环孢素转换为他克莫司对稳定期肾移植受者糖代谢和心血管风险的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3124

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
肾移植：是治疗终末期肾病最理想的肾脏替代疗法。将健康者的肾脏移植给有肾脏病变并丧失肾脏功能的患者。当慢性肾功能不全发展至终末期，可用肾移植替代疗法。免疫抑制剂的应用可提高移植物和移植受者的长期存活率，而免疫抑制剂又是一把“双刃剑”，一面是其抗排斥反应疗效，另一面则是其不良反应。目前临床上常用的口服免疫抑制剂主要分为3大类：钙调神经磷酸酶抑制剂、抗细胞增殖类抑制剂及糖皮质激素。
糖代谢：肾移植后糖尿病的发生原因目前尚不明确，一般认为与患者种族、年龄、体质量、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制剂方案有关。移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂的应用，目前绝大多数报道认为他克莫司比环孢素更易引起糖代谢异常，造成这一差别的原因可能由于他克莫司抑制胰岛素分泌的程度较环孢素大。

背景：对于稳定期肾移植受者，从环孢素向他克莫司转化的利弊尚不明确，一般认为环孢素的心血管风险更高，而他克莫司更易引起糖代谢的异常。
目的：探讨将环孢素转换为他克莫司对稳定期肾移植受者糖代谢和心血管风险的影响。
方法：将69例符合入组标准的肾移植受者随机分为转换组(n=36)和对照组(n=33)，转换组将环孢素转换为他克莫司，对照组不转换。分别监测入组时、3个月和6个月时患者的血糖、血脂、血压、肾功能、心血管危险因素、体质量和联合用药情况等。该研究通过郑州市第七人民医院医学伦理委员会审核通过。
结果与结论：从入组到转换6个月后，空腹血糖从(5.6±1.0) mmol/L增加到(6.0±1.2) mmol/L(P=0.007)；糖化血红蛋白从(5.7±0.8)%增加到(6.0±1.2)%(P=0.016)；在心血管危险因素中，纤维蛋白原从(3.16±0.7) g/L降到(2.89±0.7) g/L(P=0.015)；高密度脂蛋白胆固醇水平从(1.76±0.5) mmol/L降到(1.65±0.4) mmol/L(P=0.012)；体质量指数从(24.3±3.6)kg/m2降到(23.7±3.4)kg/m2(P=0.037)；其他指标无明显变化，包括肌酐、尿蛋白与肌酐比、血压、血脂(P > 0.05)。结果表明，将稳定期肾移植患者的免疫抑制剂方案从环孢素转换为他克莫司后血糖明显升高，而在降低心血管风险方面没有明显优势。
https://orcid.org/0000-0002-2197-5363 (王晓勃)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 肾移植, 他克莫司, 环孢素, 免疫抑制, 血糖, 血脂, 肾功能, 心血管风险

Abstract: BACKGROUND: The pros and cons of conversion from cyclosporine to tacrolimus are unclear in stable kidney transplant patients. It is generally believed that cyclosporine increases cardiovascular risks, while tacrolimus has a negative effect on glucose metabolism.
OBJECTIVE: To discuss the effects of conversion from cyclosporine to tacrolimus on glucose metabolism and cardiovascular risk in stable kidney transplant patients.
METHODS: Sixty-nine renal transplant recipients who met the inclusion criteria were randomly divided into a conversion group (n=36, cyclosporine was converted to tacrolimus) and a control group (n=33, cyclosporine was given continuously). Blood glucose, blood lipid, blood pressure, renal function, cardiovascular risk factors, body mass and combination medication were monitored at enrollment, 3 months and 6 months. The study was approved by the Ethics Committee of the 7th People’s Hospital of Zhengzhou.
RESULTS AND CONCLUSION: After 6 months of conversion, fasting blood glucose level increased from (5.6±1.0) to (6.0±1.2) mmol/L (P=0.007); the glycosylated hemoglobin level increased from (5.7±0.8)% to (6.0±1.2)% (P=0.016). Among cardiovascular risk factors, fibrinogen level decreased from (3.16±0.7) to (2.89±0.7) g/L (P=0.015); high-density lipoprotein cholesterol level decreased from (1.76±0.5) to (1.65±0.4) mmol/L (P=0.012); body mass index decreased from (24.3±3.6) to (23.7±3.4) kg/m2 (P=0.037). There were no significant changes in the other factors, including creatinine, urinary protein-creatinine ratio, blood pressure and blood lipid (P > 0.05). These findings indicate that switching immunosuppressant therapy from cyclosporine to tacrolimus significantly increases blood glucose level in stable kidney transplant patients, with no evident advantage in reducing cardiovascular risk.

