卡泊芬净治疗肾移植后肺部侵袭性真菌感染：12例分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.18.021

摘要/Abstract

摘要：

背景：肾移植后侵袭性真菌感染是肾移植失败的主要原因。卡泊芬净具有独特的抗真菌机制，对氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌有很强的抗菌作用，并表现出很好的耐受性，且没有与剂量或作用持续时间相关的毒性。
目的：评价卡泊芬净治疗肾移植后肺部侵袭性真菌感染的有效性和安全性。
方法：回顾性分析2013年1至12月三门峡市中心医院呼吸科诊断为肺部侵袭性真菌感染的肾移植患者，采用卡泊芬净抗真菌治疗，卡泊芬净首剂为70 mg/d，继以50 mg/d，静脉滴注。用药后每周最少监测2次肝功能，若肝功能损害加重或出现新的肝功能损害，根据肝脏功能调整剂量或者停药，疗程为10-14 d。观察患者的疗效和不良反应。
结果与结论：共收治12例患者，可以找到真菌微生物学证据者占67%，其培养真菌以念珠菌为主，占75%，合并细菌感染比例为58%，合并巨细胞病毒感染的比例为25%。治疗有效率为92%(11/12)，死亡率为8%(1/12)，不良事件发生率为25%。提示对于肾移植后侵袭性真菌感染患者的经验性抗真菌治疗，卡泊芬净的疗效较好，且不良事件发生率低。卡泊芬净可以作为肾移植后侵袭性真菌感染的首选药物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 肾移植, 侵袭性真菌感染, 卡泊芬净, 肺部感染

Abstract:

BACKGROUND: Lung invasive fungal infection is the main reason for the failure in renal transplant recipients. Caspofungin has specific anti-fungi mechanism, and can effectively prevent the candida fungus that is resistant to Fluconazol and Itraconazole. Caspofungin exerts good tolerance, without dose- or time-dependent toxicity.
OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of Caspofungin in treatment of pulmonary invasive fungal infection following kidney transplantation.
METHODS: A retrospective analysis was performed in renal transplant patients who were diagnosed pulmonary invasive fungal infection in Department of Respiratory Medicine, Sanmenxia Central Hospital between January 2013 and December 2013. The patients were then treated with Caspofungin as antifungal therapy. The initial dose was 70 mg per day and then changed to 50 mg per day, via intravenous drip. After drug intervention, liver function was evaluated twice per week. The severity of liver functional impairment or emergency of new impairment indicated the adjustment of Caspofungin dose or withdrawal. The treatment was given for 10-14 days. The curative effect and adverse reaction of patients were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: Total 12 patients were treated, and the percentage of fungi microbiology evidence was 66.7%. Among these evidenced patients, candida fungus was the dominant, accounting for 75.0%, accompanying bacterial infection was found in 58.3%, accompanying cytomegalovirus infection was found in 25.0%. The effective treatment rate was up to 91.67% (11/12), the mortality was 8.33% (1/12), and the incidence of adverse reactions was 25%. Caspofungin effectively prevented pulmonary invasive fungal infection following kidney transplantation, as empirical antifungal therapy, with low incidence of adverse reactions. Therefore Caspofungin is the preferred drug against pulmonary invasive fungal infection in renal transplant recipients.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: renal transplantation, fungus, Candida fungus, cytomegalovirus, bacterial infection

中图分类号:

R318

刘宽，尚文俊. 卡泊芬净治疗肾移植后肺部侵袭性真菌感染：12例分析[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(18): 2909-2914.

Liu Kuan, Shang Wen-jun . Caspofungin treats pulmonary invasive fungal infection in 12 renal transplant patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(18): 2909-2914.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析按意向性处理，共纳入肾移植后肺部侵袭性真菌感染患者12例，全部进入结果分析，无脱落。

2.2 临床特征 2013年1月至2013年12月共入选肾移植后肺部侵袭性真菌感染患者12例，基线数据见表1。

2.3 患者感染概况本文中诊断肺部真菌感染可以找到微生物学证据者占67%(8/12)，培养真菌以念珠菌为主，念珠菌所占有的比例为75%(6/8)。合并细菌感染的比例分别为58%(7/12)，合并巨细胞病毒感染的比例分别为25%(3/12)，见表2。

