Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化及在慢性阻塞性肺病修复中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0908

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (25): 4089-4094.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0908

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Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化及在慢性阻塞性肺病修复中的作用

周湘乡¹，颜兴艳²，钟玉兰¹，淦鑫¹

南昌大学第一附属医院，¹呼吸科，²感染科，江西省南昌市 330006

修回日期:2018-05-16 出版日期:2018-09-08 发布日期:2018-09-08
通讯作者: 淦鑫，博士，主任医师，南昌大学第一附属医院呼吸科，江西省南昌市 330006
作者简介:周湘乡，女，1991年生，江西省乐安县人，汉族，南昌大学在读硕士，主要从事呼吸系统疾病研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81660009)；江西省自然基金重大项目(赣财文指字[2016]12号)

Wnt/beta-catenin signaling pathway regulates the differentiation of mesenchymal stem cells into epithelial cells in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Zhou Xiang-xiang¹, Yan Xing-yan², Zhong Yu-lan¹, Gan Xin¹

¹Department of Respiration, ²Department of Infection, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China

Revised:2018-05-16 Online:2018-09-08 Published:2018-09-08
Contact: Gan Xin, M.D., Chief physician, Department of Respiration, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
About author:Zhou Xiang-xiang, Master candidate, Department of Respiration, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81660009; the Natural Science Foundation of Jiangxi Province, No. [2016]12

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病：在组织替代工程中，诱导间充质干细胞分化为肺泡上皮细胞，用于修复损伤肺组织逐渐成为研究热点。研究发现，间充质干细胞移植能减轻肺气肿大鼠肺部炎症与病理改变，但间充质干细胞向肺上皮细胞分化比例低严重限制干细胞移植疗效。
Wnt/β-catenin信号通路：是高度保守的信号传导途径，参与调控胚胎早期发育、成体组织的稳态维持，也对间充质干细胞自我更新及多向分化等多种生物学过程具有重要调控作用。通过对Wnt/β-catenin信号通路研究的深入，有望解决间充质干细胞移植过程中遇到的难题，如细胞存活时间短、分化比例低等。然而，通过整理及分析文献发现，①Wnt/β-catenin信号通路对调控间充质干细胞向肺上皮细胞分化具有重要作用，但是诱导条件不同，对Wnt/β-catenin信号通路的调控效应是不一样的；②Wnt/β-catenin信号通路极易受诱导条件等外界因素影响。此外，Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞移植修复慢性阻塞性肺病的安全性如何，还需要进一步研究观察。

摘要
背景：研究发现Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞增殖、分化过程中具有重要调控效应。因此，间充质干细胞移植过程中遇到的难题，如细胞存活时间短、分化比例低等，有望通过调控Wnt/β-catenin信号通路来找到解决方案，让干细胞移植为慢性阻塞性肺病提供治疗新希望。
目的：对Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化在慢性阻塞性肺病修复中的机制及研究进展进行综述。
方法：由第一作者在PubMed、Elsevier、Medline等外文数据库及中国知网、万方及中国生物医学文献数据库等中文数据库检索2007至2017年的相关文献。中文检索词：间充质干细胞、慢性阻塞性肺疾病、Wnt/β-catenin信号通路、肺泡上皮细胞分化；英文检索词：Chronic Obstructive Pulmonary Disease，Wnt/β-catenin signaling pathway，Mesenchymal Stem Cells (MSCs)，pulmonary epithelial differentiation。经过筛选，保留50篇文献进行进一步分析。
结果与结论：Wnt/β-catenin信号通路有望打破间充质干细胞移植向肺上皮细胞分化率低的局限。慢性阻塞性肺疾病患者的肺脏环境复杂，而Wnt/β-catenin信号通路极易受诱导条件等外界因素影响，不同诱导条件对Wnt/β-catenin信号通路的调控效应是不一样的。因此，Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺上皮细胞分化与间充质干细胞移植修复慢性阻塞性肺病的研究仍任重道远。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-8957-1130(周湘乡)

