脐血间充质干细胞在舌鳞癌治疗中的相关研究与效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1829

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (33): 5392-5395.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1829

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脐血间充质干细胞在舌鳞癌治疗中的相关研究与效应

张馨予¹，王珠慧²，徐竹青³，郑建金¹

青岛市市立医院，¹口腔科，²全程麻醉手术科，山东省青岛市 266000；³青岛大学口腔医学院，山东省青岛市 266000

修回日期:2019-06-07 出版日期:2019-11-28 发布日期:2019-11-28
通讯作者: 郑建金，硕士，主任医师，硕士生导师，青岛市市立医院口腔科，山东省青岛市 266000
作者简介:张馨予，女，1991年生，山东省人，在读硕士，主要从事口腔颌面外科的研究。
基金资助:
青岛市科技局重点项目(15-9-2-79-nsh)，项目负责人：郑建金

Umbilical cord blood mesenchymal stem cells for treatment of tongue squamous cell carcinoma

Zhang Xinyu¹, Wang Zhuhui², Xu Zhuqing³, Zheng Jianjin¹

¹Department of Stomatology, ²Department of Anesthesia Surgery, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China;³Qingdao University School of Stomatology, Qingdao 266000, Shandong Province, China

Revised:2019-06-07 Online:2019-11-28 Published:2019-11-28
Contact: Zheng Jianjin, Master, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Stomatology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China
About author:Zhang Xinyu, Master candidate, Department of Stomatology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, Shandong Province, China
Supported by:
the Major Project of Qingdao Municipal Science and Technology Bureau, No. 15-9-2-79-nsh (to ZJJ)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
脐血间充质干细胞特点：与其他间充质干细胞相比其优势表现在以下方面：来源广、数量大、易于收集、无伦理道德及法律的限制；具有更强的增殖和分化能力；病毒及微生物感染风险低；免疫原性更低，排斥反应发生率极低。因此，脐血间充质干细胞越来越得到人们的重视，被应用于细胞治疗、基因治疗、免疫性疾病等多种基础及临床实践中。
舌鳞癌：口腔最常见的恶性肿瘤之一，局部侵袭力强、淋巴转移率高、患者预后不佳。因此临床上迫切需要一种能抑制舌鳞癌转移、提高患者生存率的治疗方法。

摘要
背景：舌鳞癌是口腔最常见的恶性肿瘤之一，其局部侵袭力强、淋巴转移率高、患者预后不佳。脐血间充质干细胞具有多向分化潜能，近年来有研究证实其能对肺癌、肝癌等肿瘤的恶性生物学行为产生抑制作用，但是在舌癌中的作用及具体作用机制尚不明确。
目的：综述脐血间充质干细胞对舌鳞癌细胞作用的研究进展。
方法：应用计算机检索 PubMed 数据库、万方数据库、中国知网数据库中有关脐血间充质干细胞的文献，以“脐血间充质干细胞，肿瘤细胞”“脐血间充质干细胞，舌鳞癌细胞”“脐血间充质干细胞，迁移，侵袭”为中文检索词；以“umbilical cord blood mesenchymal stem cells, cancer cells”“umbilical cord blood mesenchymal stem cells, tongue squamous cell carcinoma cells”“ umbilical cord blood mesenchymal stem cells, migration, invasion”为英文检索词，共纳入33篇文献进行分析。
结果与结论：通过研究初步得知脐血间充质干细胞对舌鳞癌细胞的增殖、迁移和侵袭产生抑制作用。众多研究表明，脐血间充质干细胞具有肿瘤趋化作用，可迁移至肿瘤部位，同时也可以释放多种信号分子、化学因子、细胞因子等作用于肿瘤细胞并发挥其作用。因此，脐血间充质干细胞有望为舌鳞癌提供一种新的治疗方式。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-4945-9942(张馨予)

关键词: 脐血间充质干细胞, 舌鳞癌, 细胞增殖, 细胞迁移, 细胞侵袭

Abstract:

