间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的调控效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0964

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (25): 4083-4088.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0964

• 干细胞综述 stem cell review • 上一篇下一篇

间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的调控效应

武雪，钱曼青，吴东梁，赵晓寅

浙江工业大学，浙江省杭州市 310014

修回日期:2018-05-17 出版日期:2018-09-08 发布日期:2018-09-08
通讯作者: 赵晓寅，博士，讲师，浙江工业大学，浙江省杭州市 310014
作者简介:武雪，女，1992年生，安徽省人，汉族，浙江工业大学在读硕士，主要从事间充质干细胞及其来源外泌体对肿瘤的调控作用研究。
基金资助:
国家自然科学基金(31500739)；浙江省自然科学基金(LQ15H160012，LY18B020020)

Anti-tumor effects of mesenchymal stem cell derived exosomes

Wu Xue, Qian Man-qing, Wu Dong-liang, Zhao Xiao-yin

Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China

Revised:2018-05-17 Online:2018-09-08 Published:2018-09-08
Contact: Zhao Xiao-yin, M.D., Lecturer, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China
About author:Wu Xue, Master candidate, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31500739; Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China, No. LQ15H160012, LY18B020020

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
外泌体：是直径介于30-150 nm之间，密度在1.13-1.19 g/mL之间，具有磷脂双分子膜的纳米级囊泡状结构。膜内包含着大量生物活性物质，如蛋白质、mRNA、microRNA、多肽及脂类等，是细胞间交流和信息传递的重要媒介。它们能够根据靶细胞表面的受体、配体，将其内含物靶向投递至特定的部位，并释放内含物发挥作用。
外泌体对肿瘤的调控作用：当机体中有肿瘤发生时，间充质干细胞能立即感知到“异常信号”的召唤，聚集至肿瘤微环境并发挥作用。间充质干细胞所分泌的外泌体能够携带大量的蛋白质和遗传信息，通过将携带的治疗基因传递至靶细胞，从而调控肿瘤细胞生长。在多因素的综合影响下，间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的调控作用不尽相同，主要表现为促进或者抑制作用，这种争议性的研究结果严重阻碍了间充质干细胞应用于肿瘤治疗的进程，也让人们不得不担心间充质干细胞应用于肿瘤治疗的安全性。因此文章对近些年该领域的研究进展做一个详细综述。

摘要
背景：间充质干细胞能够在静息及应激状态下产生大量外泌体，其分泌的外泌体具有与间充质干细胞相似的生物学功能，是介导细胞间信息交流及传递的重要因素，但间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的作用及机制仍不清楚。
目的：在阐明外泌体来源、发现及生物学特性的基础上，归纳总结近些年间充质干细胞来源外泌体在肿瘤中的研究进展，展望间充质干细胞来源外泌体在肿瘤临床治疗上的应用前景，提出间充质干细胞来源外泌体在肿瘤治疗应用中存在的问题及解决办法。
方法：检索1980至2018年间，间充质干细胞来源外泌体与肿瘤相关的国内外文献。中文检索词为“间充质干细胞，外泌体，间充质干细胞来源外泌体，干细胞，肿瘤”，英文检索词为“mesenchymal stem cell， exosomes，tumor，cancer”，最终共纳入55篇文献进行分析综述。
结果与结论：①许多研究显示，间充质干细胞来源外泌体具有与亲代细胞类似的生物学活性，能够归巢至肿瘤部位，释放活性因子发挥作用，作为细胞治疗的替代手段具有很大的应用前景；②研究发现间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的作用存在争议，有研究认为间充质干细胞来源外泌体能够通过传递microRNA、激活Wnt通路等机制促进肿瘤的生长和转移，也有报道认为其会通过多种机制抑制肿瘤细胞生长和转移；③阐明不同间充质干细胞来源外泌体对各类肿瘤的作用及机制，并解决间充质干细胞来源外泌体的质量控制、分离纯化方法及疗效稳定性等问题，有望推进间充质干细胞来源外泌体成为肿瘤治疗的新手段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-5567-1325(武雪)

