代谢组学在关节炎领域的研究现状及文献计量学分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0099

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (4): 612-612.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0099

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代谢组学在关节炎领域的研究现状及文献计量学分析

张永怡1，孙志岭1，彭琳秀2，薛莲1，焦文娟1，何静1

南京中医药大学，1护理学院，2药学院，江苏省南京市 210023

收稿日期:2017-10-14 出版日期:2018-02-08 发布日期:2018-02-08
通讯作者: 孙志岭，博士，教授，南京中医药大学护理学院，江苏省南京市 210023
作者简介:张永怡，女，1993生，江苏省新沂市人，汉族，南京中医药大学在读研究生，主要从事中西医结合护理研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81774383)；江苏省普通高校学术学位研究生科研创新计划项目(KYLX16_1164)；江苏省优势学科二期项目南京中医药大学护理学一级学科指令性课题(YSHL2016-016)

Research status of metabonomics in arthritis: a bibliometric analysis

Zhang Yong-yi1, Sun Zhi-ling1, Peng Lin-xiu2, Xue Lian1, Jiao Wen-juan1, He Jing1

1College of Nursing, 2College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, Jiangsu Province, China

Received:2017-10-14 Online:2018-02-08 Published:2018-02-08
Contact: Sun Zhi-ling, M.D., Professor, College of Nursing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, Jiangsu Province, China
About author:Zhang Yong-yi, Studying for master’s degree, College of Nursing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, Jiangsu Province, China
Supported by:
the General Project of National Natural Science Foundation of China, No. 81774383; the Research Innovation Project for the Academic Postgraduates in Colleges of Jiangsu Province, No. KYLX16_1164; the Phase II Project of Dominant Disciplines of Jiangsu Province, Mandatory Project of Nursing of Nanjing University of Chinese Medicine, No. YSHL2016-016

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
非靶向代谢组学：在有限的研究和背景知识的基础上，对生物体内源性代谢物进行全面系统的、无偏向的代谢组学分析，从而找出差异代谢物。目前，非靶向代谢组学分析在疾病诊断与治疗机制研究等领域广泛应用，可以为疾病治疗机制或者疾病发病机制研究的瓶颈问题提供新的思路。
靶向代谢组学：针对特定的代谢物进行的有偏向的代谢组学分析。在非靶向代谢组学发现差异代谢物后，再进行靶向代谢组学进行系统的确证。

摘要
背景：研究表明，关节炎的诊断与治疗机制研究可以从代谢组学的角度，进行代谢产物分析。代谢组学结合文献分析，可全面地了解其在骨关节炎领域的研究现状。
目的：基于文献计量学对代谢组学在关节炎的研究现状进行分析与总结，并对未来发展趋势进行展望。
方法：计算机检索中国知网、维普网、万方、中国生物医学数据库、PubMed、EBSCO、Web of Science、Elsevier数据库中有关代谢组学在关节炎领域研究的文献，检索时间为建库到2017年5月。中文检索词：(“代谢组学”OR“代谢组”)AND“关节炎”；英文检索词：“Metabolomics”AND “Arthritis”。初步检索得到文献201篇，按照纳入和排除标准，最终纳入59篇进行文献进行基本信息与研究内容的分析。
结果与结论：①从2007年开始出现相关文献，文献数量逐年增加；②第一作者研究单位是高校、医院、研究院，发文量分别是37篇(63%)、15篇(25%)和7篇(12%)；③收录期刊文献44篇(75%)、学位论文11篇(19%)、会议论文4篇(7%)，44篇期刊文献收录在38种期刊杂志；④基金支持：36篇文献获得基金资助(61%)。国家自然科学基金资助的文献最多，共29篇(49%)，厅局级基金18篇(31%)，省部级基金10篇(17%)，国外基金5篇(8%)，校级项目5篇(8%)；⑤关节炎类型：类风湿关节炎40篇(68%)、骨关节炎7篇(12%)、痛风性关节炎6篇(10%)，其他类型6篇(10%)；⑥文献研究方向：关节炎治疗机制研究30篇(51%)，发病机制研究17篇(29%)，关节炎中医症候研究6篇(10%)，综述6篇(10%)；⑦代谢组学检测样本：体液样本53篇(90%)，组织样本6篇(10%)；⑧代谢组学分析技术：液相色谱-质谱联用技术33篇(56%)、核磁共振15篇(25%)、气相色谱-质谱联用技术10篇(17%)、联合液相与气相色谱-质谱技术1篇(2%)；⑨由此提示，代谢组学已经普遍应用到关节炎领域中，并成为研究热点。另外，基于代谢组学了解中医药治疗关节炎副作用代谢途径，可为中医药的前瞻性研究与临床合理使用中医药治疗关节炎提供科学参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-0574-6755(张永怡)