BACKGROUND: Tongue squamous cell carcinoma is one of the most common oral malignant tumors with strong local invasion, high lymphatic metastasis rate and poor prognosis. Umbilical cord blood mesenchymal stem cells have multidirectional differentiation potential. Recent studies have confirmed that they can inhibit malignant biological behaviors of lung cancer, liver cancer and other tumors. However, the role and specific mechanism of umbilical cord blood mesenchymal stem cells in tongue cancer remain unclear.
OBJECTIVE: To review the research progress of umbilical cord blood mesenchymal stem cells in the treatment of tongue squamous cell carcinoma.
METHODS: PubMed, WanFang and CNKI databases were retrieved for literatures about umbilical cord blood mesenchymal stem cells. The search terms were “umbilical cord blood mesenchymal stem cells, cancer cells,” “umbilical cord blood mesenchymal stem cells, tongue squamous cell carcinoma cells,” and “umbilical cord blood mesenchymal stem cells, migration, invasion” in Chinese and English, respectively. In total 33 articles were induced for result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Preliminary studies have shown that umbilical cord blood mesenchymal stem cells can inhibit the migration and invasion of tongue squamous cell carcinoma cells. Increasing evidence has confirmed that umbilical cord blood mesenchymal stem cells can migrate to the tumor site due to their tumor chemotaxis, and exert their effects by releasing various signal molecules, chemical factors, and cytokines. Therefore, umbilical cord blood mesenchymal stem cells are expected to provide a new treatment for tongue squamous cell carcinoma.

Key words: umbilical cord blood mesenchymal stem cells, tongue squamous cell carcinoma, proliferation, migration, invasion

中图分类号:

张馨予，王珠慧，徐竹青，郑建金. 脐血间充质干细胞在舌鳞癌治疗中的相关研究与效应[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(33): 5392-5395.

Zhang Xinyu, Wang Zhuhui, Xu Zhuqing, Zheng Jianjin. Umbilical cord blood mesenchymal stem cells for treatment of tongue squamous cell carcinoma[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(33): 5392-5395.

图/表（结果） 1

2.1 间充质干细胞的作用 有研究表明间充质干细胞具有促进创面愈合的作用，可通过旁分泌因子吸引角质细胞、巨噬细胞、内皮细胞等募集至创面，促进创面部位的血管再生，从而促使真皮成纤维细胞生成胶原，减少炎性反应及瘢痕的形成，其中间充质干细胞释放的血管内皮生长因子和低氧诱导因子在促进新生血管形成过程中起到重要作用^[11]。骨髓间充质干细胞是一种来源于骨髓的多功能干细胞，在许多临床疾病的治疗中发挥着关键性的作用^[12-13]。Kitaori等^[14]研究探讨基质细胞衍生因子及其受体CRCX4在骨愈合中的作用，通过实时聚合酶链反应和免疫组织化学方法检测基质细胞衍生因子在小鼠股骨结构骨移植修复过程中的表达，通过体内和体外迁移实验观察基质细胞衍生因子对骨髓间充质干细胞的影响，结果发现在移植骨愈合过程中基质细胞衍生因子的表达有所增加，体内和体外迁移实验研究表明基质细胞衍生因子能够促进骨折部位骨膜募集间充质干细胞，从而将其诱导分化为骨细胞，促进骨折愈合。间充质干细胞具有肿瘤趋向性，肿瘤的生长与伤口愈合及修复过程相似，常常和各种基质细胞产生相互影响。在机体发生组织损伤和慢性炎症时，间充质干细胞可作为首批参与者进行机体修复，这些损伤及炎症部位可释放某些特殊的内分泌信号作用于间充质干细胞，使其向损伤及炎症部位迁移。有学者认为肿瘤可以通过释放血管内皮生长因子等信号和因子来募集间充质干细胞，并形成具有支持作用的间质^[15]，但其中的具体机制还需进一步研究。总之，肿瘤微环境中的肿瘤细胞、炎性组织可通过分泌各种可溶性因子促进间充质干细胞迁移至肿瘤微环境。间充质干细胞可作为载体细胞参与肿瘤的基因治疗，间充质干细胞对包括肝癌在内的人类恶性肿瘤的生长和转移的影响尚存争议，其机制尚不清楚，Li等^[16]研究探讨间充质干细胞在肝癌进展中的作用。研究过程中发现间充质干细胞对高转移潜能肝癌细胞株的转移具有抑制作用，在体外共培养及裸鼠移植瘤实验中发现间充质干细胞可通过下调转化生长因子β1表达，进而抑制肝癌细胞的转移。还有研究者认为间充质干细胞能够促进肿瘤血管形成^[17-18]，肿瘤细胞的快速增长可导致其组织内部缺血缺氧，肿瘤间质细胞成为肿瘤微环境中的支持细胞，能够保护肿瘤细胞；间充质干细胞可诱导产生连接蛋白使微血管的完整性增加，还可以形成平滑肌细胞及内皮细胞等，参与形成肿瘤新生血管^[19]。