关键词: 间充质干细胞, 外泌体, 肿瘤, 干细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells (MSCs) can secret a lot of exosomes in resting and stress states. What’s more, MSCs-derived exosomes (MSC-exo) have similar functions to the maternal MSCs, and play an important role in cell communication and information delivery. However, the mechanisms of MSCs-exo in tumors are still unclear and controversial.
OBJECTIVE: On the basis of clarifying the source and biological characteristics of exosomes, to systematically summarize the research process of MSC-exo on tumor cells in recent years, to prospect the application of MSC-exo in the clinical treatment of tumors, and to summarize the exists problems and solutions in the clinical application of MSC-exo.
METHODS: MSC-exo and tumor related literatures published from 1980 to 2018 were retrieved using the key words of “mesenchymal stem cell, exosomes, stem cells, tumor, cancer” in English and Chinese, respectively. Finally 55 articles were retrieved and analyzed.
RESULTS AND CONCLUSION: Numerous studies have shown that MSC-exo have similar biological activities with parental cells, and they can also home to the tumor site, release active factors and have a great application prospect as an alternative to the cell therapy. Currently, the role of MSC-exo in tumors is still controversial. Some studies have suggested that MSC-exo can promote tumor growth and metastasis through the delivery of microRNAs and activation of Wnt pathways. However, in another studies, MSC-exo has been shown to inhibit tumor cell growth and metastasis by special cellular interactions. Many problems still need to be solved, such as elucidating the effects and mechanisms of different MSC-exo on various types of tumors, and solving the problems concerning quality control, separation and purification and therapeutic stability of MSC-exo. If the existing problems can be solved one by one, MSC-exo will be expected to be a new means for cancer therapy.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cells, Exosomes, Neoplasms, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

武雪，钱曼青，吴东梁，赵晓寅. 间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的调控效应[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(25): 4083-4088.

Wu Xue, Qian Man-qing, Wu Dong-liang, Zhao Xiao-yin. Anti-tumor effects of mesenchymal stem cell derived exosomes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(25): 4083-4088.

图/表（结果） 2

2.1 MSCs简介 MSCs是来源于中胚层的一类具有高度自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞；主要存在于结缔组织和器官间质中，如脂肪、骨髓、胎盘、脐血、黏膜、骨骼、羊水、羊膜、肌肉、肺、肝、胰腺等。2006年国际细胞治疗协会(ISCT)统一了MSCs的最低鉴定标准^[9]：①贴壁生长；②细胞表面表达一些特异性抗原标记物(CD29、CD44、CD73、CD90、CD105、CD106等)；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力^[10-11]。MSCs由于其独特的低免疫原性及免疫调节能力，已被广泛应用于包括肿瘤在内的多种临床研究中。据公开的临床试验网公布，截至2018年2月16日正在进行或已完成的用MSCs治疗疾病的临床试验有804项(http://clinicaltrials.gov)，其中有37项是与肿瘤相关的研究。对MSCs功能及作用机制的深入研究将促进MSCs在炎症、肿瘤等疾病临床治疗中的安全应用。

2.2 MSCs来源外泌体简介 细胞在静息或应激状态下都能够分泌大量囊泡，这些囊泡按照分泌途径及直径大小被划分为3类^[12]：外泌体、微泡、凋亡小体(表1)，虽然大小及生物合成方式不同，但它们都由脂类、蛋白质、mRNA及miRNA组成。近年来研究显示，MSCs能够通过分泌外泌体发挥对肿瘤细胞的调节作用^[13]。外泌体(exosome)是细胞外纳米级的囊泡，直径介于30- 150 nm之间，密度在 1.13-1.19 g/mL 之间，由双层磷脂分子包围。外泌体的膜内富含脂质，如胆固醇、神经酰胺和鞘脂类^[14]，Tan等^[15]通过检测脂质筏的成分进一步证实了MSCs产生的外泌体的核内体来源。外泌体的形成过程：首先，部分细胞膜向内凹陷形成早期核内体，早期核内体再形成晚期核内体或称多泡小体(multivesicular endosome，MVE)，其实是管腔内的囊泡，这些囊泡会经由溶酶体途径降解或随多泡小体转运至细胞膜，紧接着多泡小体与细胞膜融合，释放出里面的小囊泡，即为外泌体(图1)^[16]。

