耐力运动者白细胞介素6基因多态性与血清白细胞介素6水平的关联

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0853

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (32): 5215-5221.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0853

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耐力运动者白细胞介素6基因多态性与血清白细胞介素6水平的关联

陈俊飞1，2，严翊1，郭建军3，孙明晓4，汤强2，谢敏豪5

1北京体育大学运动人体科学学院，北京市 100084；2江苏省体育科学研究所，江苏省南京市 210033；3国家体育总局体育科学研究所，北京市 100061；4北京医院，北京市 100005；5国家体育总局运动医学研究所，北京市 100061

收稿日期:2018-01-25 出版日期:2018-11-18 发布日期:2018-11-18
通讯作者: 严翊，博士，副教授，硕士生导师，北京体育大学运动人体科学学院，北京市 100084
作者简介:陈俊飞，男，1983年生，福建省莆田市人，汉族，助理研究员，在读博士，主要从事运动内分泌与分子生物的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(30570897)

Association of interleukin-6 polymorphism with serum level of interleukin-6 in endurance athletes

Chen Jun-fei1, 2, Yan Yi1, Guo Jian-jun3, Sun Ming-xiao4, Tang Qiang2, Xie Min-hao5

1Sport Science College, Beijing Sport University,Beijing 100084, China; 2Jiangsu Research Institute of Sports Science, Nanjing 210033, Jiangsu Province, China; 3China Institute of Sport Science, Beijing 100061, China; 4Beijing Hospital, Beijing 100005, China; 5National Institute of Sports Medicine, Beijing 100061, China

Received:2018-01-25 Online:2018-11-18 Published:2018-11-18
Contact: Yan Yi, PhD, Assistant professor, Master’s supervisor, Sport Science College, Beijing Sport University, Beijing 100084, China
About author:Chen Jun-fei, Doctoral candidate, Assistant researcher, Sport Science College, Beijing Sport University, Beijing 100084, China; Jiangsu Research Institute of Sports Science, Nanjing 210033, Jiangsu Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30570897

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
耐力性运动：又称有氧运动，是运动处方最主要和最基本的运动手段。在治疗性运动处方和预防性运动处方中，主要用于心血管、呼吸、内分泌等系统的慢性疾病的康复和预防，以改善和提高心血管、呼吸、内分泌等系统的功能。在健身、健美运动处方中，耐力性(有氧)运动是保持全面身心健康、保持理想体质量的有效运动方式。
H-W平衡：即：Hardy-Weinberg equilibrium，是指对于一个大且随机交配的种群，基因频率和基因型频率在没有迁移、突变和选择的条件下会保持不变。该检验的意义在于对抽样调查的结果进行检验，评估所研究的对象群体是否符合H-W平衡，从而评估抽样调查资料的可靠性。

摘要
背景：人的有氧耐力具有很高的遗传度，随着分子生物技术的发展，通过分子遗传标记的筛选，对基因诊断和预测有氧耐力具有重要的价值。
目的：分析耐力运动者白细胞介素6基因单核苷酸多态性位点的分布特征，探讨其是否可以作为分子遗传标记？以及白细胞介素6基因多态性是否与血清白细胞介素6水平存在关联？
方法：选取两组研究对象：①耐力组：从事耐力性项目(中、长跑，马拉松，竞走等)至少2年，且运动等级至少二级的北方平原汉族运动员，共78人；②对照组：北京市城区某中学学生(非肥胖或低体质量，12-15岁)，共142人，父母及其本人均为北方平原汉族人。运用PCR-RFLP方法对白细胞介素6基因rs1800796 (-572C/G)、rs2066992(1430T/G)、rs13306436(4477G/A)3个单核苷酸多态性位点进行等位基因分型；用ELISA法检测血清白细胞介素6水平。
结果与结论：①耐力组-572C/G位点基因型分布存在性别差异(P < 0.05)，但女子耐力组与女子对照组基因型分布相比，P=0.095。其中，女子耐力组CC基因型占61.1%，CG+GG基因型占38.9%；女子对照组CC基因型占43.0%，CG+GG基因型占57.0%；②女子耐力组-572C/G位点CC基因型运动员血清白细胞介素6水平低于女子对照组(P < 0.05)。另外，耐力组-572C/G位点CC基因型运动员血清白细胞介素6水平有低于对照组的趋势，P=0.070；③结果说明，白细胞介素6基因rs1800796多态性位点是女子耐力运动员的分子遗传标记。白细胞介素6基因rs1800796多态性位点CC基因型女子运动员血清白细胞介素6水平低于女子对照组。白细胞介素6基因rs1800796、 rs2066992、rs13306436位点不能作为男性运动员的遗传分子标记，可能与样本量不够大有关，尚需进一步的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-6854-3859(陈俊飞)