关键词: 慢性阻塞性肺病, 干细胞移植, Wnt/β-catenin信号通路, 肺上皮细胞分化, 干细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Wnt/β-catenin signaling pathway plays an important role in the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs). Therefore, the problems encountered during MSCs transplantation, such as low differentiation rate and short survival time, are expected to find a solution by regulating the Wnt/β-catenin signaling pathway, making MSCs transplantation become a new hope of the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
OBJECTIVE: To summarize the progress in Wnt/β-catenin signaling pathway that regulates MSCs to differentiate into epithelial cells in the treatment of COPD and the relevant mechanisms.
METHODS: PubMed, Elsevier, Medline, CNKI, WanFang, and CBMdisc databases were retrieved for relevant articles published from 2007 to 2017. The keywords were “chronic obstructive pulmonary disease; Wnt/β-catenin signaling pathway; mesenchymal stem cells (MSCs); pulmonary epithelial differentiation” in Chinese and English, respectively. After literature screening, 50 eligible articles were further analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: The Wnt/β-catenin signaling pathway is expected to reverse the low differentiation of MSCs into lung epithelial cells. COPD patients have a complex lung environment, and Wnt/β-catenin signaling pathway is extremely sensitive to the environmental factors. In addition, the regulation by Wnt/β-catenin signaling pathway is varied under different induction conditions. Therefore, enormous investigations are needed to clarify the regulation of the differentiation of MSCs into lung epithelial cells by the Wnt/β-catenin signaling pathway in the treatment of COPD.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Pulmonary Disease, Chronic Obstructive, Stem Cell Transplantation, Epithelial Cells, Cell Differentiation, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

周湘乡，颜兴艳，钟玉兰，淦鑫. Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化及在慢性阻塞性肺病修复中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(25): 4089-4094.

Zhou Xiang-xiang, Yan Xing-yan, Zhong Yu-lan, Gan Xin. Wnt/beta-catenin signaling pathway regulates the differentiation of mesenchymal stem cells into epithelial cells in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(25): 4089-4094.

图/表（结果） 2

2.1 间充质干细胞 间充质干细胞被誉为组织工程的种子细胞及基因载体^[16]，广泛存在于骨髓、胎盘和脐带等组织，其中骨髓间充质干细胞研究最多、最早。骨髓间充质干细胞的鉴定标准(国际细胞治疗协会制定)如下：①具有贴壁性，表现为贴壁生长，具有长期传代、扩增培养的特征；②具有相同的分化表型，如表达CD105、CD90及CD73，但CD11b、CD14、CD19、CD34、CD45、CD79和HLA-DR的表达为阴性；③具有多重分化潜能，如在体外诱导条件下，可以向脂肪细胞、成骨细胞及成软骨细胞分化。间充质干细胞起源于中胚层，在诱导条件下可分化为间质类细胞，如同样起源于中胚层的成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞。在特定条件下也可以跨胚层分化，如神经元细胞(外胚层)、胰岛细胞及肺上皮细胞(内皮细胞)等。正是因为间充质干细胞的强大分化能力，为干细胞体内移植进行细胞替代治疗及组织器官修复提供了无限的探索空间。