在开展外泌体相关研究时，可通过超速离心法^[17-18]、膜过滤法、免疫磁珠分选法、聚乙二醇沉淀法或使用试剂盒分离提取细胞产生的外泌体^[19]，其中最为广泛使用的方法是超速离心法，这种方法得到的外泌体形态良好，杂质少而且成本低廉，但步骤繁琐，耗时且容易污染，因此常与密度梯度离心结合，例如可以选用蔗糖、Percoll或者Optiprep配制成密度梯度溶液^[20-22]，样本溶液中的外泌体会富集在1.13-1.19 g/mL范围内，也可以搭配0.2 μm过滤膜进行过滤，从而获得更干净的外泌体。

外泌体的鉴定方法有许多种，其中比较常用的有：①用透射电子显微镜或者扫描电子显微镜观察是否呈双层膜囊泡状或杯样形态^[23]；②采用纳米粒子分析仪检查径粒分布，一般直径范围为30-150 nm；③外泌体标志蛋白检测，包括流式法、ELISA、Western blot法。常见的外泌体标志性蛋白有四次跨膜蛋白家族CD9、CD63及CD81；热休克蛋白HSP90及HSP70等；多泡体相关蛋白，如凋亡转接基因互作蛋白X(ALIX)，肿瘤易感基因101蛋白(TSG101)等^[24-27]。Sokolova等^[28]通过纳米粒子跟踪分析、动态光散射及扫描电子显微镜对人体细胞来源外泌体进行了表征分析，发现外泌体在-20 ℃条件下直径及生物形态都未发生明显变化，能够长期保存；在4 ℃下保存三四天，外泌体直径减小至原先的75%；在37 ℃下保存2 d后，外泌体直径下降60%左右；因此外泌体可以长期储存在-20 ℃或-80 ℃。

2.3 MSCs来源外泌体对肿瘤细胞的调控作用 外泌体中包含一系列生物活性分子，如蛋白质、mRNA、microRNA、多肽及脂类等，其所含组分与其分泌细胞密切相关；外泌体可运载细胞产生的多种重要生物活性分子穿梭于细胞器官之间，根据靶细胞表面的受体、配体，将其内含物靶向投递至特定的部位，并释放内含物发挥作用^[7-8]，是细胞间交流和信息传递的重要媒介。MSCs来源外泌体与MSCs具有类似的生物学活性，如低免疫原性、免疫调节能力、向炎症或肿瘤部位归巢的能力等^[29-30]。因此，近年来MSCs来源外泌体被作为药物或生物活性分子的运输载体广泛应用于多种疾病的无细胞治疗相关研究^[31-33]。目前，MSCs对肿瘤到底是促进作用还是抑制作用存在很大争议，许多研究呈现出不一致的结论。

2.3.1 MSCs来源外泌体对肿瘤的促进作用 Shi等^[34]证实了MSCs来源外泌体通过FGF19介导的FGFR4信号级联的激活促进鼻咽癌细胞的发生、增殖和迁移；2017年，中国研究者发现人骨髓MSCs来源外泌体通过激活Hedgehog信号通路促进骨肉瘤细胞及胃癌细胞的生长^[35]。人胎儿脐带MSCs来源外泌体通过激活Akt信号通路诱导胃癌细胞HGC-27发生上皮间质转化，增强其迁移和侵袭能力^[36]。另外，MSCs来源外泌体不仅可以通过激活Wnt通路促进乳腺癌细胞系发生上皮间质转化^[37]，还可能会使得胃癌细胞产生抗药性^[38]。2017年，Figueroa等^[39]发现神经胶质瘤相关性MSCs能够通过其外泌体在细胞间运载miR-1587，下调肿瘤抑制核受体辅助抑制物NCOR1，增强胶质瘤母细胞的侵袭性，并促进其增殖与集落形成，从而降低宿主存活率。Bliss等^[40]发现休眠的乳腺癌细胞能够启动MSCs释放含有不同miRNA的外泌体(如miR-222/223)，这些外泌体在细胞间运载miR222/223促使肿瘤细胞休眠并产生耐药性。

