李来邦，高杨，陈奕明，李望，李立

昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科，云南省器官移植研究所肝移植研究中心，云南省昆明市 650011

修回日期:2014-06-26 出版日期:2014-08-30 发布日期:2014-08-30
通讯作者: 李立，博士后，教授，博士生导师，昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科，云南省器官移植研究所肝移植研究中心，云南省昆明市 650011
作者简介:冉江华，男，1965年生，重庆市人，博士，教授，硕士生导师，主要从事器官移植、免疫耐受、肝胆胰外科等方面的研究。
基金资助:
昆明市科技局重大项目(08S100304)

Interleukin-6 expression in rhesus monkey models with acute rejection after liver transplantation

Ran Jiang-hua, Zhang Xi-bing, Liu Jing, Zhang Sheng-ning, Li Lai-bang, Gao Yang, Chen Yi-ming, Li Wang, Li Li

Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the Affiliated Ganmei Hospital of Kunming Medical University, Liver Transplantation Center of Organ Transplantation Institute of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China

Revised:2014-06-26 Online:2014-08-30 Published:2014-08-30
Contact: Li Li, M.D., Professor, Doctoral supervisor, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the Affiliated Ganmei Hospital of Kunming Medical University, Liver Transplantation Center of Organ Transplantation Institute of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China
About author:Ran Jiang-hua, M.D., Professor, Master’s supervisor, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the Affiliated Ganmei Hospital of Kunming Medical University, Liver Transplantation Center of Organ Transplantation Institute of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China
Supported by:
the Major Project of Kunming Science and Technology Bureau, No. 08S100304

摘要/Abstract

摘要：

背景：白细胞介素6是免疫炎症反应中一种重要的细胞因子，它与移植排斥反应具有密切的关系，在移植排斥反应诊断和抗排斥疗效评价中发挥着重要作用。
目的：检测白细胞介素6在恒河猴肝移植后急性排斥反应中的表达水平，以评价其作为肝移植后急性排斥反应早期诊断指标的价值。
方法：以16只恒河猴为研究对象，将其随机分为实验组(围手术期不给予免疫抑制治疗)和对照组(围手术期给予免疫抑制治疗)，然后建立恒河猴同种异体原位肝移植模型；分别在移植后6，12，24，72 h时间点收集血清及肝脏组织，通过检测肝功指标和移植肝组织苏木精-伊红染色Banff评分反映其移植排斥反应情况，并应用酶联免疫吸附法、免疫组织化学技术分别检测白细胞介素6的表达水平。
结果与结论：肝移植后12，24，72 h实验组均有急性排斥反应发生，其中实验组丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素在24 h和72 h表达水平明显高于对照组(P < 0.05)；实验组72 h组织学表现重于对照组，Banff评分高于对照组(P < 0.05)；实验组中血清、肝组织的白细胞介素6水平在肝移植后12，24，72 h明显高于对照组(P < 0.05)，并以72 h最为明显。结果表明白细胞介素6可能参与肝移植后排斥反应的发生，其表达可能在恒河猴原位肝移植后急性排斥反应的早期诊断中有一定意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 肝移植, 急性排斥反应, 白细胞介素6, 恒河猴, 早期诊断

Abstract:

BACKGROUND: Interleukin-6 is an important cytokine in the immune inflammatory response, strongly links with graft rejection reaction, and plays an important role in diagnosis of graft rejection and evaluation of anti-rejection.
OBJECTIVE: To measure the expression of interleukin-6 in acute rejection of the liver transplantation in the rhesus monkey, and to evaluate the value as an early diagnosis of acute rejection after liver transplantation.
METHODS: A total of 16 rhesus monkeys were used as the object and randomly divided into experimental group (no treated by immunosuppressant in perioperative period), and control group (treated by immunosuppressant in perioperative period). The allograft orthotopic liver transplantation models were established in those monkeys. Then serum and liver tissue were collected at 6, 12, 24, and 72 hours after surgery. Allograft rejection was monitored by liver function tests, and hematoxylin-eosin staining of liver and Banff score. Finally, the expression levels of interleukin-6 were detected by enzyme linked immunosorbent assay and immunohistochemistry.
RESULTS AND CONCLUSION: Acute graft rejection reaction appeared at 12, 24 and 72 hours after liver transplantation in the experimental group. The expressions of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and total bilirubin were significantly higher in the experimental group than in the control group at 24 and 72 hours (P < 0.05). Histological manifestations were severer and Banff score was higher in the experimental group at 72 hours than in the control group (P < 0.05). Interleukin-6 levels were significantly higher in the serum and liver tissue of experimental group than in the control group at 12, 24 and 72 hours after liver transplantation (P < 0.05), especially at 72 hours. Results suggested that interleukin-6 possibly participated in rejection after liver transplantation. The expression of interleukin-6 was probably of significance in the early diagnosis of acute rejection after orthotopic liver transplantation in rhesus monkeys.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: liver transplantation, graft rejection, interleukin-6, macaca mulatta, early diagnosis