关键词: 代谢组学, 中医药疗法, 类风湿关节炎, 痛风性关节炎, 骨关节炎, 文献计量学, 综述, 国家自然科学基金面上项目

Abstract:

BACKGROUND: Mechanisms undelying diagnosis and treatment of arthritis can be analyzed by metabonomics to study the metabolites. The combination of metabonomics and bibliometrics can systematically clarify the research status of osteoarthritis.
OBJECTIVE: To analyze and summarize the research status of metabonimics in arthritis, and to prospect the future tendency.
METHODS: CNKI, VIP, WanFang, CBM, PubMed, EBSCO, Web of Science and Elsevier databases were searched for the articles addressing the metabonimics in arthritis published before May 2017. The keywords were “metabolomics and arthritis” in English and Chinese, respectively. Initially 201 articles were retrieved, and finally 59 articles were included based on the inclusion and exclusion criteria for basic information and result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Literature of metabonomics on arthritis began to be reported from 2007, and the number of literature increased with time. (2) The first author’s affiliations were concentrated in universities 37(63%), hospitals 15 (25%) and institutes 7 (12%). (3) The articles included 44 articles from journals (75%), 12 dissertation (19%), 4 conference papers (7%), and the 44 papers were published in 38 kinds of journals. (4) Totally 36 articles were funded, 29 articles (49%) funded by the National Natural Science Foundation, 18 (31%) funded by department-level foundation, 10 (17%) funded by provincial foundation, 5 (8%) foreign foundation and 5 (8%) funded by school foundation. (5) The types of arthritis were mainly rheumatoid arthritis 40 (68%), osteoarthritis 7 (12%), gouty arthritis 6 (10%) and others 6 (10%). (6) The main research directions were metabonomis on treatment effectiveness 30 (51%), pathogenesis of arthritis 17 (29%), Chinese medicine syndromes 6 (10%) and research progress 6 (10%). (7) Metabolomics samples in the literature included the body fluid samples 53 (90%) and tissue samples 6 (10%). (8) Metabonomics analysis techniques included liquid chromatography-mass spectrometry 33 (56%), nuclear magnetic resonance technology 15 (25%), gas chromatography-mass spectrometry 10 (17%), NMR combined with GC-MS 1 (2%). In summary, metabonomics has been extensively applied in arthritis and has been an issue of concern. Understanding the side events in Chinese medicines for arthritis based on metabonomics can provide reference for the following prospective study and clinical application.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Bibliometrics, Systems Biology, Arthritis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张永怡，孙志岭，彭琳秀，薛莲，焦文娟，何静. 代谢组学在关节炎领域的研究现状及文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(4): 612-612.

Zhang Yong-yi1, Sun Zhi-ling1, Peng Lin-xiu2, Xue Lian1, Jiao Wen-juan1, He Jing1. Research status of metabonomics in arthritis: a bibliometric analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(4): 612-612.

图/表（结果） 7

2.1 文献检索结果初步检索得到文献201篇，剔除重复文献106篇，剩余95篇进行筛选。通过阅读题目和摘要剔除33篇。其中，中英文重复发表8篇，文献题目与内容不符5篇，除关节炎外涉及其他疾病20篇。通过阅读全文，排除无法获得全文2篇，实验数据不完整1篇。最终纳入59篇(图1)。

2.2 文献基本信息

2.2.1 文献发表年份自2007年开始出现相关文献，2007年至2017年5月文献数量虽在2015年出现短暂回落但总体呈递增趋势^[12]。2016年出现发文量高峰，共发表16篇。2017年文献发表量截止到5月，已发表文献6篇，从趋势图推测2017年发表文献数量应超过2016年(图2)。

2.2.2 第一作者研究单位文献中，第一作者是中国作者55篇，国外作者4篇。国内作者研究单位可分为高校、医院、研究所。其中高校发文量37篇(63%)、医院15篇(25%)、研究所7篇(12%)。高校中，中医药大学发文量最多，共21篇(57%)。医院中，有8家医院为中医药大学附属医院。研究所发文量包含中国科学院长春应用化学研究所5篇，中国科学院大连物理化学研究所2篇。国外作者分别来自哥本哈根大学、荷兰莱顿大学、意大利Specialita大学、瑞士巴塞尔大学，各1篇。