2.4 治疗效果卡泊芬净治疗的有效率为92%(11/12)，治疗失败的1例患者为重症感染合并呼吸衰竭及并发头颅真菌感染，更换为其他抗真菌药物后仍然治疗效果差而死亡。

2.5 典型病例 23岁女性患者，为多囊肾疾患尿毒症期，肾移植后1年，患者家属种植蘑菇。因为发热入院，伴有持续性头痛，完善检查，肺部呈现多发性浸润影样病变，伴有低氧血症，完善气管镜检查，使用保护性标本刷取得标本进行细菌及真菌培养，使用活检钳在CT参考下取得病理组织进行检验。

初始给予卡泊芬净针+亚胺培南针+阿奇霉素针+更昔洛韦针抗感染，效果差，体温无改善，头痛无缓解，检验结果显示为侵袭性肺部毛霉菌感染并肺炎克雷伯菌感染，巨细胞病毒IgG抗体滴度≥1∶512。给予更换为两性霉素B+亚胺培南针+阿奇霉素针+更昔洛韦针抗感染，患者体温略有下降，但是头痛无缓解，完善头颅磁共振检查，怀疑合并头颅毛霉菌感染。

完善腰椎穿刺检查，脑脊液涂片可见大量毛霉菌，患者一般情况急剧恶化，出现呼吸衰竭及肾功能恶化，最终死亡。

2.6 不良事件卡泊芬净的不良反应发生率分别为25% (3/12)，不良反应为一过性视觉障碍1例，输液性静脉炎1例及头痛1例，发生不良反应后均经过对症治疗而缓解。患者均可耐受该药物。

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引言

近30年来，实体器官移植已被公认为肾脏、肝脏、心脏和肺脏等终末期疾病的治疗方法，肠道和胰腺移植应用较窄。虽然移植技术已经非常成熟，但是为了术后存活和更好的免疫耐受，移植领域仍在不断探索和试验新型免疫疗法。移植过程中、移植后并发症和免疫抑制的应用使受者易于发生感染。实体器官移植感染的多发性和并发症的多样性是目前临床治疗的研究热点。

侵袭性真菌感染是肾移植后常见的机会性感染^[1]。近年来随着强效免疫抑制剂的应用，肾移植患者侵袭性真菌感染发生率日益增加，文献报道其发生率在1.4%-9.4%，病死率为30%-70%，是导致肾移植患者术后早期死亡的重要原因^[2-3]，对肺部侵袭性真菌感染的早期诊断与有效治疗是降低死亡率的关键。

两性霉素B最早曾被认为是抗真菌药物的“金标准”，但其肾毒性及电解质紊乱等严重不良反应限制了临床应用。唑类抗真菌药物如氟康唑、伊曲康唑的毒性较两性霉素B低，但对深部真菌感染的疗效不甚理想，大量使用可导致真菌耐药率增加^[4]。伏立康唑是第1个2代三唑类药物，作为氟康唑的衍生物，伏立康唑抗真菌活性有所提高。多项研究表明，伏立康唑对于侵袭性曲霉病的治疗效果优于两性霉素B，患者对伏立康唑的耐受性也更好，目前多项指南将伏立康唑列为侵袭性曲霉病的一线用药^[5-6]，同时伏立康唑也被批准治疗对氟康唑耐受的念珠菌感染^[7]。然而随着伏立康唑的广泛应用，其视觉障碍、皮疹、肝酶增高以及药物相互作用多等诸多不良反应日益引起临床重视^[8]。

卡泊芬净是FDA批准的第1种棘白菌素类抗真菌药物。临床试验表明其对由念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用。由于其独特的抗真菌机制，对氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌有很强的抗菌作用，并表现出很好的耐受性，没有与剂量或作用持续时间相关的毒性^[9]。首选卡泊芬净治疗者疗效明显优于卡泊芬净作为二线药物者，提示血液病患者真菌感染早期选择卡泊芬净治疗有助于提高疗效。在患者病情危重、经济条件允许的情况下，因与其他抗真菌药物的作用机制不同，联合其他抗真菌药物治疗严重侵袭性真菌感染，可产生协同或增效作用提高疗效，而且其不良反应发生无明显增加。