中图分类号:

R318

冉江华，张熙冰，刘静，张升宁，李来邦，高杨，陈奕明，李望，李立. 恒河猴肝移植模型急性排斥反应中白细胞介素6的表达[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(36): 5758-5763.

Ran Jiang-hua, Zhang Xi-bing, Liu Jing, Zhang Sheng-ning, Li Lai-bang, Gao Yang, Chen Yi-ming, Li Wang, Li Li . Interleukin-6 expression in rhesus monkey models with acute rejection after liver transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(36): 5758-5763.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 实验组和对照组分别建立恒河猴同种异体原位肝移植模型各4只，其中实验组术后缺失2只，对照组术后缺失1只，主要原因为移植后腹腔出血和呼吸循环功能衰竭所致，缺失恒河猴均及时予以补齐。

2.2 恒河猴肝移植后肝功能的变化 随着时间的延长，两组移植后血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶及血清总胆红素水平均呈增加趋势，其中6 h和12 h时3个指标水平比较接近，两组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。但移植后24 h和72 h时血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶及血清总胆红素水平明显高于对照组(P < 0.05)，可见实验组肝细胞受到机体炎性细胞的攻击损伤较对照组明显(图1-3)。

2.3 恒河猴肝移植后肝脏组织病理学观察 实验组和对照组在移植后6 h镜下观察：肝组织基本正常，未见排斥反应(图4A1，B1)。移植后12 h，苏木精-伊红染色镜下观察：实验组有轻度的排斥反应，Banff评分Ⅰ-Ⅱ级；而对照组Banff评分0-Ⅰ级(图4A2，B2)。移植后24 h，苏木精-伊红染色镜下观察：实验组有中度至重度排斥反应，Banff评分Ⅱ-Ⅲ级，而对照组有轻度急性排斥反应，Banff评分0-Ⅰ级(图4A3，B3)。移植后72 h，苏木精-伊红染色镜下观察：实验组有重度排斥反应，Banff评分Ⅲ级，而对照组有轻度急性排斥反应，Banff评分0-Ⅰ级，实验组排斥反应程度重于对照组，且该时点两组Banff评分比较，差异有显著性意义(P < 0.05，图4A4，B4)。

2.4 恒河猴肝移植后血清白细胞介素6水平变化 实验组血清白细胞介素6水平在移植后12，24，72 h明显高于对照组(P < 0.05)。随着时间延长白细胞介素6水平呈逐渐下降的趋势，两组移植后6 h的白细胞介素6水平比较接近，组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。随着时间的延长，肝移植后12，24，72 h的血清白细胞介素6水平呈逐渐下降趋势，两组组内比较差异有显著性意义(P < 0.05)；并且对照组比实验组的变化大，肝移植后24 h到72 h的变化趋势最明显(图5)。

2.5 免疫组化检测恒河猴肝移植后白细胞介素6的表达 免疫组化检测白细胞介素6的表达定位于细胞浆。肝移植后6 h，两组细胞浆的染色率均明显升高(图6A1，B1)。移植后12，24，72 h实验组染色率仍明显升高，但是对照组染色率则下降(图6A2，B2，A3，B3，A4，B4)。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2009年9月至2010年9月在昆明医科大学外总实验室、实验动物中心及昆明医科大学第二附属医院重点实验室完成。

