待肾源移植透析者连续性肾脏替代治疗对顽固性高血压的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.18.020

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (18): 2903-2908.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.18.020

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待肾源移植透析者连续性肾脏替代治疗对顽固性高血压的影响

朱愿，张晓东，宋洁，李辉

武警后勤学院附属医院血液净化中心，天津市 300162

收稿日期:2014-02-06 出版日期:2014-04-30 发布日期:2014-04-30
通讯作者: 张晓东，硕士，副主任医师，武警后勤学院附属医院血液净化中心，天津市 300162
作者简介:朱愿，男，1983年生，湖北省宜昌市人，汉族，2009年河北医科大学毕业，硕士，医师，主要从事肾内科及血液净化研究。
基金资助:
天津市自然科学基金(09JCYBJC09900)

Effects of continuous renal replacement therapy on refractory hypertension in maintenance hemodialysis patients

Zhu Yuan, Zhang Xiao-dong, Song Jie, Li Hui

Department of Nephrology, Affiliate Hospital of Logistics College of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China

Received:2014-02-06 Online:2014-04-30 Published:2014-04-30
Contact: Zhang Xiao-dong, Master, Associate chief physician, Department of Nephrology, Affiliate Hospital of Logistics College of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China
About author:Zhu Yuan, Master, Physician, Department of Nephrology, Affiliate Hospital of Logistics College of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Tianjin, No. 09JCYBJC09900

摘要/Abstract

摘要：

背景：维持性血液透析人群中有10%-49%的患者合并顽固性高血压，常规药物治疗效果差。连续性肾脏替代治疗可较好地清除患者血浆中的中、大分子毒素，理论上可通过降低相关毒素水平干预顽固性高血压形成机制。
目的：观察连续性肾脏替代治疗对维持性血液透析患者顽固性高血压的影响。
方法：45例维持性血液透析合并顽固性高血压患者，随机分为血液透析组22例与连续性血液净化组23例，血液透析组则行常规血液透析治疗，连续性肾脏替代治疗组在常规血液透析治疗基础上每周行连续性肾脏替代治疗1次。
结果与结论：治疗3个月后，连续性血液净化组肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ、C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平均低于试验前水平，24 h平均血压下降，且差异均有显著性意义(P < 0.05)，血液透析组上述各指标较试验前无变化(P > 0.05)；试验后连续性血液净化组上述各指标均低于血液透析组，差异有显著性意义(P < 0.05)。结果显示在常规血液透析基础上行连续性肾脏替代治疗可明显降低合并顽固性高血压维持性血液透析患者的血压，其机制可能是降低了患者血浆中的中、大分子毒素以及炎症因子水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 连续性肾脏替代治疗, 顽固性高血压, 血液透析, 肾素, 内皮素, 天津市自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: About 10%-49% of maintenance hemodialysis patients are accompanied by refractory hypertension and common drug therapy is ineffective. Continuous renal replacement therapy could clear the middle and giant molecule toxins in the blood plasma of patients, it is theoretically treat refractory hypertension through reducing the toxin levels.
OBJECTIVE: To observe the effect of continuous renal replacement therapy on maintenance hemodialysis patients with refractory hypertension.
METHODS: A total of 45 maintenance hemodialysis patients with refractory hypertension were randomly divided into two groups, hemodialysis group (n=22) and continuous blood purification group (n=23). Hemodialysis group underwent conventional hemodialysis treatment. Continuous blood purification group underwent conventional hemodialysis therapy, and treatment of continuous blood purification weekly.
RESULTS AND CONCLUSION: After 3 months of treatment, the renin activity, endothelin, angiotensin II, C-reactive protein, interleukin-6, and tumor necrosis factor-α levels in continuous blood purification group were significantly lower than the levels before the experiment, while 24-hour mean blood pressure levels were significantly decreased (P < 0.05). In hemodialysis group, renin activity, endothelin, angiotensin II, C-reactive
protein, interleukin-6, and tumor necrosis factor-α levels and 24-hour mean blood pressure did not change (P > 0.05). After the test, continuous blood purification group showed significantly lower levels of the above index than the hemodialysis group (P < 0.05). Continuous renal replacement therapy plus hemodialysis significantly reduce the blood pressure in maintenance hemodialysis patients with refractory hypertension, the potential mechanisms are mediated by lowering the middle and giant molecule toxin as well as inflammatory factor in plasma.

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Key words: renal dialysis, hypertension, renin, angiotensin II, C-reactive protein, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha

中图分类号:

R318

朱愿，张晓东，宋洁，李辉. 待肾源移植透析者连续性肾脏替代治疗对顽固性高血压的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(18): 2903-2908.