关键词: 白细胞介素6, 单核苷酸多态性, 血清白介素6水平, 分子遗传标记, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Aerobic capacity has a high heritability, and with the development of molecular biotechnology, molecular genetic marker screening is helpful for gene diagnosis and predicting aerobic capacity.
OBJECTIVE: To observe the distribution characteristics of single nucleotide polymorphism (SNP) of interleukin-6 gene in endurance athletes, explore whether it can be used as a molecular genetic marker, and whether there is any association between interleukin-6 SNP and serum level of interleukin-6.
METHODS: Two groups of subjects were selected. In the endurance group, 78 athletes of Han nationality and from northern plains who were engaged in endurance project (middle distance race, marathon race, or heel-and-toe walking race) for at least 2 years, and at least second-class sports grade were included. In the control group, 142 subjects who were Beijing city middle school students (nonobese or low body mass, 12-15 years old), and whose parents were of Han nationality from northern plains were included. Three SNP loci of interleukin-6 gene rs1800796 (-572C/G), rs2066992 (1430T/G) and rs13306436 (4477G/A) were typed by PCR-RFLP, and the serum level of interleukin-6 was tested by ELISA.
RESULTS AND CONCLUSION: There was gender difference in -572C/G genotype distribution in the endurance group (P < 0.05), and the genotype distribution of the female endurance group was higher than that of the female control group (P=0.095). In the female endurance group CC genotype accounted for 61.1%, and CG+GG genotype accounted for 38.9%. In the female control group, CC genotype accounted for 43.0, and CG+GG genotype accounted for 57.0. The serum level of interleukin-6 of female athletes with -572C/G locus CC genotype in the female endurance group was lower than that in the female control group (P < 0.05). In addition, the serum level of interleukin-6 in athletes with -572C/G locus CC genotype in the endurance group was lower than that in the control group (P=0.070). The rs1800796 of interleukin-6 gene is a molecular marker of female endurance athletes. The serum level of interleukin-6 in female athletes with CC genotype at rs1800796 is lower than that in female controls. Rs1800796, rs2066992 and rs13306436 of interleukin-6 are not genetic markers for male athletes. Further study should focus on expanding the sample size.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Interleukin 6, Polymorphism, Single Nucleotide, Genes, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

陈俊飞，严翊，郭建军，孙明晓，汤强，谢敏豪. 耐力运动者白细胞介素6基因多态性与血清白细胞介素6水平的关联[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(32): 5215-5221.

Chen Jun-fei1, 2, Yan Yi1, Guo Jian-jun3, Sun Ming-xiao4, Tang Qiang2, Xie Min-hao5. Association of interleukin-6 polymorphism with serum level of interleukin-6 in endurance athletes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(32): 5215-5221.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析试验纳入受试者220名，测试过程无脱落，全部进入结果分析。

2.2 耐力组和对照组白细胞介素6基因-572C/G位点多态性分布特征白细胞介素6基因-572C/G位点基因解析结果如图1所示。耐力组、男耐力组、女子耐力组、对照组、男对照组、女子对照组每组P值都大于0.05，各组均符合Hardy-Weinberg平衡检验。基因型和等位基因分布特征如表2所示。