材料：

实验动物：供、受体均为健康的恒河猴共16只，年龄2-5岁，体质量7.2-11.5 kg，其中受体体质量大于供体。实验动物均由昆明医科大学动物实验中心提供，许可证号：SCXK(滇)2009-0004，饲养于该中心动物房中，自由进食、水。供体术前不禁食、水，但控制其食物量；受体术前禁食12 h，禁水6 h，受体术前给予头孢唑林钠0.1 g/kg。实验过程中对动物的处置符合相关动物伦理学标准。

药品：实验中使用的甲基泼尼松龙来源于辉瑞制药有限公司，他克莫司来源于安斯泰来制药有限公司。

实验方法：

恒河猴原位肝移植模型的建立：采用二袖套法+胆道支撑管建立恒河猴原位肝移植模型^[7-8]。

实验分组：建立恒河猴肝移植模型8只，并随机分为2组，每组4只。实验组(急性排斥组)，肝移植成功后，不给予任何抗排斥处理。对照组，在移植过程中给予甲基泼尼松龙250 mg静脉注射，移植后第1天给予抗免疫排斥药物他克莫司，剂量为0.1 mg/(kg•d)^[9]，分2次给药，间隔12 h。

标本采集：分别在肝移植后6，12，24和72 h 4个时间点取样本。动物麻醉后，抽取静脉血3-5 mL，血样离心 (4 ℃，3 000 r/min离心10 min)，取上清液，入-80 ℃超低温冰箱保存待测，待标本齐备后，行肝功能、细胞因子等检测。腹壁切开一小切口，取肝脏边缘约0.5 cm×0.5 cm× 1 cm大小肝组织4份(如在各时点前后30 min内死亡的受体动物，亦取同样大小的肝组织及等量下腔静脉血列入该时点样本)，用体积分数为10%中性甲醛溶液固定，苏木精-伊红染色及免疫组织化学检测。

肝功能检测：取-80 ℃保存待测血清标本行肝功能检测。用直接活力测定法测定血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)水平变化情况。

组织病理学检查：将固定于甲醛中的肝脏组织制成石蜡切片，用苏木精-伊红染色，光镜下观察急性排斥反应，并根据目前国际公认的Banff系统评估标准，将急性免疫排斥反应的病理改变分为4级^[10-11]。

ELISA检测血清细胞因子白细胞介素6水平：ELISA检测血清中白细胞介素6水平，试剂盒由美国R＆D公司提供。

免疫组化检测肝组织白细胞介素6表达：白细胞介素6免疫组化检测试剂盒购于美国R＆D公司，按SP法进行肝组织白细胞介素6免疫组化染色，切片制备完成后在光镜下统一观察染色情况，并进行摄片分析。每张切片随机选取8个×100视野，计算白细胞介素6免疫组化细胞浆着色比率。

统计学分析：计量资料以x(_)±s表示。所有数据分析均采用SPSS 17.0统计软件进行，两组均数比较采用t 检验， P < 0.05为差异有显著性意义。各组病理学急性排斥反应Banff评分的比较采用秩和检验。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

急性排斥反应是涉及免疫效应细胞及调节因子在内的多种细胞间相互复杂作用的结果。在肝移植中由于移植抗原的持续存在，触发机体产生多种细胞因子介导复杂的炎症反应。在缺乏免疫抑制剂干预的情况下，通常会诱导机体对移植物产生强烈的排斥反应，因此肝移植急性排斥反应会导致移植肝丧失功能。研究表明肝移植后急性排斥反应存在许多细胞因子参与，并且在排斥反应中起到至关重要的作用^[12-13]。白细胞介素6是一种多功能细胞因子，具有介导炎症性反应的作用，参与免疫排斥反应的重要环节，它与同种异体移植免疫排斥反应密切相关，已成为器官移植及相关领域的一个研究热点^[14-15]。

首先将白细胞介素6和肝脏移植早期急性排斥反应联系起来的是Tono等^[16]，他们主要通过观察白细胞介素6在大鼠肝移植后胆汁中的浓度变化，证实了在发生排斥反应时白细胞介素6的表达上调，同时与排斥反应的严重程度呈正相关。在临床肝移植中，Kita等^[17]发现急性排斥反应患者血清中白细胞介素6水平明显高于无急性排斥反应的患者，在术后早期监测其变化对急性排斥反应的预测及治疗具有一定的价值。Kunz和Boros等^[18-19]均发现白细胞介素6在肝移植排斥反应早期有明显变化，可能是预测移植物急性排斥反应的重要分子标志。近年来的研究发现Th17细胞通过分泌细胞因子白细胞介素6，在调节免疫反应方面具有重要的作用。Afzali等^[20]研究小组报告认为 Th17细胞可能参与了急性排斥反应的发生，在体外阻止了其分泌的关键细胞因子白细胞介素6，这可能会防止排斥反应的发生，以及抑制自身免疫性疾病的发展。因此多数研究者认为血清中白细胞介素6表达变化与急性排斥反应的进程是有关的。