文章纳入2013年1至12月三门峡市中心医院呼吸科诊断为肺部侵袭性真菌感染的肾移植患者，所有患者采用卡泊芬净进行抗真菌治疗，观察患者的疗效和不良反应并做以汇报。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2013年1至12月在三门峡市中心医院呼吸内科完成。

对象：纳入2013年1至12月三门峡市中心医院呼吸内科收治的肾移植后肺部侵袭性真菌感染患者12例。

诊断标准：符合中华医学会制定的侵袭性真菌感染诊断标准^[10]。

纳入标准：①肾移植后移植肾功能正常并诊断为肺部侵袭性真菌感染的患者。②应用卡泊芬净治疗前48 h未采用其他抗真菌药物者。③对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准者。

排除标准：①应用卡泊芬净治疗前48 h已经采用其他抗真菌药物者。②已知对试验药物过敏者。③肝功能严重损害者(转氨酶为正常值10倍或胆红素为正常值5倍)。

依据侵袭性肺部真菌感染标准，确诊9例，临床诊断3例，拟诊0例。微生物学标本均为支气管镜保护性标本刷所取标本，组织病理学标本均为支气管镜下活检炎症组织。

患者侵袭性肺部真菌感染的诊断情况：
病例	宿主因素	临床特征	微生物学	组织病理学	X射线表现
1	+	+	+	+	肺炎型
2	+	+	+	-	粟粒型
3	+	+	-	+	胸膜炎型
4	+	+	+	+	多发性浸润影
5	+	+	+	+	曲霉球
6	+	+	+	-	肿块型
7	+	+	-	+	肺炎型
8	+	+	+	-	肺炎型
9	+	+	+	+	粟粒型
10	+	+	-	+	肺炎型
11	+	+	-	+	胸膜炎型
12	+	+	+	+	肺炎型

方法：

标本的采取：肺部感染患者常规进行16排螺旋CT检查，并行血、尿培养，咽试子、痰涂片镜检、痰真菌培养、G实验及支气管镜检查获取组织或灌洗液真菌培养，怀疑曲霉菌属感染者行半乳甘露聚糖试验3次。

侵袭性真菌感染的诊断：根据中华医学会制定的侵袭性真菌感染诊断标准，将研究对象分为确诊、拟诊和疑似。

观察指标：治疗前后统一收集患者一般资料，包括基础疾病，患者症状、体征变化，影像学和病原学资料，血常规、尿常规、肝、肾功能、电解质及标本真菌培养情况。出现血肌酐升高后，行穿刺活检病理诊断急性排斥反应。

疗效及安全性评价：安全性评价的对象为所有接受1次试验药物的患者，疗效评价的对象为用药至少7 d的患者。药物的抗真菌效果分为4种：治愈为临床症状、体征，实验室检查和真菌学检查恢复正常；显效为病情明显改善但临床症状、体征，实验室及真菌学检查一项阳性；进步为临床症状、体征略有改善，实验室及真菌学检查仍阳性；无效为临床症状、体征、实验室及真菌学检查均无改善。上述标准中，以治愈和明显改善计算有效率。试验期间仔细观察并记录有无不良反应及其表现、程度、持续时间、处理过程和转归。不良反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断，前3项视为试验药物的不良反应，计算不良反应发生率。如因不能耐受的药物不良反应更换抗真菌方案，计入药物不良反应，但不计入疗效分析。

治疗方案：

一般治疗：应用吗替麦考酚酯及泼尼松，环孢素A或他克莫司。患者卧床休息，加强营养支持，纠正低蛋白血症，注意24 h出入量，限制水的摄入。重症患者应用床旁连续性血液滤过治疗以减轻炎症反应，保护肾功能。积极处理如药物性肝、肾毒性损害、应激性溃疡等并发症。呼吸支持：早期给予鼻导管吸氧，对于发生Ⅰ型呼吸竭的患者，通过高流量吸氧改善缺氧状态，必要时给与无创呼吸机辅助呼吸。