基因型分布：对照组中基因型的分布没有性别差异，耐力组中性别差异显著。其中，男对照组与女子对照组：χ²=1.106，df=2，P=0.575；男耐力组与女子耐力组： χ²=6.019，df=1，P=0.014(CG+GG)。基因型的分布在耐力组与对照组间没有显著性差异。其中，男耐力组与男对照组：χ²=1.628，df=2，P=0.443；女子耐力组与女子对照组：χ²=4.716，df=2，P=0.095。

等位基因分布：耐力组和对照组中等位基因的分布没有性别差异。其中，男对照组与女子对照组：χ²=0.229，df=1，P=0.632；男耐力组与女子耐力组：χ²=3.353，df=1，P=0.081。等位基因的分布在耐力组与对照组没有显著性差异。其中，男耐力组与男对照组：χ²=0.162，df=1，P=0.687；女子耐力组与女子对照组：χ²=1.426，df=1，P=0.232。

2.3 耐力组和对照组白细胞介素6基因1430T/G位点多态性分布特征白细胞介素6基因1430T/G位点基因解析结果如图2所示。耐力组、男耐力组、女子耐力组、对照组、男对照组、女子对照组每组P值都大于0.05，各组均符合Hardy-Weinberg平衡检验。基因型和等位基因分布特征如表3所示。

基因型分布：对照组和耐力组中基因型的分布没有性别差异。其中，男对照组与女子对照组：χ²=1.081，df=2，P=0.583；男耐力组与女子耐力组：χ²=3.893，df=1，P=0.048(TG+GG)。基因型的分布在耐力组与对照组间也没有显著性差异。其中，男耐力组与男对照组：χ²=1.680，df=1，P=0.195；女子耐力组与女子对照组：χ²=0.240，df=1，P=0.624。

等位基因分布：耐力组和对照组中等位基因的分布没有性别差异。其中，男对照组与女子对照组：χ²=0.748，df=1，P=0.387；男耐力组与女子耐力组：χ²=1.857，df=1，P=0.173。等位基因的分布在耐力组与对照组也没有显著性差异。其中，男耐力组与男对照组：χ²=0.402，df=1，P=0.526；女子耐力组与女子对照组：χ²=0.047，df=1，P=0.828。

2.4 耐力组和对照组白细胞介素6基因4477G/A位点多态性的分布特征白细胞介素6基因4477G/A位点基因解析结果如图3所示。耐力组、男耐力组、女子耐力组、对照组、

男对照组、女子对照组每组P值都大于0.05，各组均符合Hardy-Weinberg平衡检验。基因型和等位基因分布特征如表4所示。

基因型分布：耐力组和对照组中基因型的分布没有性别差异。其中，男对照组与女子对照组：χ²=0.002，df=1，P=0.968；男耐力组与女子耐力组：χ²=0.000，df=1，P=1.000。基因型的分布在耐力组与对照组也没有显著性差异(耐力组与对照组：χ²=0.031，df=1，P=0.86)。

等位基因分布：耐力组和对照组中等位基因的分布没有性别差异。其中，男对照组与女子对照组：χ²=0.020，df=1，P=0.887；男耐力组与女子耐力组：χ²=0.000，df=1，P=1。另外，等位基因的分布在耐力组与对照组也没有显著性差异(耐力组与对照组：χ²=0.020，df=1，P=0.888)。

2.5 白细胞介素6基因多态性位点间连锁不平衡分析结果由表5可以看出耐力组和对照组-572C/G，1430T/G位点间的高度连锁。验证了研究假设，同时也表明，不同组别不会有位点间连锁程度的差异。

2.6 白细胞介素6基因位点多态性与血清白细胞介素6水平的关系

2.6.1 不同组别不同性别血清白细胞介素6水平的比较对不同组别不同性别人群血清白细胞介素6水平进行比较分析，其结果见表6：由表可以看出不同组别人群，组内男女间血清白细胞介素6水平没有显著性差异。同一性别，不同组间也没有显著性差异。因而，在后面的研究中不分男女进行基因型与血清白细胞介素6水平的关联分析。