另有研究表明，血清中白细胞介素6表达变化与肝移植急性排斥反应无明显相关性。Fugger等^[21]发现血清白细胞介素6在临床肝移植后10 d内升高，但无急性排斥反应发生。Ohzato等^[22]报告外科手术等应激状态均会导致血清白细胞介素6水平升高，说明白细胞介素6仅反应炎性状态的程度。Tilg等^[23]发现在临床肝移植后，病理诊断确诊急性排斥反应7例中，仅有2例血清白细胞介素6升高。同时在肝脏移植后，除急性排斥反应可引起血清中白细胞介素6的升高外，缺血再灌注损伤、手术创伤、感染等因素均可白细胞介素6表达增高。Debonera等^[24]报告肝移植缺血再灌注损伤修复导致血清白细胞介素6表达增高。故难以区分是急性排斥反应还是其他因素导致。

肝移植术后血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶及血清总胆红素水平是临床监测早期移植肝功的常用指标，给临床用药和治疗起到非常重要的指导作用。本研究结果显示，实验组和对照组移植后24，72 h血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶及血清总胆红素指标明显高于对照组。病理学组织活检依然是目前确诊急性排斥反应的金标准，结果实验组在术后72 h肝脏急性排斥反应组织学表现明显重于对照组，Banff分级评分高于对照组，由此可见急性排斥反应发生时肝功能变化和病理活检均滞后于白细胞介素6的发生。

本研究结果表明，在实验组和对照组白细胞介素6的表达变化与排斥反应的组织学表现是一致的。实验组细胞因子白细胞介素6的表达在移植后12，24，72 h 3个时点明显高于对照组，同时点差异有显著性意义，并且早于肝功能的改变，随着术后时间延长白细胞介素6呈逐渐下降的趋势，这一点和国外学者报道是一致的^[25-26]。分析实验结果，作者认为稳定存活的肝移植恒河猴实验组相对于对照组高表达白细胞介素6，它可能在机体内对移植肝的持续免疫损伤修复中发挥着作用。已知白细胞介素6是一种很强的肝细胞生长因子，可以直接促进肝细胞分泌胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖，促进肝纤维形成^[27]。白细胞介素6的高表达也可能与肿瘤坏死因子α的高表达有关，有研究表明：肿瘤坏死因子α可以诱导白细胞介素6的分泌^[28]。肝脏手术以后生物机体内的炎性因子白细胞介素6会急剧升高，它是快速启动细胞增殖周期的关键因子^[29-30]，IL-6/Stat3信号通路的激活在肝脏再生过程中起着重要的作用，通过此通路可以使肝细胞的周期从G₁期迅速进入S期，从而引起其高表达。从本次实验结果得出，恒河猴肝移植急性排斥反应的早期白细胞介素6表达明显上调，表明白细胞介素6对肝移植后急性排斥反应的早期预测和诊断价值是很敏感的。由于恒河猴较为珍贵，实验研究只能进行两组对比，但两组资料基线较一致，继而白细胞介素6对判断早期急性排斥反应具有较高的准确性。

综上所述，在肝移植手术中，急性排斥反应诱发机体产生和释放大量细胞因子，其中白细胞介素6的反应尤为突出，而术后免疫抑制剂的应用使细胞因子水平普遍迅速下降。该结果对于了解早期急性排斥反应的变化规律，并采取适当的预防措施，减少移植后并发症具有重要意义。对于血清中白细胞介素6水平的变化能否作为确诊肝脏移植术后急性排斥反应的免疫学标准，继而替代肝脏穿刺组织学检查，仍有部分研究需要进一步完善。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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Interleukin-6 expression in rhesus monkey models with acute rejection after liver transplantation

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