2.3.2 MSCs来源外泌体对肿瘤的抑制作用 有研究者认为MSCs来源外泌体能够抑制肿瘤的生长。2014年，Ono等^[41]发现人骨髓MSCs来源外泌体能够通过运载miR-23b至乳腺癌细胞(BM2)，并被BM2获取，miR-23b通过抑制促细胞周期活动性蛋白MARCKS基因的表达，促使BM2细胞休眠，抑制了BM2细胞增殖及其对基质细胞的侵袭，同时还降低了其对多烯紫杉醇的敏感性。Lou等^[4]研究指出人脂肪MSCs转染miR-122后，MSCs来源外泌体能够有效地将miR-122包裹入其中，参与到MSCs与肝癌细胞间的miR-122交流，通过改变肝癌细胞中miR-122靶基因的表达，提高癌细胞对化疗药物索拉非尼的敏感性，增强抗肿瘤效果，他们认为通过MSCs来源外泌体运载抗肿瘤活性因子至肿瘤部位会是一个肿瘤靶向治疗的新策略和方向。Pakravan等^[42]认为骨髓MSCs来源外泌体能够显著且剂量依赖性地通过mTOR/HIF-1α信号轴降低乳腺癌细胞中血管内皮生长因子表达和分泌，从而抑制新生血管形成，抑制癌细胞的生长和增殖。MSCs来源外泌体能够抑制乳腺癌细胞表达血管内皮生长因子^[43]，从而抑制肿瘤生长。Roccaro等^[44]发现多发性骨髓瘤患者的MSCs来源外泌体中肿瘤抑制因子miR-15a的含量比正常人低，而致瘤蛋白、细胞因子及黏附因子的含量较多。研究发现多发性骨髓瘤患者的MSCs来源外泌体会促进肿瘤生长，而正常人的MSCs来源外泌体则会抑制肿瘤生长。

表2汇总了近些年有关MSCs来源外泌体对肿瘤细胞调控作用的部分报道^[34-52]。

参考文献

[1] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11-30.

[2] Bianco P, Cao X, Frenette PS, et al. The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine. Nat Med. 2013;19(1):35-42.

[3] 廖联明,韩钦,赵春华. 间充质干细胞在免疫治疗中的应用[J]. 中国实验血液学杂志, 2005, 13(1):158-163.

[4] Lou G, Song X, Yang F, et al. Exosomes derived from miR-122-modified adipose tissue-derived MSCs increase chemosensitivity of hepatocellular carcinoma. J Hematol Oncol. 2015;8:122.

[5] Hong IS, Lee HY, Kang KS. Mesenchymal stem cells and cancer: friends or enemies. Mutat Res. 2014;768:98-106.

[6] Pan BT, Johnstone RM. Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor. Cell. 1983;33(3):967-978.

[7] Fais S, O'Driscoll L, Borras FE, et al. Evidence-Based Clinical Use of Nanoscale Extracellular Vesicles in Nanomedicine. ACS Nano. 2016;10(4):3886-3899.

[8] Nagata M, Muto S, Horie S. Molecular Biomarkers in Bladder Cancer: Novel Potential Indicators of Prognosis and Treatment Outcomes. Dis Markers. 2016;2016:8205836.

[9] Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-317.

[10] Prockop DJ. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science. 1997;276(5309):71-74.

[11] Tyndall A, Walker UA, Cope A, et al. Immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells: a review based on an interdisciplinary meeting held at the Kennedy Institute of Rheumatology Division, London, UK, 31 October 2005. Arthritis Res Ther. 2007;9(1):301.

[12] Crescitelli R, Lässer C, Szabó TG, et al. Distinct RNA profiles in subpopulations of extracellular vesicles: apoptotic bodies, microvesicles and exosomes. J Extracell Vesicles. 2013;2.

[13] Katsuda T, Tsuchiya R, Kosaka N, et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells secrete functional neprilysin-bound exosomes. Sci Rep. 2013;3:1197.