19世纪60年代末，首例造血干细胞移植的成功为血液系统疾病(如白血病、再生障碍性贫血等)患者带来福音。干细胞移植治疗成为各大领域的研究热点，均取得相应的成就。就呼吸系统而言，干细胞移植最初用于先天性肺发育不良等难治性肺疾病的研究居多，然后逐渐涉及难治性哮喘、慢性阻塞性肺病等慢性肺部疾病。肺部对间充质干细胞似乎有特殊的吸引力，经静脉途径进行间充质干细胞移植时，发现许多间充质干细胞被肺内毛细血管网拦截而滞留于肺脏，称为首过效应^[17]。在肺毛细血管滞留后，间充质干细胞将逐步迁移至肺间质和肺泡，使肺内间充质干细胞数量增加。许多动物实验发现损伤肺组织的微环境可促进间充质干细胞向肺内“归巢”^[18]。体内体外实验均表明，间充质干细胞移植对呼吸系统常见疾病均有一定疗效。Marinas-Pardo等^[19]将间充质干细胞经静脉途径移植到哮喘小鼠肺组织内，发现间充质干细胞能调节气道内弹性组织的重建，对损伤的肺组织具有修复作用。在高氧诱导的支气管肺发育不良小鼠实验中，发现单次静脉注射间充质干细胞可以一定程度上逆转肺纤维化、降低肺动脉高压、减少肺血管损失，而长期经静脉进行间充质干细胞移植后，小鼠肺功能较前明显好转^[20]。白冲等^[21]研究团队进行干细胞移植治疗慢阻肺小鼠实验中，发现间充质干细胞迁徙至肺组织后逐渐分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞、气道黏膜细胞及平滑肌细胞，并能改善慢阻肺的气道重塑情况。然而，间充质干细胞肺内移植工程依然面临在活体肺组织内存活时间短、分化为肺自身细胞的数量少等难题。例如，Mei等^[22]发现在间充质干细胞经静脉途径注入脂多糖诱导的急性呼吸窘迫综合征小鼠体内，第3天只有小于8%的间充质干细胞保留在肺脏。同样，在间充质干细胞移植治疗急性肺损伤小鼠实验中，移植48 h后检测到间充质干细胞分化为肺上皮细胞的比例不足5%^[23]。因此，如何提高间充质干细胞体内增殖能力及向肺泡上皮细胞的分化率成为亟待解决的难题。随着对干细胞移植工程的不懈研究，发现信号通路可以从分子水平调控间充质干细胞靶向修复，其中Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞的生长、分化过程中起到的重要作用，有望解决间充质干细胞增殖率、分化率低的困境。

2.2 Wnt/β-catenin信号通路 wnt基因是由int1及wingless两个基因名词合并而来。Nusse等研究人员于1982年由乳腺癌病毒诱导的小鼠乳腺癌细胞中克隆出一种原癌基因，命名为int-1基因，后来证实int-1基因与果蝇遗传突变筛选中发现的wingless基因为同源基因，故二者统称为wnt基因。Wnt家族成员庞大，wnt基因可编码众多糖蛋白，分泌到细胞外发挥作用，其中有大量受体蛋白或协同受体，数量达15种以上^[24]。间充质干细胞能表达多种Wnt配体，如Wnt2，Wnt4，Wnt5a，Wnt11，Wnt16，Wnt受体，Wnt抑制剂^[25]。wnt基因调控的信号通路传导系统即为Wnt信号通路^[26-27]，包括经典与非经典Wnt通路，经典Wnt通路即Wnt/β-catenin信号通路，依赖β-catenin的转录活性发挥作用^[28](图1)。非经典Wnt信号通路不依赖β-catenin发挥作用，包括平细胞极性通路(Wnt/PCP通路)及Wnt/Ca²⁺信号通路等^[14]。这两类信号通路并非独立作用，而是相互作用的。例如，Wnt4通过非经典通路途径调节β-catenin的亚细胞定位^[29]，使其向细胞膜移动，导致入核的β-catenin数量减少，这将限制Wnt/β-catenin信号通路的转录活性发挥作用。目前为止，Wnt/β-catenin信号通路是Wnt信号中研究最清楚的通路。Wnt/β-catenin信号通路与非经典Wnt信号通路之间是否存在更多“串讲”(cross-talk)还需要进一步去探索。