抗菌方案如下：卡泊芬净首剂为70 mg/d，继以 50 mg/d，静脉滴注，滴注时间不少于1 h。对于轻度肝功能损害(Child-Pugh评分5-6分)不需调整剂量；中度肝功能损害(Child-Pugh评分7-9分)，首剂为单剂量70 mg/d，继以单剂量35 mg/d；重度肝功能损害(Child-Pugh评分>9分)不用卡泊芬净。用药后每周最少监测2次肝功能, 若肝功能损害加重或出现新的肝功能损害，根据上述原则调整剂量或者停药。疗程为10-14 d。对于合并巨细胞病毒感染者给予更昔洛韦注射5 mg/kg，12 h/次，合并细菌感染者根据痰培养药敏结果选择抗菌药物。感染严重、病情进展迅速感染同时给予大剂量免疫球蛋白0.5 g/kg静脉注射被动增强免疫治疗。

主要观察指标：患者体温、呼吸频率、白细胞数目、中性粒细胞比例、肺部影像学变化情况。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

肾移植的开展使得终末期肾脏疾病患者生活质量及生存期有着很大的提高，虽然强效免疫抑制剂的应用降低了肾移植后早期急性排斥反应的发生率，但也增加了患者术后感染的概率^[11]。

肺部侵袭性真菌感染是肾移植后早期患者死亡的重要原因，对肺部侵袭性真菌感染的早期诊断与有效治疗是降低死亡率的关键^[12]。卡泊芬净为杀菌性药物，对念珠菌、曲霉菌和卡氏肺囊虫有效，抗菌谱广^[13]。有研究表明，血液病真菌感染患者用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B治疗无效或不能耐受而换用卡泊芬净者仍有效^[14]。在患者病情危重、经济条件允许的情况下，因与其他抗真菌药物的作用机制不同，卡泊芬净联合其他抗真菌药物治疗严重侵袭性真菌感染，可产生协同或增效作用提高疗效，而且其不良反应发生无明显增加。但卡泊芬净对毛霉菌、新生隐球菌等无效，而且药物穿透血脑屏障能力弱^[15]，本组所治疗失败的1例患者因为合并颅内真菌感染而死亡，虽然调整了抗真菌方案，但是最终治疗无效死亡，所以经验治疗不佳的患者应当加强真菌监测，及时调整治疗药物。

对于正常人，侵袭性念珠菌病的危险因素有高年龄患者、广谱抗生素治疗、中央静脉导管的置入、肠外营养、持续性粒细胞缺乏、持续的重症监护、糖尿病和肾脏替代疗法，然而对于肾脏移植的患者常常具有上述侵袭性念珠菌感染的危险因素。念珠菌感染是在器官移植受体中最常见的侵袭性真菌感染，可以占到一半以上^[16]。在一项大型前瞻性研究中，侵袭性念珠菌病的12个月累积发病率为1.9%，是侵袭性真菌感染中发病率最高的，而且侵袭性念珠菌病较其他侵袭性真菌病发生早，通常在移植后3个月内发生，被认为是常见的院内感染。然而，还是有大量的侵袭性念珠菌病在移植后3个月发生，本文结果也表明在所搜集的12例肾移植后确诊侵袭性真菌感染的病例中，念珠菌感染所占比例为50%(6/12)，与大型前瞻性研究相吻合。至于实体器官移植后念珠菌侵袭性感染的易发时间，不同的文献报道有不同的结论^[17-20]，本组中6例侵袭性念珠菌感染有3例为肾移植后3个月内，3例为肾移植后3个月，由于病例数目少，需要进一步积累病例以继续研究。

白色念珠菌是主要的侵袭性病原体，约占念珠菌属的50%，光滑念珠菌是最为常见的非白念株菌属，克柔念珠菌和季也蒙念珠菌是粒缺宿主中常见的病原体，在器官移植中较为少见，更多见于干细胞移植受者^[21]。而本文结果也发现白色念珠菌为病原体的真菌侵袭性感染占念珠菌属的67%(4/6)，高于50%，也说明了白色念珠菌是主要的侵袭性病原体，同时也各有1例为光滑念珠菌及热带念珠菌感染，占真菌侵袭性感染的比例为33%，由于病例数较少，很难较为客观得出非白色念珠菌在肾移植后侵袭性真菌感染中所占有的比例，需要继续积累病例做深一步的研究。本组所诊断的6例侵袭性念珠菌病在卡泊芬净的治疗下效果均满意，显示了卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌感染的高效性。从呼吸道分离出念珠菌属不一定就是侵袭性念珠菌病，一般不采用抗真菌治疗，念珠菌性气管支气管炎是根据肉眼检查和组织学证实，通常是在一个合适的标本中培养出念珠菌，而本文是通过支气管镜防污染毛刷及气管镜下取得的病理组织证实，从而诊断为侵袭性念珠菌感染，增加了诊断的客观性。