2.6.2 -572C/G位点不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平的比较如表7所示：-572C/G位点CC基因型人群中，不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平均没有显著性差异。其中，CC基因型人群中，耐力组有低于对照组的趋势，P=0.070。由于-572C/G位点，耐力组中存在性别差异，因而对其分性别与对照组进行血清白细胞介素6水平比较分析，其结果如表8，9所示。其中，CC基因型人群女子耐力组血清白细胞介素6水平显著低于女子对照组(P < 0.05)。其余各基因型中不同组间，同组别不同基因型人群均没有显著性差异。

2.6.3 1430T/G位点不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平的比较 1430T/G位点不同组别不同基因型血清白细胞介素6水平不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平没有显著性差异。其结果如表10所示。

2.6.4 4477G/A位点不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平的比较 4477G/A位点不同组别不同基因型血清白细胞介素6水平不同组别不同基因型人群血清白细胞介素6水平没有显著性差异。其结果如表11所示。

2.6.5 白细胞介素6基因上SNP位点的组合与血清白细胞介素6水平的关联分析因各组中-572C/G，1430T/G位点间的高度连锁，故对-572C/G和4477G/A位点的不同多态位点组合与血清白细胞介素6水平进行分析。结果如表12所示。同一组别不同基因多态位点的组合下，血清白细胞介素6水平没有显著性差异，同一基因多态位点组合不同组别间，也未见统计学差异。

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计分组对照观察。

1.2 时间及地点实验于2007年6月至2009年6月在北京老年医学研究所和北京体育大学完成。

1.3 对象受试者共计220名，其中从事耐力性项目(中、长跑，马拉松，竞走等)至少2年，且运动等级至少二级的北方平原汉族运动员，共78人；另外，北京市城区某中学学生(非肥胖或低体质量^[9]，12-15岁)，共142人，作为对照组，父母及其本人均为北方平原汉族人。受试者基本情况如表1所示。

表1 受试者基本情况 (x(_)±s)

Table 1 Baseline data of subjects

组别	性别	n	年龄(岁)	身高(cm)	体质量(kg)
耐力组	男	42	19.86±2.89	175.50±5.68	59.62±5.99
	女	36	19.86±2.51	165.83±3.77	50.89±4.66
	小计	78	19.86±2.71	171.04±6.87	55.59±6.94
对照组	男	63	13.73±0.79	168.96±6.69	59.64±10.56
	女	79	13.72±0.77	160.15±5.50	54.80±9.74
	小计	142	13.73±0.77	164.06±7.46	56.95±10.36

1.4 方法

1.4.1 血液样本的收集和处理所有受试者空腹抽取静脉血约5 mL，装于血清管(非抗凝管)中，3 000 r/min，离心10 min，分离血清，将血清冻存-80 ℃超低温冰箱，余下的血细胞管保存于-20 ℃冰箱中待用。

1.4.2 基因多态性分析采用胍盐酸法提取基因组DNA，聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对选取的白细胞介素6基因上SNP位点等位基因进行基因型分型。人类白细胞介素6基因位于7号染色体短臂21区(7p21)，编码区长度约5 kb，含4个内含子、5个外显子。

rs1800796(-572C/G)位于基因启动子区，启动子区的基因突变，可能影响基因的转录速率，进而影响蛋白的表达。引物参考文献[10]设计合成，上游：5’-GAG ACG CCT TGA AGT AAC TG-3’，下游：5’-AAC CAA AGA TGT TCT GAA CTG A-3’。PCR反应体系20 μL：基因组DNA 0.4 μL，10×PCR Buffer 2 μL，TaqDNA 聚合酶1 U，2.5 mmol/L dNTPs 0.6 μL，10 μmol/L上下游引物各1 μL，ddH₂O 14.5 μL。扩增条件：94 ℃预变性反应4 min；94 ℃变性30 s，58 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共30个循环；72 ℃延伸10 min，4 ℃保存。酶切体系20 μL：PCR扩增产物 5 μL，10×Buffer 2 μL，用2 U MbiI酶加双蒸水补齐至20 μL，37 ℃水浴3 h。