Wnt/β-catenin信号通路是高度保守的信号传导途径，不论在低等生物(如果蝇、家蚕等)或者高等哺乳动物，信号通路中成员的同源性保持一致。Wnt/β-catenin信号通路参与调控胚胎早期发育、成体组织的稳态维持、干细胞自我更新及分化等多种生物学过程^[30-31]。Wnt/β-catenin信号通路包括Wnt糖蛋白、跨膜受体、胞质蛋白及核内转录因子等，信号通路途径如下：wnt基因编码Wnt配体→配体通过自分泌或旁分泌机制与细胞膜表面的糖卷曲蛋白(FZD)以及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5/6)结合形成复合物→复合物激活胞内含PDZ结构域的蓬乱蛋白(Dvl)并释放信号使β-catenin降解复合体失活→导致β-catenin在胞质内稳定表达并进入细胞核→β-catenin与核内的转录因子T细胞因子/淋巴样增强因子结合形成转录复合体(β-catenin/TCF/LEF转录复合体)→转录复合体特异性激活下游的靶基因，并使其发生转录^[32-34]。当胞外无Wnt信号作用，胞内的β-catenin蛋白维持在低水平状态。由此可见，β-catenin的浓度及核内β-catenin/TCF/LEF转录复合体的形成是Wnt/β-catenin信号通路功能实现的关键步骤。胞内β-catenin浓度是依赖降解复合体与拮抗降解蛋白调节的。β-catenin降解复合体由糖原合成激酶(GSK-3β)、结肠腺癌息肉蛋白(APC)和轴蛋白(Axin)组成。拮抗降解蛋白类包括GSK-3β的结合蛋白(GSK -3βbinding protein，GBP)等。基因芯片等技术鉴定Wnt/β-catenin信号通路的靶基因库至少有500个成员^[24^，^35]，包括①细胞周期与细胞凋亡相关基因，如cyclin D1、c-myc；②关于生长因子的基因，如碱性成纤维因子等；③影响肿瘤发生发展的基因；④转录因子相关基因，如过氧化物酶增殖体激活受体(PPARs)；⑤其他靶基因。近年来研究均表明Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞定向分化过程中起着重要调节作用，为干细胞移植治疗呼吸系统疾病提供理论依据。然而，检索PubMed，万方数据库等国内外相关数据库，发现关于Wnt/β-catenin信号通路调节间充质干细胞定向分化为肺上皮细胞用于慢阻肺修复的研究报道十分罕见。

2.3 Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺上皮分化的研究现状 Wnt3a是激活Wnt/β-catenin信号通路的关键分子，小剂量Wnt3a在体内外实验中均可促进间充质干细胞自我更新及增殖^[36]。另外，Neth等^[37]发现Wnt3a激活Wnt/β-catenin信号通路后，间充质干细胞向组织损伤部位迁徙能力及定向分化能力明显提高。还有动物实验发现，向慢阻肺鼠模型中静脉输注间充质干细胞，间充质干细胞也表现出肺内“归巢”现象，招募了更多外源性间充质干细胞至肺脏^[38]。由此可见，间充质干细胞对慢阻肺损伤的肺组织同样存在亲和力，并且激活间充质干细胞的Wnt/β-catenin信号通路可以提升这种亲和力。与此同时，Popov等^[39]进行体外共培养实验，发现肺癌细胞(A-549细胞)通过旁分泌机制激活间充质干细胞内Wnt/β-catenin信号通路后，间充质干细胞不仅形态上发生类上皮细胞样改变，而且检测到肺上皮细胞的结构蛋白及Ⅱ型肺泡细胞分泌的功能蛋白表达上调，这说明Wnt/β-catenin信号通路的激活可以促进间充质干细胞向肺上皮细胞分化。在博莱霉素介导的小鼠急性肺损伤实验中，Wnt/β-catenin信号通路促使间充质干细胞在肺内滞留、向Ⅱ型肺泡上皮细胞分化，从而显著提高了间充质干细胞对急性肺损伤的治疗效果^[40]，见表1。同样，很多动物实验发现Wnt/β-catenin信号通路对间充质干细胞的肺上皮细胞分化过程具有相似的调控作用^[41-42]。由此可见，Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞向肺上皮细胞分化过程中发挥重要作用，为Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞移植作为慢阻肺的“治本”治疗提供了理论依据。

然而，Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺上皮细胞分化修复慢阻肺的具体机制及作用目前仍不清楚。Wang等^[40]将鼠骨髓间充质干细胞与Ⅱ型肺泡上皮细胞体外共培养，通过调控Wnt/β-catenin信号通路后，CK-18、Occludin等表达增加，并逐渐发生铺路石样改变，与肺上皮细胞十分相似，而且间充质干细胞的肺表面活性物质相关蛋白(Surfactant protein，SP)表达也增加了，说明Wnt/β-catenin信号通路的最终调控效应是促进间充质干细胞内的上皮细胞结构蛋白及功能蛋白的表达。上述提及的体外共培养实验结果也支持这个观点。Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin/TCF/LEF转录复合体一般对下游靶基因起激活作用，特定情况下才起抑制作用^[24^，^43-44]。由此可以推断，Wnt/β-catenin信号通路在诱导条件作用下，激活间充质干细胞核内CK-18、Occludin、SP等靶基因的转录，从而促进间充质干细胞发生肺上皮样改变及表达肺组织细胞功能蛋白来修复损伤肺组织。