2.2.3 文献类型与发表期刊收录期刊文献44篇(75%)、学位论文11篇(19%)、会议论文4篇(7%)。期刊文献44篇发表在38种期刊上。发表期刊中，《中国中医药信息杂志》最多，有3篇，《中华中医药杂志》、《中国中药杂志》、《上海中医药大学学报》、《世界最新医学信息文摘》各2篇，其他杂志均为1篇(表1)。中文文献按2016年《中国科技核心期刊》、《中文核心期刊目录》与2015至2016年《中国科学引文年数据库(Chinese Science CitationDatabase, CSCD)》筛选出科技核心期刊15篇、北大中文核心期刊11篇、CSCD 11篇。英文文献均收录在SCI期刊，共17篇(39%)(表2)。

2.2.4 基金支持 36篇文献获得基金资助(61%)。国家自然科学基金资助的文献最多，共29篇(49%)，国家自然科学基金是面向全国，资助具有研究意义与价值的高标准基金。其次，厅局级基金18篇(31%)，其中省部级基金10篇(17%)。国外基金5篇(8%)。校级项目5篇(8%)(表3)。此外，22篇论文获得2项或2项以上基金支持。

2.3 文献研究内容

2.3.1 关节炎类型类风湿关节炎40篇(68%)；骨关节炎7篇(12%)；痛风性关节炎6篇(10%)，其他类型6篇(10%)。关节炎研究集中在类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎3种类型。皆是临床上发病率较高的关节炎。

2.3.2 文献研究方向关节炎治疗机制30篇(51%)；发病机制17篇(29%)；中医证候6篇(10%)；综述类6篇(10%)。其中，中药治疗关节炎机制发文量最多，共18篇(31%)，其次关节炎发病机制17篇(29%)，针灸治疗关节炎机制8篇(14%)、中医证候分型研究6篇(10%)、按摩与西药治疗关节炎机制各2篇(3%)(表4)。中医治疗关节炎机制中，中药复方发文量最多，共10篇。具体中医药治疗方法见表5。

2.4 代谢组学

2.4.1 研究方法代谢组学通常有两种研究方法。一种是非靶向代谢组学，也称代谢物谱分析，即通过代谢组学技术寻找样本中的差异性代谢物^[13]。文章共纳入50篇(85%)非靶向代谢组学研究。另一种是靶向代谢组学，研究人员确定目标代谢物质，并对此进行深入的研究^[14]。文章共纳入9篇(15%)靶向代谢组学研究。

2.4.2 样本样本主要是体液、粪便与组织。在关节炎领域常用的样本除血液、尿液外，还包括肾脏、肝脏、关节滑膜液、关节软骨、关节滑膜、粪便^[15-19]。但使用较多的仍是尿液与血液。纳入文献中，尿液17篇(29%)、血清15篇(25%)、血浆与尿液共同10篇(17%)、血浆9篇(15%)、关节液2篇(3%)、滑膜组织2篇(3%)、膝关节软骨1篇(2%)、肝脏1篇(2%)、肾脏1篇(2%)、粪便上清1篇(2%)。

2.4.3 分析技术核磁共振技术与色谱质谱联用技术是使用较多的代谢组学检测方法^[20]。文献中，使用液相色谱-质谱联用技术33篇(56%)、核磁共振技术15篇(25%)、气相色谱-质谱联用技术10篇(17%)、联合使用核磁共振技术和气相色谱-质谱联用技术1篇(2%)。

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引言

材料方法

讨论

3.1 文献特征检索结果显示，自2007年开始出现该领域的文献，并逐年增加。不仅是国内研究者，国外研究者也加入到研究中。从发表文献数量上看，国内研究者发文量远超过国外研究者发文量。证明在该领域研究中，国内处于领先地位。第一作者研究单位中，因为高校占比最高，所以证明科研实力雄厚的高校是该研究领域的强大后盾。高校中，中医药大学占比最高，医院中，中医药大学附属医院占比最高。代谢组学已成为中医药大学与其附属医院学者研究该领域的重要技术手段。