2.2 脐血间充质干细胞的作用 脐血间充质干细胞是一种多潜能干细胞，可诱导分化成胶质细胞、神经元，并分泌脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子等多种神经营养因子^[20-21]。有研究表明在猴子纹状体内移植脐血间充质干细胞可在脑内存活并向黑质迁移，且动物的肢体力量、平衡能力得到增强，机械运动也变得无障碍^[22]。脐血间充质干细胞具有很强的生命力，并且在体外一定的诱导条件下可以分化为各种神经元样细胞。许多学者采用不同的诱导方法都成功地获得了神经元样细胞。Yang等^[23]采用细胞共培养的方法，通过羊膜上皮细胞分泌的多效生长因子刺激脐血间充质干细胞分化为神经细胞，从而获得多巴胺神经元。Devarajan等^[24]将腺病毒作为载体表达Atoh1，从而首次诱导脐血间充质干细胞分化为听毛细胞样细胞。另外，脐血间充质干细胞已经被证实能够抑制αβT细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞的功能^[25]。

2.3 脐血间充质干细胞对恶性肿瘤的影响 脐血间充质干细胞对不同肿瘤细胞的作用不同，或者促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，或者抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，发挥作用的不同可根据肿瘤细胞的种类、细胞处理方式等不同而产生差异。目前已有相关研究证实脐血间充质干细胞对不同癌细胞的疗效。Zhang等^[26]将慢性病毒转染至脐血间充质干细胞，构建HUCMSC-LV-IL-21表达载体，并将其转移至SKOV3卵巢癌裸鼠体内，结果显示卵巢癌的生长受到抑制。该实验认为HUCMSC-LV-IL-21通过调节典型的Wnt信号通路发挥抗肿瘤作用，与β-catenin和cyclin-D1在肿瘤组织中的表达下调有关。Jing等^[27]研究发现脐血间充质干细胞产生的白细胞介素15能够抑制胰腺癌细胞的生长，小鼠体内肿瘤生长受到抑制，且小鼠的生存时间得到延长，这与NK细胞和T细胞的聚集有关，为胰腺肿瘤提供了新的治疗策略。张娜等^[28]研究证明脐血间充质干细胞能够抑制胃癌MGC80-3细胞的迁移，实验组中基质金属蛋白酶7的分子表达水平随条件培养液浓度的增加而降低，蛋白表达水平低于空白对照组，而基质金属蛋白酶抑制剂1的分子表达水平随条件培养液浓度增加而增加，蛋白表达水平高于空白对照组，上述结果表明脐血间充质干细胞可以通过下调基质金属蛋白酶7、上调基质金属蛋白酶抑制剂1而抑制胃癌MGC80-3细胞的迁移。Akimoto等^[29]实验发现脐血间充质干细胞对原发性多形性胶质母细胞瘤的生长起抑制作用，并促使肿瘤细胞的凋亡。实验中将脐血间充质干细胞与原代多形性胶质母细胞瘤)细胞共培养，分析其对多形性胶质母细胞瘤生长的抑制作用，结果发现脐血间充质干细胞能抑制多形性胶质母细胞瘤的生长并诱导细胞凋亡。研究表明，脐血间充质干细胞与食管癌细胞的人工融合导致细胞生长下降，凋亡增加，致瘤性降低，其发生的可能机制为增加DUSP6/MKP3在MAPK通路中的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长^[30]。有关脐血间充质干细胞在体内及体外对不同肿瘤细胞的作用机制还需要继续深入研究，以便为达到相关的治疗目的。