值得注意的是，在Wang等^[40]进行的间充质干细胞与Ⅱ型肺泡上皮细胞体外共培养模型中，间充质干细胞内Wnt/β-catenin信号通路的表达是受抑制的^[40]；而Popov等^[39]将肺癌细胞(A-549细胞)与间充质干细胞共培养时，间充质干细胞内Wnt/β-catenin信号通路的表达是上调的。此外，研究发现小剂量的Wnt3a体外单独作用鼠间充质干细胞时，Wnt/β-catenin信号通路的激活可以促进间充质干细胞增殖；大剂量Wnt3a作用间充质干细胞时，促进间充质干细胞向成骨细胞分化^[36^，^45]。以上实验说明：①Wnt/β-catenin信号通路对调控间充质干细胞向肺上皮细胞分化具有重要作用，但是诱导条件不同，对Wnt/β-catenin信号通路的调控效应是不一样的；②Wnt/β-catenin信号通路极易受诱导条件等外界因素影响。目前关于Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化在慢阻肺治疗方面的研究大多为体外实验，在人为控制条件下诱导因素单一，而肺内环境是复杂多变的，目前并没有系统的实验研究描述间充质干细胞移植入肺组织后，敏感的Wnt/β-catenin信号通路将表现出怎样的调控效应。

慢阻肺的肺内微环境是复杂的，包括炎症介质、炎症细胞及各种细胞因子等。Wnt/β-catenin信号通路容易受环境因素影响。研究显示，相比不吸烟者，吸烟者体内Wnt/β-catenin信号通路的表达是下调的，确诊慢阻肺的吸烟者体内Wnt/β-catenin信号通路的表达抑制程度更低，这可能与慢阻肺患者体内大量表达Wnt/β-catenin信号通路的拮抗剂(SFRP-2)有关^[46]，说明慢阻肺的肺内微环境存在对Wnt/β-catenin信号通路有调控效应的物质。在这些因素的综合作用下，将间充质干细胞移植至慢阻肺的肺组织内，Wnt/β-catenin信号通路将如何调控间充质干细胞的分化，以及是否能达到修复肺上皮细胞的效果仍未可知。目前关于Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞移植修复慢阻肺的研究以动物实验居多，而且大多数为体外实验。因此，还需要系统、大量地研究来证实在活体组织内调控间充质干细胞Wnt/ β-catenin信号通路达到修复肺损伤的目的。

关于间充质干细胞移植的安全性问题，有一项正在进行的Ⅱ期临床试验^[47]，将间充质干细胞移植用于治疗慢阻肺患者，6个月的中期试验结果显示间充质干细胞异体移植对慢阻肺患者是安全的，然而，Wnt/β-catenin信号通路的活化与肿瘤的发生、发展存在联系^[30^，^48]。在非小细胞肺癌的病理组织内可以检测到β-catenin/TCF复合体，并且含量明显高于癌旁正常组织中β-catenin/ TCF复合体的含量，说明Wnt/β-catenin信号通路可能参与肺癌的发生机制^[49]。另外，有学者提出，慢阻肺患者体内Wnt/β-catenin信号通路的激活会促进肺内细胞外基质的产生，导致肺纤维化的形成^[50]。因此，Wnt/ β-catenin信号通路调控间充质干细胞移植用于慢阻肺损伤修复的安全性如何，还需要进一步研究观察。