[14] Meckes DG Jr, Raab-Traub N. Microvesicles and viral infection. J Virol. 2011;85(24):12844-12854.

[15] Tan SS, Yin Y, Lee T, et al. Therapeutic MSC exosomes are derived from lipid raft microdomains in the plasma membrane. J Extracell Vesicles. 2013;2.

[16] Raposo G, Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol. 2013;200(4):373-383.

[17] Lai RC, Yeo RW, Lim SK. Mesenchymal stem cell exosomes. Semin Cell Dev Biol. 2015;40:82-88.

[18] Ratajczak J, Wysoczynski M, Hayek F, et al. Membrane- derived microvesicles: important and underappreciated mediators of cell-to-cell communication. Leukemia. 2006; 20(9):1487-1495.

[19] Mathivanan S, Fahner CJ, Reid GE, et al. ExoCarta 2012: database of exosomal proteins, RNA and lipids. Nucleic Acids Res. 2012;40(Database issue):D1241-1244.

[20] Welton JL, Khanna S, Giles PJ, et al. Proteomics analysis of bladder cancer exosomes. Mol Cell Proteomics. 2010;9(6): 1324-1338.

[21] Mathivanan S, Lim JW, Tauro BJ, et al. Proteomics analysis of A33 immunoaffinity-purified exosomes released from the human colon tumor cell line LIM1215 reveals a tissue-specific protein signature. Mol Cell Proteomics. 2010;9(2):197-208.

[22] Rider MA, Hurwitz SN, Meckes DG Jr. ExtraPEG: A Polyethylene Glycol-Based Method for Enrichment of Extracellular Vesicles. Sci Rep. 2016;6:23978.

[23] Trajkovic K, Hsu C, Chiantia S, et al. Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes. Science. 2008;319(5867):1244-1247.

[24] Gutiérrez-Vázquez C, Villarroya-Beltri C, Mittelbrunn M, et al. Transfer of extracellular vesicles during immune cell-cell interactions. Immunol Rev. 2013;251(1):125-142.

[25] Théry C, Amigorena S, Raposo G, et al. Isolation and characterization of exosomes from cell culture supernatants and biological fluids. Curr Protoc Cell Biol. 2006;Chapter 3: Unit 3.22.

[26] Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, et al. Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature. 2015;523(7559):177-182.

[27] Ti D, Hao H, Tong C, et al. LPS-preconditioned mesenchymal stromal cells modify macrophage polarization for resolution of chronic inflammation via exosome-shuttled let-7b. J Transl Med. 2015;13:308.

[28] Sokolova V, Ludwig AK, Hornung S, et al. Characterisation of exosomes derived from human cells by nanoparticle tracking analysis and scanning electron microscopy. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011;87(1):146-150.

[29] Tetta C, Bruno S, Fonsato V, et al. The role of microvesicles in tissue repair. Organogenesis. 2011;7(2):105-115.

[30] Bruno S, Grange C, Deregibus MC, et al. Mesenchymal stem cell-derived microvesicles protect against acute tubular injury. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1053-1067.

[31] Phinney DG, Pittenger MF. Concise Review: MSC-Derived Exosomes for Cell-Free Therapy. Stem Cells. 2017;35(4): 851-858.

[32] Rani S, Ryan AE, Griffin MD, et al. Mesenchymal Stem Cell-derived Extracellular Vesicles: Toward Cell-free Therapeutic Applications. Mol Ther. 2015;23(5):812-823.

[33] Miranda KC, Bond DT, McKee M, et al. Nucleic acids within urinary exosomes/microvesicles are potential biomarkers for renal disease. Kidney Int. 2010;78(2):191-199.

[34] Shi S, Zhang Q, Xia Y, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes facilitate nasopharyngeal carcinoma progression. Am J Cancer Res. 2016;6(2):459-472.

[35] Qi J, Zhou Y, Jiao Z, et al. Exosomes Derived from Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Promote Tumor Growth Through Hedgehog Signaling Pathway. Cell Physiol Biochem. 2017;42(6):2242-2254.