Zhu Yuan, Zhang Xiao-dong, Song Jie, Li Hui. Effects of continuous renal replacement therapy on refractory hypertension in maintenance hemodialysis patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(18): 2903-2908.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析所有45例病例均获得完整试验数据并进入结果分析。

2.2 两组患者基线资料比较两组在年龄、性别比、透析龄、原发病、普通透析方案、血压情况、常规治疗及降压用药等方面差异均无显著性意义(P > 0.05)，尿素氮、血肌酐、血红蛋白、平均体质量变化、尿素清除指数比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)，说明两组具有临床可比性(表1)。

2.3 治疗前后血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平及24 h平均血压比较连续性血液净化组实验后肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平及24 h平均收缩压/舒张压较实验前均明显下降，且差异有显著性意义(P < 0.05)，而常规血液透析组实验前后肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平及24 h平均收缩压/舒张压则差异无显著性意义(P > 0.05)；实验后组间比较，连续性血液净化组肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平及24 h平均收缩压/舒张压均低于常规血液透析

组。说明连续性血液净化治疗可有效降低维持性血液透析患者血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平，同时降低维持性血液透析患者平均收缩压/舒张压，控制患者顽固性高血压；普通血液透析则对肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ无明显清除效果，对患者平均收缩压/舒张压无影响，对患者顽固性高血压无治疗作用(表2)。

2.4 治疗前后血浆炎症因子C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平比较连续性血液净化组实验后C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平较实验前明显下降(P < 0.05)，而常规血液透析组实验前后C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平比较则差异无显著性意义(P > 0.05)；实验后组间比较，连续性血液净化组C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平均低于常规血液透析组(P < 0.05)。说明连续性血液净化治疗可有效降低患者血清C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子水平，改善患者微炎症状态(表2)。

2.5 治疗后半年内顽固性高血压治疗有效率比较连续性血液净化组：显效14例，有效8例，无效1例，总有效率96%。常规血液透析组：显效1例，有效1例，无效20例，总有效率9%。连续性血液净化组有效率远高于常规血液透析组，差异有显著性意义(P < 0.05)。所有患者观察期间均存活，未发生重大心脑血管并发症。说明连续性血液净化治疗可有效改善维持性血液透析患者顽固性高血压治疗的效果。

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引言

在维持性血液透析患者人群中约80%以上合并高血压，其中59%-83%的患者服用降压药^[1]，但维持性血液透析患者服用降压药物的效果却不尽如人意，有报道称10%-49%患者在经充分超滤脱水已达到干体质量的基础上，联合应用足量的降压药物三联或三联以上却仍出现持续的高血压，临床上称其为顽固性高血压^[2-3]，又称难治性高血压，此类维持性血液透析患者具有更高的心血管并发症风险^[4]，严重威胁到透析患者的生存率及生活质量^[5]。顽固性高血压绝大多数属肾素依赖性高血压^[6]，患者体内肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，导致血压上升^[7]。同时，维持性血液透析患者存在一种微炎症状态，表现为炎性因子水平持续轻度升高，但患者全身或局部并无明显的感染征象^[8]，而炎症因子水平的升高是导致高血压发生、发展的重要因素^[9]。常规血液透析对中分子物质清除能力较差，内皮素、肾素、血管紧张素Ⅱ、甲状旁腺激素以及炎症因子C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α 等均属于中大分子毒素，常规透析不能有效清除，因此难以对顽固性高血压起到干预作用，此为血液净化领域有待解决的难点、热点。本研究在常规血液透析基础上加予规律连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)即连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)，观察其对患者血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ及炎症因子水平的影响，以及对顽固性高血压的治疗效果，探讨连续性肾脏替代治疗在顽固性高血压治疗中的意义。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：随机对照临床观察。

时间及地点：资料收集于2011年2月至2013年1月武警后勤学院附属医院血液净化中心。

对象：

纳入标准：①符合国际肾脏病学会制定的尿毒症标准。②稳定血液透析治疗3个月以上。③符合1999年WHO制定的顽固性高血压标准。④已达干体质量，透析间期体质量增长可控制2 kg/d以内者。

排除标准：①原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤等原因导致的继发性高血压。②合并肿瘤、严重感染、贫血、甲状旁腺功能亢进、自主神经病变等其他严重慢性疾病。③透析未达干体质量，透析间期体质量增长2 kg/d以上者。