rs2066992(1430T/G)位于内含子，可能影响mRNA的拼接，进而影响白细胞介素6蛋白表达水平。参考NCBI上公布的人类白细胞介素6基因序列，用Primer 5.0软件自行设计，引物由北京赛百盛有限公司合成，上游：5’ - TGG AAC ATT CTA TGG CTT GA-3’，下游：5’-GTG CCT CTT TGC TGC TTT-3’。PCR反应体系同rs1800796。扩增条件与rs1800796相似，其中，退火温度为，55 ℃。酶切体系20 μL：PCR扩增产物5 μL，10×Buffer 2 μL，用2 U HaeⅢ酶加双蒸水补齐至20 μL，37 ℃水浴3 h。

rs13306436(4477G/A) 3’端非翻译区，参考NCBI上公布的人类白细胞介素6基因序列，用Primer 5.0软件自行设计，引物由北京赛百盛有限公司合成，上游：5'-ACA TTT GAA CAT CAT CCC AT-3'，下游：5'-ATA GTG TCC TAA CGC TCG TA-3'。PCR反应体系和扩增条件均与rs2066992相同。酶切体系20 μL：PCR扩增产物5 μL，10×Buffer 2 μL，用2 U RsaⅠ酶加双蒸水补齐至20 μL，37 ℃水浴3 h。

1.4.3 血清白细胞介素6水平测定采用酶联免疫法吸附法(enzyme linked immunosorbent assays，ELISA)检测血清白细胞介素6水平，试剂盒为Human IL-6(Interleukin-6)　ELISA Ready-Set-Go(美国ebioscience公司，货号88-7066)。

1.5 主要观察指标血清白细胞介素6水平，白细胞介素6基因rs1800796、rs2066992、rs13306436位点多态性。

1.6 统计学分析所有数据用SPSS 18.0统计软件进行分析，正态分布数据用x(_)±s。用卡方检验(Chi-Square，χ²)检验受试人群基因型分布频率是否符合H-W遗传平衡定律。不同基因型各组间血清白细胞介素6水平的比较，符合正态分布时，采用独立样本t 检验，大于两组的，组间差异采用单因素方差分析。不符合正态分布数据用中位数(第25百分位数，第75百分位数)[M(Q1, Q3)]表示，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U法)。使用SHEsis在线软件(http://analysis.bio-x.cn/myanalysis. php)，计算D’，r²进行位点间连锁不平衡(Linkage- disequilibrium)分析。显著性水平为P < 0.05，非常显著性水平为P < 0.01。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

3.1 白细胞介素6基因SNP位点分布特征该研究结果显示，耐力组-572C/G位点基因型分布存在性别差异(P < 0.05)，进一步分性别后与对照组进行分析时，未发现统计学差异(P > 0.05)，但女子耐力组与女子对照组基因型分布相比，P=0.095。其中，女子耐力组CC基因型占61.1%，CG+GG基因型占38.9%；女子对照组CC基因型占43.0%，CG+GG基因型占57.0%。其余位点各组间不同性别均无显著性差异(P > 0.05)。以上结果提示，白细胞介素6基因-572C/G位点多态性是女子耐力性项目运动员选材的分子遗传标记。其中，女性白细胞介素6基因-572C/G位点CC基因型可能有利于从事耐力性项目运动。

另外，该研究中未发现耐力组与对照组在1430T/G和4477G/A位点的多态性分布差异。因而，这两个位点不能做为运动员选材的分子遗传学标记。此外，研究中发现各组中1430T/G(rs2066992)位点与-572C/G(rs1800796)位点高度连锁。