[36] Gu H, Ji R, Zhang X, et al. Exosomes derived from human mesenchymal stem cells promote gastric cancer cell growth and migration via the activation of the Akt pathway. Mol Med Rep. 2016;14(4):3452-3458.

[37] Lin R, Wang S, Zhao RC. Exosomes from human adipose-derived mesenchymal stem cells promote migration through Wnt signaling pathway in a breast cancer cell model. Mol Cell Biochem. 2013;383(1-2):13-20.

[38] Ji R, Zhang B, Zhang X, et al. Exosomes derived from human mesenchymal stem cells confer drug resistance in gastric cancer. Cell Cycle. 2015;14(15):2473-2483.

[39] Figueroa J, Phillips LM, Shahar T, et al. Exosomes from Glioma-Associated Mesenchymal Stem Cells Increase the Tumorigenicity of Glioma Stem-like Cells via Transfer of miR-1587. Cancer Res. 2017;77(21):5808-5819.

[40] Bliss SA, Sinha G, Sandiford OA, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Stimulate Cycling Quiescence and Early Breast Cancer Dormancy in Bone Marrow. Cancer Res. 2016;76(19):5832-5844.

[41] Ono M, Kosaka N, Tominaga N, et al. Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells. Sci Signal. 2014;7(332):ra63.

[42] Pakravan K, Babashah S, Sadeghizadeh M, et al. MicroRNA-100 shuttled by mesenchymal stem cell-derived exosomes suppresses in vitro angiogenesis through modulating the mTOR/HIF-1α/VEGF signaling axis in breast cancer cells. Cell Oncol (Dordr). 2017;40(5):457-470.

[43] Lee JK, Park SR, Jung BK, et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress angiogenesis by down-regulating VEGF expression in breast cancer cells. PLoS One. 2013;8(12):e84256.

[44] Roccaro AM, Sacco A, Maiso P, et al. BM mesenchymal stromal cell-derived exosomes facilitate multiple myeloma progression. J Clin Invest. 2013;123(4):1542-1555.

[45] Hendrix A. Bone Marrow Stromal Cell-Derived Exosomes Facilitate Multiple Myeloma Cell Survival Through Inhibition Of The JNK Pathway. Blood. 2013; 122(21):679.

[46] Zhu W, Huang L, Li Y, et al. Exosomes derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote tumor growth in vivo. Cancer Lett. 2012;315(1):28-37.

[47] Katakowski M, Buller B, Zheng X, et al. Exosomes from marrow stromal cells expressing miR-146b inhibit glioma growth. Cancer Lett. 2013;335(1):201-204.

[48] Wang J, Hendrix A, Hernot S, et al. Bone marrow stromal cell-derived exosomes as communicators in drug resistance in multiple myeloma cells. Blood. 2014;124(4):555-566.

[49] Ko SF, Yip HK, Zhen YY, et al. Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Exosomes Suppress Hepatocellular Carcinoma Growth in a Rat Model: Apparent Diffusion Coefficient, Natural Killer T-Cell Responses, and Histopathological Features. Stem Cells Int. 2015;2015:853506.

[50] Pascucci L, Coccè V, Bonomi A, et al. Paclitaxel is incorporated by mesenchymal stromal cells and released in exosomes that inhibit in vitro tumor growth: a new approach for drug delivery. J Control Release. 2014;192:262-270.

[51] Munoz JL, Bliss SA, Greco SJ, et al. Delivery of Functional Anti-miR-9 by Mesenchymal Stem Cell-derived Exosomes to Glioblastoma Multiforme Cells Conferred Chemosensitivity. Mol Ther Nucleic Acids. 2013;2:e126.

[52] Wu S, Ju GQ, Du T, et al. Microvesicles derived from human umbilical cord Wharton's jelly mesenchymal stem cells attenuate bladder tumor cell growth in vitro and in vivo. PLoS One. 2013;8(4):e61366.

[53] 庞一琳,张斌,陈虎. 间充质干细胞与肿瘤细胞相互作用:促进还是抑制[J]. 中华细胞与干细胞杂志:电子版, 2013,3(1):30-37.