2.4 脐血间充质干细胞对舌鳞癌细胞生长的作用 脐血间充质干细胞是有吸引力的癌症靶向治疗工具，具有迁移到肿瘤的能力，它可作为肿瘤治疗的靶向载体^[31-32]。有报道表明脐血间充质干细胞能够抑制舌鳞癌细胞的增殖^[33]，其中凋亡相关蛋白PARP-1的表达明显上调，抗凋亡标志蛋白Bcl-2的表达明显受抑制。

2.5 脐血间充质干细胞对舌鳞癌侵袭和迁移的作用 将脐血间充质干细胞与Cal27细胞共培养，见图1，通过Transwell体系观察发现共培养后细胞迁移和侵袭数目减少。Real-time PCR检测实验组细胞中Ahoa、Emp1、MMP2、MMP9的mRNA的表达量与对照组相比显著降低，从基因水平上说明脐血间充质干细胞能抑制Cal27细胞的迁移和侵袭。用Western blot进一步从蛋白水平对这一结果进行验证，发现实验组中MMP2和MMP9蛋白的相对表达量与对照组相比显著降低，表明脐血间充质干细胞能抑制Cal27细胞的迁移和侵袭。

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引言

舌鳞状细胞癌是口腔最常见的恶性肿瘤之一，也是口腔颌面部最常见的发生早期淋巴结转移的恶性肿瘤^[1]。目前以手术治疗为主，辅助放化疗，但是由于舌鳞癌局部侵袭力强、淋巴转移率高，患者5年生存率仅为50%^[2-4]。因此，寻找抑制舌鳞癌细胞增殖和侵袭的治疗方法尤为重要。

间充质干细胞为一类非造血干细胞，来源于发育早期的外胚层与中胚层，是干细胞家族的重要组成部分^[5]。间充质干细胞具有多向分化潜能及自我更新能力^[6]，在体内或体外不同条件下可诱导分化为不同的组织细胞，如软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、神经细胞等^[7]；间充质干细胞来源非常广泛，它可以从骨髓、脐血、神经组织、脂肪组织和真皮组织等组织中获得，易提取分离，具有组织再生能力，成为极具希望的癌症治疗工具^[8]。间充质干细胞还有一项重要特性是它的主要组织相容性复合体类分子具有较低的表达水平。但是，间充质干细胞对肿瘤的影响仍存在争议，一些研究证实间充质干细胞能够促进肿瘤生长，抑制肿瘤凋亡，刺激血管生成、增殖，促进肿瘤细胞的转移^[9]，同时，也有报道称间充质干细胞可抑制某些肿瘤的生长。

脐血间充质干细胞同样具有多向分化潜能，与其他间充质干细胞相比其优势表现在以下方面：来源广、数量大、易于收集、无伦理道德及法律的限制；具有更强的增殖和分化能力；病毒及微生物感染风险低；免疫原性更低，排斥反应发生率极低^[10]。因此，脐血间充质干细胞越来越得到人们的重视，被应用于细胞治疗、基因治疗、免疫性疾病等多种基础及临床实践中。目前，已有学者将人脐血间充质干细胞用于实体瘤动物模型的基因治疗，作为负载外源基因的载体；临床上亦有使用脐血间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病并取得良好效果。由于人们对人脐血间充质干细胞各方面的认识比较局限，目前该间充质干细胞在肿瘤治疗方面的研究还处于探索阶段，其对肿瘤细胞的作用和影响还有待研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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