文献中，期刊文献占比最高。相较于学位论文与会议论文，期刊文献研究质量更高。根据对来源期刊的统计分析，44篇文章发表在38种期刊中，《中国中医药信息杂志》虽然发文量最多，也仅3篇；另有4种期刊发表2篇，绝大多数期刊1篇，因此总体分析，该领域文献发表期刊较为广泛。表2中显示，SCI期刊载文量最多。证明该领域的科研成果，在国际上受到广泛重视。可鼓励国内学者将自己的科研成果发表在SCI期刊上，扩大研究成果的影响范围。

另外，超过半数获得基金资助，其中国家自然科学基金29篇。这说明，该领域的学术价值与研究处于较高水平。22篇文献获得两项或两项以上基金支持，可见该领域是多学科交叉研究。基金的大力支持，促进关节炎领域研究不断深入的同时，也使代谢组学技术更加完善。

3.2 关节炎类型结果显示，代谢组学关节炎研究集中在类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎。其中，类风湿关节炎是各类型关节炎中患病人数最多，也是研究最多的关节炎^[21]。目前类风湿关节炎研究较多为基于代谢组学中医药治疗类风湿关节的机制研究，其中包括针灸与各种中药方剂，并发现可预测治疗效果的代谢产物如亮氨酸、柠檬酸、丙氨酸、尿苷等^[22-23]。如颉旺军^[24]等基于代谢组学研究颊针对类风湿关节炎家兔血浆代谢物的影响，发现尿苷、肌酸酐等代谢产物出现上调趋势，壬二酸、苯甲酰氨基酯下调。

在骨关节炎文献中，基于代谢组学使用手法按摩^[25]与中药方法对骨关节炎的治疗效果进行了初探，发现此类中医方法在调节代谢物如牛磺酸、L-肉碱和甘油磷脂病理过程与疾病恢复过程中发挥了至关重要的作用^[26]。目前基于代谢组学研究表明，在骨关节炎发病状态下，性激素、氨基酸、细胞因子以及关节软骨胶原和蛋白多糖的代谢物与正常状态相比发生变化^[27-28]。通过对骨关节炎异常代谢谱的研究，可以对骨关节炎进行早期诊断，甚至可以筛选出高危人群，预防骨关节炎病理状态的不可逆发生。

在痛风性关节炎文献中，发现中医药与针灸对急性痛风引起的代谢通路的变化如能量代谢、氨基酸代谢和肠道微生物代谢起到调节作用，并有效改善患者的临床症状。

3.3 文献研究方向代谢组学在关节炎中研究方向主要是关节炎治疗机制研究、发病机制研究与中医证侯研究。其中，由于关节炎的临床治疗效果不佳，有关治疗机制方向的研究最多。

治疗机制研究中，近年来使用中药与中医外治法治疗关节炎的机制研究最多，如刘树民等^[16]用中药穿山龙总皂苷对痛风性关节炎关节炎大鼠进行干预，通过UPLC-TOF-MS鉴别出11个共同的潜在标记物，发现穿山龙总皂苷可纠正磷酸腺苷、次黄嘌呤等8个代谢物异常的趋势。推测，穿山龙总皂苷可干预内源性代谢产物变化，实现防治急性痛风关节炎的发作。杜小正等^[29]比较不同针法对类风湿关节炎模型家兔尿液代谢物的影响，发现“热补针法”治疗类风湿关节炎的特异性体现在对亮氨酸(能量代谢)的调控方面。关于西药治疗关节炎疗效机制的报道仅有2篇，且报道均在2012年。临床上，西药对各类型关节炎的治疗临床效果不佳，且毒副作用大，而中药内治与中医外治均可改善关节炎的临床症状，改变其病理性质。因此，越来越多的患者选择中医方法治疗疾病^[30-32]。故而代谢组学关节炎治疗机制研究多集中于中医领域。

除治疗机制研究外，关节炎领域还通过代谢组学筛选关节炎差异代谢物分析关节炎发病机制，以便临床诊断。汪永忠等^[33]应用GC-TOF-MS技术检测佐剂性关节炎大鼠尿液代谢物谱，筛选出尿液差异代谢物，如肌酸、异柠檬酸等20种差异代谢物。推测发病机制可能与能量代谢、氨基酸代谢与脂肪酸代谢有关。这说明，关节炎主要是涉及到能量代谢、脂肪酸代谢紊乱的慢性全身免疫系统疾病。