[54] 刘晗,陈军,徐祗顺. 间充质干细胞与肿瘤生长发展关系的研究现状[J]. 中国组织工程研究, 2010,14(19):3565-3568.

[55] 封冰,陈龙邦. 间充质干细胞与肿瘤:抑制或促进[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2009,16(5):532-536.

引言

癌症严重威胁着人们的健康与生命。传统的放疗、化疗及手术疗法在杀死肿瘤细胞的同时，对机体的正常细胞也有极大损伤；一般接受传统疗法治疗的肿瘤患者免疫力急剧下降，5年生存率极低^[1]，因此急需寻找一种能够靶向性针对肿瘤细胞而对正常细胞没有伤害的新的治疗方法。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一类来源于中胚层的具有多向分化潜能的多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中。在适宜的条件下可以被诱导分化为脂肪、骨、软骨等多种组织细胞。MSCs具有低免疫原性、免疫调节能力、体外易培养扩增以及向肿瘤或炎症部位迁移的能力^[2-3]，因此已广泛应用于炎症、肿瘤疾病的实验及临床研究。近年来将MSCs作为细胞载体参与肿瘤靶向治疗的研究显示，基因修饰后的MSCs可在到达肿瘤或炎症部位后，持续稳定地产生治疗因子发挥肿瘤抑制作用^[4]，为肿瘤免疫细胞治疗提供了新的可能。除了作为细胞载体，MSCs自身也被报道能够对不同肿瘤发挥促进或抑制的调控作用。然而目前MSCs对肿瘤细胞的调控机制尚不清楚。

MSCs能够释放大量的细胞因子发挥其肿瘤调节作用^[5]，如血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)、前列腺素E2 (PEG2)、白细胞介素(1L-6)等。近些年的研究发现，MSCs对肿瘤的调节作用也可通过旁分泌外泌体介导。外泌体是一种直径介于30-150 nm的膜性囊泡，最早发现于1983年，由Pan和Johnstone首次明确描述^[6]。最初，外泌体被认为是细胞内废物的一种处理机制，通过这种机制，细胞可以清除不需要的蛋白质和其他分子。在随后的研究中逐渐发现，外泌体中包含了一系列的生物活性分子，如蛋白质、mRNA、microRNA、多肽及脂类等。外泌体所含的活性组分与其来源细胞的状态紧密相连，是细胞间交流和信息传递的重要媒介。外泌体可以运载多种重要的生物活性分子穿梭于细胞器官之间，根据靶细胞表面的受体、配体，将其内含物靶向投递至特定的部位，并释放内含物发挥作用^[7-8]。由于这一特性，研究者开始探索将外泌体作为药物或生物活性分子的运输载体用于肿瘤治疗。文章主要将MSCs通过外泌体对肿瘤细胞的作用及机制进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

MSCs来源外泌体作为一种新发现的细胞间信息交流的传输工具，在肿瘤的发生过程中扮演着重要角色，是当今的一大研究热点。尽管有关于MSCs对肿瘤的调控作用尚未明确，但不可否认的是MSCs来源外泌体是肿瘤靶向治疗的理想载体，具有材料无法替代的优势，如获取简单、不会有免疫排斥反应、易于进入受体细胞及其强大的可塑性等，因此对其深入研究有利于MSCs来源外泌体治疗的快速推进。近年来干细胞产业发展日趋成熟，存储、自动化分离和制备技术已经可以实现临床级干细胞的规模化提供，为进一步的干细胞临床应用打下了良好的技术基础，然而在发展过程中仍存在许多因素限制着干细胞产业发展，如临床转化的指导意见标准、干细胞增殖和分化的稳定性、干细胞疗法的安全性等。此外，对外泌体的研究仍处于早期阶段，存在许多问题有待解决，例如：①MSCs质量不尽相同，尤其是其免疫抑制能力有多重机制，不易量化及检测；不同组织来源甚至同一组织来源不同培养代数的MSCs，在细胞因子分泌和免疫抑制功能方面都有一定的差异，因此说MSCs的质量难以控制^[53-54]；②缺乏快速经济有效的外泌体分离技术，还缺乏不同状态不同来源外泌体的内容物鉴别信息；③外泌体被看作细胞间信息交流的信使，能够携带重要的遗传信息进入其他细胞，且具有低免疫原性，不会发生排斥反应，这一方面优于人工载体，但必须考虑的是外泌体的给药途径、剂量、效率及成本，且许多外泌体都需要经过基因改造后才能有效的应用于治疗^[4]；④另外，如何确保MSCs疗效的稳定性也不容忽视；除此之外，当外泌体作为运输载体运载RNA及蛋白质时，受体细胞是否会呈现选择性仍不确定^[55]。阐述这些科学问题的机制并解决技术上的堡垒不仅有利于MSCs安全高效的应用于临床疾病的治疗及作为早期癌症诊断生物标记，还会对外泌体作为未来药物载体的发展起到强大的推动作用，随着对MSCs探索的不断深入，其生物学特性及其免疫调节能力将为人类相关疾病及对个体生物疗法提供更多安全、有效的治疗方法和策略。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