Key words: kidney transplantation, tacrolimus, cyclosporine, immunosuppression, blood glucose, blood lipid, kidney function, cardiovascular risk

中图分类号:

王晓勃, 王长安, 韩健乐, 杨青彦, 杨帅平, 杨俊伟. 环孢素转换为他克莫司对稳定期肾移植受者糖代谢和心血管风险的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(14): 2236-2240.

Wang Xiaobo, Wang Changan, Han Jianle, Yang Qingyan, Yang Shuaiping, Yang Junwei. Influence of conversion from cyclosporine to tacrolimus on glucose metabolism and cardiovascular risk profiles in stable kidney transplant patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(14): 2236-2240.

图/表（结果） 6

2.1 纳入患者数量分析转换组36例患者中33例完成6个月的随访，1例因他克莫司的不良反应腹泻而改变药物治疗，2例患者撤回了同意书。对照组33例患者均完成6个月的随访。
2.2 一般基线资料分析入组时，两组患者的人口统计学特征、原发肾脏疾病、接受降糖、降压和降脂治疗的受试者数差异均无显著性意义(P > 0.05)，两组具有可比性，见表1。

2.3 试验流程图见图1。

2.4 血糖和血脂的变化药物转换后，空腹血糖从(5.6± 1.0) mmol/L升到(6.0±1.2) mmol/L(P=0.007)，糖化血红蛋白从(5.7±0.8)%升到(6.0±1.2)%(P=0.016)，非糖尿病组和糖尿病组的空腹血糖和糖化血红蛋白在6个月时与入组时相比均显著性升高(P < 0.05)，见表2。7例糖尿病患者中有3例(42.9%)接受更高剂量的降糖药物治疗。在研究期间，1例患者被诊断为糖尿病并开始服用降糖药物。对照组患者在观察期间降糖药物用量无需调整，且没有新发糖尿病患者。随访期间，转换组和对照组应用泼尼松片分别为(5.0±1.5) mg/d和(5.0±1.7) mg/d，差异无显著性意义(P > 0.05)。
总胆固醇水平从(4.66±0.7) mmol/L降至(4.35±0.6) mmol/L (P=0.059)，见表2；低密度脂蛋白胆固醇水平保持不变(P > 0.05)；高密度脂蛋白胆固醇水平从(1.76±0.5) mmol/L降至(1.65±0.4) mmol/L(P=0.012)；三酰甘油和脂蛋白α水平没有显著降低(P > 0.05)；在研究结束时，转换组和对照组接受降血脂药物治疗的受试者人数均没有明显变化(P > 0.05)；对照组的血脂谱与入组时相比未见明显变化(P > 0.05)。

2.5 血压、纤溶参数和同型半胱氨酸水平的变化药物转换后，收缩压、舒张压和平均动脉压均无明显下降(P > 0.05)，见表3；纤维蛋白原水平从(3.16±0.7) g/L降至(2.89±0.7) g/L (P=0.015)；组织型纤溶酶原、1型纤溶酶原激活物抑制剂、同型半胱氨酸和N端脑钠肽前体、尿素水平均无明显变化(P > 0.05)。药物转换前后，转换组和对照组受试者服用降压药的数量和剂量基本不变。对照组的相关指标未见显著变化(P > 0.05)。

2.6 肾功能和体质量指标的变化在研究期间未发生急性排斥反应。药物转换前后，血清尿素氮、肌酐、肾小球滤过率、尿微量白蛋白/尿肌酐均无明显变化(P > 0.05)，见表4；受试者有体质量减轻的趋势，从(65.2±11.2) kg降到(64.4±11.9) kg (P=0.063)；体质量指数从(24.3±3.6) kg/m2降到(23.7±3.4) kg/m2 (P=0.037)。对照组肾功能相关指标及体质量指数未见显著变化(P > 0.05)。

2.7 免疫抑制剂谷血药浓度转换组与对照组的免疫抑制剂谷血药浓度见表5，两组患者在6个月时的谷血药浓度与入组时相比，差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