中医证候学与代谢组学都是对多因素进行整体分析，中医“证”是机体受到致病因素作用后的整体表现，与生物体受到外界刺激后代谢产物变化具有相似性^[34]。van Wietmarschen等^[35]通过LC-MS尿液与血浆筛选类风湿关节炎(寒证热证)患者与健康人的代谢差异产物发现，类风湿关节炎患者寒证热证存在显著代谢差异。寒证类风湿关节炎组一系列酰基肉碱水平低于热证类风湿关节炎组。代谢组学关节炎中医证候研究，极大地促进了中医辨证的科学化与规范化^[36]。

3.4 代谢组学技术

3.4.1 代谢组学研究方法非靶向代谢组学与靶向代谢组学都是代谢组学的研究方法。纳入文献中，有50篇文献使用非靶向代谢组学研究方法。是因为非靶向代谢组学在分析生物标志物、疾病的诊断和机制研究应用广泛，并可解决关节炎机制研究的瓶颈问题。柳青等^[37]基于GC-TOF-MS研究威灵仙总皂苷对关节炎大鼠血清代谢谱的影响，发现骨关节炎大鼠血清代谢物谱花生四烯酸、苯丙氨酸和肌醇含量显著上调，棕榈醇、苯乙醛含量显著下调。文献中靶向代谢组学发文量仅有9篇。代谢组学在疾病领域应用早期通过非靶向代谢组学发现差异代谢物后。再利用靶向代谢组学进行进一步分析与确认^[38]。随着代谢组学在关节炎领域的应用，相信靶向代谢组学关节炎研究将会越来越多。

3.4.2 代谢组学样本样本是代谢组学的基础，包括体液、组织、细胞培养液等^[39]。在关节炎领域使用尿液、血液、关节液、关节滑膜、关节软骨、肾脏、肝脏、粪便。其中，尿液与血液使用量最多。尿液易于收集，代谢物较多，预处理方法简单，可反映机体重要器官的功能状态^[40]。血液的获得没有尿液便捷，但血液代谢物是机体功能状态最直接的反应。此外，文献中还有使用关节液2篇、滑膜组织2篇、膝关节软骨1篇，这可能与滑膜炎是关节炎重要的病理改变，关节液、关节滑膜、关节软骨代谢物的变化可能更能准确、灵敏地反映关节炎病理变化有关^[41]。文献也提示，关节炎领域使用肾脏、肝脏与粪便也都可以检测出代谢物轨迹的变化。选取的样本不同，筛选出的差异代谢物也不同^[42]。关节炎代谢组学研究中，选取病变部位的组织或体液，加血液或尿液共同检测，相互补充，可更加全面检测关节炎病理变化的代谢轨迹。

3.4.3 代谢组学分析技术早期关节炎领域代谢组学研究使用核磁共振技术进行代谢产物的检测，纳入文献中，有15篇(25)使用核磁共振技术，但发表时间较早。色谱质谱联用技术是继核磁共振技术后，最大的分析平台^[43]。纳入文献中有33篇(56%)选择液相色谱-质谱联用技术。主要原因是液相色谱-质谱联用技术灵敏度高，具有广泛的代谢物检测范围，定性定量能力显著^[44]。有10篇(17%)文献，使用气相色谱-质谱联用技术技术。气相色谱-质谱联用技术与液相色谱-质谱联用技术相比，对样本的挥发性与稳定性要求高，且衍生化过程易破坏内源性代谢物分子结构^[45]。但近年来，气相色谱-质谱联用技术形成了成熟的商业标准品数据库。液相色谱不能由色谱图直接给出未知物的定性结果，气相色谱可以弥补这一点^[46]。因此，使用也开始逐渐增多。目前尚无任何一个分析平台可以对生物体进行完整的代谢谱覆盖，达到高通量、高灵敏度、无偏向性检测。Guo等^[47]联合使用这两种技术，共发现类风湿关节炎差异代谢物29种。这样使用不同检测技术相互验证，给研究者提供了一个新的思路。

综上所述，代谢组学已经普遍应用到关节炎领域中，基于代谢组学研究中医药治疗关节炎的机制研究已经成为研究热点^[48]。

随着中医药广泛用于关节炎治疗，有关中医药毒副作用的报道也开始出现^[1]，因此中医药的减毒性研究迫在眉睫^[49-51]。纳入文献中，中医药不良反应却未有报道。基于代谢组学了解中医药治疗关节炎不良反应代谢途径，可为中医药的前瞻性研究与临床合理使用中医药治疗关节炎提供科学参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

代谢组学在关节炎领域的研究现状及文献计量学分析

Research status of metabonomics in arthritis: a bibliometric analysis

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