3.2 白细胞介素6基因多态性与血清白细胞介素6水平的关联性分析运动诱导骨骼肌分泌的白细胞介素6主要通过自分泌和旁分泌的形式发挥生理作用。目前的研究手段尚难以进行白细胞介素6基因多态性与骨骼肌白细胞介素6蛋白表达水平的关联性分析。

血液中的白细胞介素6来源广泛。研究显示，人体中多种细胞能产生白细胞介素6，主要的来源是被刺激的单核/巨噬细胞，成纤维细胞和血管内皮细胞^[11]，其他能表达白细胞介素6的细胞包括：角化细胞、造骨细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、星形胶质细胞和平滑肌细胞。另有研究表明，脂肪组织也能够分泌白细胞介素6。在安静状态下，脂肪组织中分泌的白细胞介素6占血浆水平的10%-35%^[12]。由于人体中每个细胞所携带的遗传物质是一样的，意味着白细胞介素6基因多态可能影响每个细胞的基因转录效率，影响蛋白水平的表达，并最终影响血液白细胞介素6水平。

该研究发现，女子耐力组-572C/G位点CC基因型运动员血清白细胞介素6水平低于女子对照组(P < 0.05)。另外，耐力组-572C/G位点CC基因型运动员血清白细胞介素6水平有低于对照组的趋势，P=0.070。其余各位点和不同位点组合，不同组别不同性别间均无统计学差异(P > 0.05)。

欧美人群的研究多集中于白细胞介素6基因-174C/G位点，及其与疾病的关联性研究^[13-16]。Fishman等^[17]的研究显示-174C/G位点CC基因型的个体血浆白细胞介素6水平低于CG/GG基因型的个体。而Jones等^[18]对腹大动脉瘤患者的研究表明-174G/G基因型个体血浆白细胞介素6水平低于-174C/C -174C/G基因型的个体。虽然关于白细胞介素6基因型与血浆白细胞介素6水平的关联存在矛盾，这可能是由于疾病的存在影响了白细胞介素6基因转录。但其表明白细胞介素6基因多态性会影响基因的转录和蛋白水平的表达。

由于SNP位点的种族差异。-174C/G位点在东亚人群中-174C/G位点多态性极少见的^[19-21]。目前，在关于东亚人群白细胞介素6基因多态性的研究中，多关注-634C/G和-572C/G。值得注意的是，陈俊飞发现这“两个位点”是同一位点^[22]，即rs1800796。在关于东亚人群白细胞介素6这一SNP位点的研究中，Tang等^[23]发现，食管癌患者中，-634C/G位点携带G等位基因的患者，血清白细胞介素6水平显著高于没有携带G等位基因。在对韩国冠心病患者的研究中，观察到-572G/G基因型的血清白细胞介素6水平最高。另外，Saijo等^[24]研究表明，非吸烟者中-634C/G位点G等位基因对C-反应蛋白的反应更明显。

综上，白细胞介素6上的基因多态性可能会影响骨骼肌白细胞介素6的基因转录和蛋白表达，并可能影响机体对能量摄取和供应，从而影响运动员的运动表现。其中，-572C/G位点CC基因与较低的血清白细胞介素6水平有关。白细胞介素6作为一种抗炎因子，这种安静状态下低的血清白细胞介素6水平可能与耐力运动员常出现的免疫力低下有关。另外，不同基因型骨骼肌对运动的反应敏感性如何，尚不清楚。

结论：白细胞介素6基因rs1800796多态性位点是女子耐力运动员的分子遗传标记。白细胞介素6基因rs1800796多态性位点CC基因型女子运动员血清白细胞介素6水平低于女子对照组。白细胞介素6基因rs1800796、 rs2066992、rs13306436位点不能作为男性运动员的遗传分子标记，可能与样本量不够大有关，尚需进一步的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

耐力运动者白细胞介素6基因多态性与血清白细胞介素6水平的关联

Association of interleukin-6 polymorphism with serum level of interleukin-6 in endurance athletes

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