侵袭性曲菌病发生在1%-15%的实质性器官移植受者。有报道称大约0.7%的肾移植受着中发生侵袭性曲霉菌病，最高可达4%^[22]，高剂量和长时间的糖皮质激素使用、移植失败需要血液透析及有效的免疫抑制疗法已被证实是肾移植后引起侵袭性曲霉菌病的危险因素^[23]。尽管与其他器官移植比有着相对较低的总发病率，侵袭性曲霉菌病是一个肾移植受者死亡的重要因素^[24]，侵袭性曲霉菌病在肾移植受者的死亡率为67%-75%。本文结果发现1例侵袭性曲霉菌肺部感染，经过积极的卡泊芬净针抗感染，患者预后良好，由于病例数少，难以得出更为客观的治愈率，需要继续积累病例做深一步的观察。

棘白菌素(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)可抑制真菌β-1，3-葡萄聚糖且具有体外抗曲霉菌活性^[2⁵^]。卡泊芬净和米卡芬净通过肝脏代谢，阿尼芬净则是通过血液中的酶促降解而非肝代谢或肾清除。无论是单独使用还是与其他药物联合应用治疗侵袭性曲霉菌病，这3种棘白菌素类药物均为非正式应用。卡泊芬净是目前惟一通过美国食品批准用于侵袭性曲霉菌病抢救治疗的药物。

在实质器官移植患者中，一些通常被认为无致病菌性的真菌引起患者感染的问题日益受到重视，肾移植后毛霉菌的侵袭性感染常有报道^[26]，本文发现1例侵袭性毛霉菌重度感染合并呼吸衰竭并发头颅毛霉菌感染，初始使用卡泊芬净治疗无效，更换为其他抗真菌药物后仍然治疗效果差而死亡。卡泊芬净对于侵袭性毛霉菌感染治疗效果差，而且毛霉菌易于导致侵袭性真菌感染^[27]，本文结果也体现到了这一点，需要积极的预防毛霉菌侵袭性感染，一旦怀疑毛霉菌侵袭性感染，尽快应用对其有效的药物，争取提高存活率。

在非肺移植受者，绿脓杆菌是一个主要的病原体。肾移植受着中绿脓杆菌血液感染占14%，在这些患者中，铜绿假单胞菌基本上仍是早期院内感染的病原体，在移植后1个月内引起革兰氏阴性菌菌血症可多达23%，而在移植后12个月只有3%。引人注目的是，相比非移植患者，在匹兹堡移植中心血液感染铜绿假单胞菌受着中分离到的多耐药菌受着达到43%，在中国移植受者中为52%。绿脓杆菌是肾脏和肝脏移植后院内获得性肺炎的常见原因，多重耐药菌株的感染率分别为50%和65%。绿脓杆菌在肾移植受着，也是泌尿系感染的一个常见原因，占10%，并且经常出现多重耐药。

同时本文也发现肾移植后存在侵袭性肺部感染患者易于合并细菌及巨细胞病毒的感染，对于本组存在细菌感染的患者，给予对绿脓杆菌有效的抗感染药物进行有效的治疗(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南)，均取得了满意的疗效，对于此类患者应时刻注意是否存在合并真菌因素外的其他感染并及时有效的治疗以提高治愈率，同时需要兼顾到对绿脓杆菌肺部感染的治疗以提高肾移植后细菌性肺炎治疗的成功率。

本文中卡泊芬净组总体不良反应发生率较低(25%)，为一过性视觉障碍、静脉炎及头痛，但是经过对症治疗后不良反应很快缓解，并未影响继续抗真菌治疗。

由于近年来唑类抗真菌药物的耐药性逐渐增加，促使新型的棘白菌素类抗真菌药物快速被接受而成为一线抗真菌药物，本文结果表明卡泊芬净对肾移植后侵袭性真菌感染有良好的治疗作用，治疗有效率为92%，患者死亡率为8%(1/12)，证实卡泊芬净治疗肾移植后肺部侵袭性真菌感染有效及安全，卡泊芬净可以作为肾移植后侵袭性真菌感染的首选药物。