材料方法

讨论

以往关于从环孢素向他克莫司转化的研究对象多为已经出现肾毒性或环孢素相关不良反应的患者[12-13]，而对于长期稳定期肾移植受者，从环孢素向他克莫司转化的利弊尚不明确，并且大多数患者倾向于继续维持原治疗方案，因此缺乏长期稳定期肾移植受者的研究。
该试验从环孢素转换为他克莫司对稳定期肾移植患者葡萄糖代谢和心血管风险的影响，结果表明：转换为他克莫司后血糖水平明显升高，并没有明显降低心血管风险。转换后高血糖的发生可能会抵消部分他克莫司在心血管方面的有益因素。另外，稳定期肾移植患者通常不愿意改变其免疫抑制方案，因此，在某些情况下如慢性移植肾病或难治性排斥反应[14]，可以考虑从环孢素转换为他克莫司。
肾移植后新发糖尿病很常见(2%-50%)[10]，高血糖是发生心脑血管疾病的高危因素[15]，并增加全身及局部的感染风险，可造成移植肾功能的下降甚至丧失，直接影响患者的人肾存活率[16-17]。环孢素和他克莫司都会引起糖代谢异常[18]，钙调神经磷酸酶抑制剂在肝移植中的应用发现，他克莫司术后新发糖尿病的发病率为环孢素的2.5倍[19-20]，与钙调神经磷酸酶抑制剂相关的糖尿病牵涉到几种机制[11]，可能由于他克莫司抑制胰岛素分泌的程度较环孢素大[21]。移植后糖尿病诊疗技术规范指出当糖化血红蛋白处于5.7%-6.4%[10]，说明糖耐量降低，处于糖尿病前期，新发糖尿病的风险升高。该研究中，药物转换后非糖尿病组的糖化血红蛋白从(5.4±0.5)%上升到(5.9±1.3)%(P < 0.05)，表明转换为他克莫司后6个月，糖耐量存在受损，处于糖尿病前期，新发糖尿病风险升高。7例糖尿病患者中，有3例患者空腹血糖水平逐渐升高，降糖药物剂量增加，1例患者被诊断为术后新发糖尿病。因此，从环孢素转换为他克莫司更易引起糖代谢的异常[22]。张蓬杰等[23]研究表明他克莫司转换为环孢素有利于血糖控制。GERVASINI等[24]研究报道他克莫司会使肾移植后新发糖尿病发生的风险增加 (P < 0.05)，这都与此研究的结论一致。最近一项前瞻性研究中，对于术后新发糖尿病患者，从他克莫司转换为环孢素可在12个月时显著改善葡萄糖代谢[17]。这项研究与此研究一样，根据ADA标准(空腹血糖7.0 mmol/L)定义术后新发糖尿病[10]，其结果与此研究一致。一项研究表明，从环孢素转换为他克莫司不会增加术后新发糖尿病的风险，并且经过60个月的随访，肾功能得到改善[25]，然而作者将糖尿病定义为空腹血糖>7.8 mmol/L，这可能低估糖尿病的患病率。
该研究中两组肾移植受者的钙调神经磷酸酶抑制剂药物的谷血药浓度目标水平均在诊疗规范要求的范围内[3]，即他克莫司3-8 μg/L，环孢素100-150 μg/L。钙调神经磷酸酶抑制剂类药物不良反应的发生与血药浓度呈正相关，维持期钙调神经磷酸酶抑制剂谷血药浓度是最低的[3]，因此对血糖的影响也是最小的。
研究表明环孢素和他克莫司均可能导致血脂代谢改变，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高，环孢素对血脂的影响更大[26]。作者预计，从环孢素转换为他克莫司可能会降低心血管风险，但该研究显示未见明显优势。该研究中药物转换后总胆固醇水平趋于下降(P=0.059)，同时心脏保护性高密度脂蛋白胆固醇水平也显著降低(P=0.012)，在心血管危险因素中只有血清纤维蛋白原显著降低(P=0.015)。因此，不确定环孢素转换为他克莫司是否有助于降低心血管疾病风险。
对肾功能的影响是需要重点关注的。他克莫司和环孢素均可增加肾血管抵抗力，并且具有肾毒性，具有相似的肾脏病理变化[27]。有研究表明从环孢素转换为他克莫司后肾功能明显改善[22]。该研究结果显示转换后肾功能没有明显变化，未发生急性排斥反应，结果证实药物的转化是安全的，但是肾功能没有明显改善。
据报道，从环孢素转换为他克莫司对糖代谢无影响，并可降低心血管风险和保护肾功能[4]，仅纳入33例受试者无法控制所有可能的混杂因素，并且6个月的随访期太短，无法识别所有变化。有一些研究与此研究一致[19，25]，他克莫司更易引起糖代谢的异常。为了得到更准确的结论，可能需要进行分组研究或进行更大样本量或更长时间的研究。总之，稳定期肾移植受者从环孢素转换为他克莫司不利于葡萄糖代谢，增加新发糖尿病的风险，而对心血管疾病的风险尚不清楚。对于稳定期肾移植受者，不建议从环孢素转换为他克莫司。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程