选取2011年2月至2013年1月于武警后勤学院附属医院血液净化中心行维持性血液透析治疗患者45例，经医院伦理委员会讨论通过，并充分告知患者，签署知情同意书。其中男24例，女21例；平均年龄(56.5±11.6)岁；透析龄(8.3±5.2)年；均每周透析3次，每次4 h，经充分透析超滤已达到干体质量，透析间期体质量增长可控制在2 kg/d以内，且联用3种以上足量降压药物后血压仍持续在160/ 100 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)以上。原发病为：慢性肾小球肾炎23例，高血压肾损害11例，糖尿病肾病10例，多囊肾1例。血管通路：前臂动静脉内瘘者36例，颈内静脉双腔导管者9例。

45例患者采用完全随机化法分为常规血液透析组(22例)与连续性血液净化组(23例)。两组在年龄、性别比、透析龄、原发病、普通透析方案、血压情况、常规治疗及降压用药等方面差异均无显著性意义(P > 0.05)，具有临床可比性。

方法：

连续性血液净化组：连续性血液净化治疗每周1次，采用日本旭化成ACH-10持续性血液净化机，AV-600s血滤器(聚砜膜中空纤维血滤器，面积1.4 m²)，置换液为解放军南京军区总医院碳酸盐配方^[10]，根据患者实际血K⁺、Na⁺、HCO³^-浓度调整相关离子的浓度。每次治疗时间为10 h，采用前稀释法，血液流速150-170 mL/min，置换液剂量2.5- 3.0 L/h，采用低分子肝素抗凝(克赛，首剂3 500-4 500 IU，每2 h追加750-1 000 IU)。超滤率根据患者病情设定，通常为0.3-0.9 L/h。常规血液透析治疗每周2次，透析机采用德国费森尤斯4008S血液透析机，透析器为聚砜膜中空纤维透析器(费森尤斯，X8，透析面积1.6 m²)，每次治疗时间4 h，血液流速200-240 mL/min，低分子肝素抗凝(克赛，2 500-4 000 IU，透析前15 min一次性静脉注射)。超滤率根据患者病情设定，通常为2.5-4.0 L/d。观察时间为3个月。

常规血液透析组：常规血液透析治疗每周3次，透析机、透析器材料及透析方案同连续性血液净化组的常规血液透析治疗方案。观察时间为3个月。

主要观察指标：分别于实验前后抽取晨起空腹静脉血 8 mL，其中3 mL送检生化检查，1 mL送检血常规，4 mL备检肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ、C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α。采用放射免疫分析技术测定血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平(试剂盒购自北京北方生物技术公司)，ABC-ELISA法测定C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平(试剂盒购自美国ADL公司)。

同时于实验前后监测24 h动态血压1次，计算24 h平均血压。实验过程中监测尿素氮、血肌酐、血红蛋白、体质量变化等，并每周计算尿素清除指数(Kt/V值)，以达到充分透析。记录实验后半年晨起血压，降压药使用剂量及种类。

显效：只需1-2联降压药，血压< 140/90 mm Hg (1 mm Hg= 0.133 kPa)；有效：仍需3联降压药，血压 < 140/90 mm Hg；无效：维持原降压药不变，血压> 140/ 90 mm Hg。计算有效率(有效率=显效+有效/总例数)。

统计学分析：采用SPSS 13.0软件，计量数据以x(_)±s表示，组间比较采用独立样本均数t 检验，组内治疗前后比较采用配对t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

随着血液净化技术的普及与成熟，维持性血液透析患者数量以每年10%的速度递增，而血液透析并发症则愈来愈为人们所重视。高血压是维持性血液透析患者常见并发症之一，Agarwal通过对2 535例样本的队列研究，发现86%维持性血液透析患者存在高血压，而其中仅30%的高血压患者能得到良好控制，58%的患者在应用多种降压药物后血压仍不达标^[11]，成为顽固性高血压。顽固性高血压对维持性血液透析患者心血管并发症以及患者的生存率均有显著影响，极有可能引发心脑血管疾病发生，而心脑血管并发症进一步恶化时则可直接导致维持性血液透析患者死亡^[12-15]。因此，积极控制顽固性高血压对于降低患者的病死率、提高生活质量有重要意义。