间充质干细胞来源外泌体对肿瘤的调控效应

Anti-tumor effects of mesenchymal stem cell derived exosomes

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 2

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	蒲锐, 陈子扬, 袁凌燕. 不同细胞来源外泌体保护心脏的特点与效应[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 1-.
[2]	林清凡, 解一新, 陈婉清, 叶振忠, 陈幼芳. 人胎盘源间充质干细胞条件培养液可上调缺氧状态下BeWo细胞活力和紧密连接因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(在线): 4970-4975.
[3]	姜勇, 罗翼, 丁永利, 周勇, 闵理, 唐凡, 张闻力, 段宏, 屠重棋. 骶骨精准切除影响骨盆稳定性的冯米斯应力特征及临床验证[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1318-1323.
[4]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[5]	张秀梅, 翟运开, 赵杰, 赵萌. 类器官模型国内外数据库近10年文献研究热点分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1249-1255.
[6]	顾霞, 赵敏, 王平义, 李一梅, 李文华. 低氧诱导因子1α与低氧相关疾病信号通路的关系[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(8): 1284-1289.
[7]	侯婧瑛, 于萌蕾, 郭天柱, 龙会宝, 吴浩. 缺氧预处理激活HIF-1α/MALAT1/VEGFA通路促进骨髓间充质干细胞生存和血管再生[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 985-990.
[8]	史洋洋, 秦英飞, 吴福玲, 何潇, 张雪静. 胎盘间充质干细胞预处理预防小鼠毛细支气管炎[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 991-995.
[9]	梁学奇, 郭黎姣, 陈贺捷, 武杰, 孙雅琪, 邢稚坤, 邹海亮, 陈雪玲, 吴向未. 泡状棘球绦虫原头蚴抑制骨髓间充质干细胞向成纤维细胞的分化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 996-1001.
[10]	樊全宝, 罗惠娜, 王丙云, 陈胜锋, 崔连旭, 江文康, 赵明明, 王静静, 罗冬章, 陈志胜, 白银山, 刘璨颖, 张晖. 低氧培养犬脂肪间充质干细胞的生物学特性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1002-1007.
[11]	耿瑶, 尹志良, 李兴平, 肖东琴, 侯伟光. hsa-miRNA-223-3p调控人骨髓间充质干细胞成骨分化的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1008-1013.
[12]	伦志刚, 金晶, 王添艳, 李爱民. 过氧化物还原酶6干预骨髓间充质干细胞增殖及体外向神经谱系诱导分化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1014-1018.
[13]	朱雪芬, 黄成, 丁健, 戴永平, 刘元兵, 乐礼祥, 王亮亮, 杨建东. 胶质细胞神经营养因子诱导骨髓间充质干细胞向功能性神经元分化的机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1019-1025.
[14]	段丽芸, 曹晓沧. 人胎盘间充质干细胞来源细胞外囊泡调节肠炎小鼠肠黏膜胶原的沉积[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1026-1031.
[15]	裴丽丽, 孙贵才, 王弟. 丹酚酸B抑制骨髓间充质干细胞氧化损伤及促进分化为心肌样细胞[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1032-1036.