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引言

慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺)是一种以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的疾病，由有毒颗粒或气体导致的气道和(或)肺泡异常炎症反应引起^[1-3]。吸烟是最常见的危险因素，烟雾暴露数分钟即可引起气道炎症反应，长期吸烟则可能导致气道慢性炎症，蛋白酶-抗蛋白酶失衡等^[4-5]。慢阻肺以小气道(内径小于2 mm)为主要病变部位，相关的病理损伤机制导致正常的气道组织结构破坏、损伤修复异常，造成气道管腔增厚狭窄、气流受限的结局。肺实质的慢性炎症损伤引起肺泡支撑结构丧失、肺泡及肺泡壁弹性回缩力下降，导致肺气肿的形成。但目前慢阻肺的管理策略仅能延缓肺功能下降速率，并不能逆转病理改变，最终的转归为患者的肺功能严重受损，这将使慢阻肺患者生活质量急剧下降并需要维持性药物治疗，带来的巨大经济和社会负担^[6]。感染因素(占50%以上)、环境污染等危险因素可诱发慢阻肺急性加重发作，加重呼吸道症状、引起呼吸功能的急剧恶化，严重影响预后^[7]。而且，随着疾病的进展，慢阻肺患者容易出现骨质疏松、心血管疾病等并发症^[8-9]，合并症的出现及急性加重的发生会影响疾病严重程度，这又将显著增加慢阻肺患者的死亡风险。至今，慢阻肺死亡率(按单病种计算)位居全世界第3位，在中国，40岁以上人群(高发人群)发病率为8.2%，每年高达100万人次死于慢阻肺^[10-11]。慢阻肺是可预防与治疗的公共卫生问题，2017年版GOLD指南强调慢阻肺药物治疗个体化，遵守支气管扩张剂(LAMA/LABA)作为治疗基石基础上，规范化使用吸入性激素的原则，管理策略还包括非药物治疗措施，如戒烟、健康教育、肺康复、氧疗、机械通气等。近些年，随着慢阻肺免疫病理学、表观遗传学研究的不断深入，发现白细胞介素33、相关的肺部炎症基因可能成为慢阻肺患者新治疗靶点^[12-14]。但令人遗憾的是，目前慢阻肺的管理治疗策略只“治标不治本”，旨在进行稳定期症状管理、降低急性加重发作的风险，并不能逆转病理改变或阻止肺功能的持续降低。

干细胞移植在细胞替代和组织损伤修复治疗中有着巨大前景，间充质干细胞是具有高度自我更新、多向分化潜能的成体干细胞，实验研究发现间充质干细胞能够向肺上皮细胞分化。干细胞移植还能够减轻肺气肿大鼠肺部炎症与病理改变，有望修复肺组织，甚至逆转慢阻肺的病理改变^[15]，但在间充质干细胞移植过程中，间充质干细胞向肺上皮细胞分化比例低，严重限制干细胞移植疗效。研究发现Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞增殖、分化过程中具有重要调控效应。因此，间充质干细胞移植过程中遇到的难题，如细胞存活时间短、分化比例低等，有望通过调控Wnt/β-catenin信号通路来找到解决方案。作者检索国内外相关数据库并查阅相关资料，对Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化在慢阻肺修复中的机制及研究进展进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索和筛选要求

1.1.1 检索数据库 在PubMed、Elsevier、Medline等外文数据库及中国知网、万方及中国生物医学文献数据库等中文数据库进行检索。

1.1.2 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系 为全面、准确地检索出撰写该综述的相关文献，文章写作过程中综合考虑了检索途径的选择、检索词的选择和各检索词间逻辑关系的配置，制定了科学的检索策略。

检索途径：以主题词检索为主。

检索词：①中文检索词：间充质干细胞、慢性阻塞性肺疾病、Wnt/β-catenin信号通路、肺泡上皮细胞分化；②英文检索词：Chronic Obstructive Pulmonary Disease，Wnt/β-catenin signaling pathway，Mesenchymal Stem Cells (MSCs)，pulmonary epithelial differentiation。

检索的时间范围：2007至2017年。

1.2 文献筛选标准 检索文献类型主要为研究原著，通过标题、摘要及正文内容筛选文献。纳入标准：所述内容与Wnt/β-catenin信号通路研究现状、间充质干细胞在呼吸系统疾病研究中Wnt/β-catenin信号通路调控的文献。目前尚缺乏Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞修复慢阻肺中的研究报道，因此主要为Wnt/β-catenin信号通路在急性肺损伤、急性肺纤维化等呼吸系统疾病的实验性研究。排除与文章主题无关的研究、重复研究的文献。

1.3 文献筛选结果的输出形式 文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化及在慢性阻塞性肺病修复中的作用

Wnt/beta-catenin signaling pathway regulates the differentiation of mesenchymal stem cells into epithelial cells in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

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