顽固性高血压发生的原因主要有：①维持性血液透析患者体内缩血管物质含量增多，舒血管物质的含量减少，且患者对缩血管物质的敏感性增强，导致两者的失衡^[16-17]。②肾脏长期缺血、缺氧导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期处于持续激活状态，刺激血管平滑肌的收缩和醛固酮的分泌^[18-21]。③交感神经过度兴奋，自主神经系统功能发生紊乱，导致血管对容量负荷的反射敏感性增高，造成高血压发生或进一步加重^[22-23]。④血浆内皮素、一氧化氮的变化^[24-26]。⑤贫血、甲状旁腺功能亢进、自主神经病变、降压药物的使用、尿毒症毒素、促红素等药物的使用可能对维持性血液透析患者的血压造成不同程度的影响^[27]。本实验中，通过对比研究连续性血液净化治疗和常规血液透析治疗对维持性血液透析患者血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ水平的影响，发现在原有常规血液透析治疗基础上加予连续性血液净化治疗可较好地清除患者血浆肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ，同时有效降低患者24 h平均血压，与单纯行血液透析治疗比较，差异有显著性意义(P < 0.05)。同时证实，连续性血液净化联合常规血液透析治疗顽固性高血压的有效率远高于单纯血液透析治疗^[28-30]。分析其原因可能如下：①常规血液透析原理是利用半透膜作为透析膜，借助膜两侧溶质、水压及渗透梯度，通过弥散和超滤方式达到清除毒素和过多的水分、纠正电解质、酸碱平衡紊乱和贫血状态，而改善尿毒症患者症状的目的^[31]。而弥散仅限于清除小分子毒素，相对分子质量范围为0-500，对于中、大分子毒素则需要依靠对流来进行^[32-33]，而常规血液透析时对流成分很小，同时半透膜孔径有限，因此单纯血液透析很难清除肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ之类中大分子毒素，从而难以缓解因肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ等缩血管物质导致的顽固性高血压。②连续性血液净化具有最大限度地模拟肾脏对水及溶质清除模式的特点^[34]，可持续、大量、缓慢地清除机体内水分、毒素^[35]，连续性血液净化滤膜是用高分子聚合材料制成的非对称性膜，即由微孔基础支持的超薄膜^[36-40]，同时连续性血液净化主要以对流方式工作，透析膜孔径较常规血液透析膜大，因此可较好地清除维持性血液透析患者血浆中的中、大分子毒素，清除范围为相对分子质量0-10 000，包括肾素、内皮素、血管紧张素Ⅱ在内的缩血管物质均属于相对分子质量在500-5 000范围内的中分子毒素，可在连续性血液净化治疗中予以清除^[41]，因此连续性血液净化可较好地治疗顽固性高血压。在杨秀芹等^[2]的研究中，通过血液灌流联合血液透析治疗34例维持性血液透析患者顽固性高血压(每月2次)3个月后，28例血压降至140/90 mm Hg，同时血浆肾素、血管紧张素Ⅱ水平治疗后下降，差异有显著性意义，也从另一方面证实了本实验的结论。

微炎症状态在维持性血液透析患者中普遍存在，且与高血压、贫血、血管硬化、营养不良等透析并发症密切相关^[42-45]。C-反应蛋白是非特异性的炎症标志物，可直接诱导血管内皮细胞表达黏附分子，合成并释放趋化因子，从而导致心血管内皮损害^[46-49]；白细胞介素6是一种前炎细胞因子，可影响细胞糖及脂质的代谢，导致炎症细胞活化，诱导黏附分子及趋化因子的表达，参与动脉粥样硬化的炎症过程；肿瘤坏死因子α是一种来源于Th1细胞的前炎细胞因子，亦可激活炎症细胞，参与调节糖与脂质的代谢，影响血管内皮细胞功能。因此炎症细胞因子是导致血管功能受损，血压升高的重要因素之一，参与了维持血液透析患者顽固性高血压的发生、发展^[50-55]。同时，C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子均属中大分子物质，相对分子质量在5 200-10 000之间，连续性血液净化治疗依靠其对中大分子物质清除的优势，清除了维持血液透析患者血浆中的炎症因子^[56-57]，因而连续性血液净化组经治疗后炎症因子水平均下降，且较常规血液透析水平低，同时连续性血液净化组患者 24 h平均血压下降，顽固性高血压得以控制，其机制可能为降低了患者炎症因子水平，控制其微炎症反应，促进了血压的下降。

总之，因经济条件的制约及肾源的严格限制，目前常规血液透析仍然是维持血液透析患者最常规的治疗方法^[58-59]，其可以改善贫血，降低尿毒症小分子毒素水平，清除体内多余的水盐，纠正容量依赖性高血压，但正如本实验所证实，常规血液透析并不能较好地控制顽固性高血压，连续性血液净化治疗虽对顽固性高血压有明显的治疗效果，但由于其价格昂贵，治疗时间长的缘故，在临床上还难以大范围推广，因此，判断连续性血液净化介入治疗顽固性高血压的时机，确定连续性血液净化在此类治疗中所需的剂量与时限则凸显出其重要性，在进一步的临床研究中应重点予以探讨。

待肾源移植透析者连续性肾脏替代治疗对顽固性高血压的影响

Effects of continuous renal replacement therapy on refractory hypertension in maintenance hemodialysis patients

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