颅内动脉瘤生成的病理生理学至今没有被人们完全了解并且存在诸多争议。越来越多的证据显示,颅内动脉瘤发生的起始因素是由于血流动力学或者其他因素导致的内皮损伤
[16]。研究发现,动脉瘤是一个有多种炎症细胞及补体参与的炎症反应
[17]。在内膜损伤的动物模型中,已经证明骨髓来源的细胞能发挥修复作用改善预后
[18]。EPCs是一种骨髓来源的细胞,在保持内皮组织完整以及血管新生等方面发挥重要作用
[7,19],是机内内源性保护机制之一。EPCs数量不足能加重由内膜损伤导致的心血管疾病及卒中
[20-21]。在动脉瘤病因学研究方面,大多数研究都集中于动脉壁损伤的因素,很少有研究关注体内的修复因素。通过研究发现,修复因素可能在动脉瘤发生发展的过程中起重要作用。在损伤因素持续存在的情况下,修复因素则更为重要。假设并证明循环EPCs数量在高血压诱导的动脉瘤大鼠中明显降低,更为重要的是,提高EPCs数量能有效抑制颅内动脉瘤的生成。
实验发现,采用结扎双侧肾动脉后支以及左侧颈总动脉诱导颅内动脉瘤的方法不但显著提高了大鼠血压,同时明显降低了大鼠循环EPCs水平。EPCs的降低可能是由于高血压导致的。此前的研究发现,EPCs数目的降低多与机体过度消耗EPCs以及病理情况下的EPCs异常衰老有关[22]。高血压能加速EPCs的衰老并且抑制其动员[11]。EPCs能修复内膜剥脱或损伤的动脉并且回复其功能[23-24]。假设体内存在EPCs“循环池”,在动脉受损时被激活并归巢于动脉受损部位发挥修复作用,恢复内皮组织功能。EPCs这一机体内源性修复机制的损伤,可能与动脉瘤的发生有关。
Hashimoto模型复制了人体内动脉瘤的诸多特点,包括内弹力层的断裂,动脉中膜的变薄以及动脉瘤样隆起。此外,人动脉瘤的一个显著特点是动脉瘤壁内基质金属蛋白酶9的高表达,更为重要的是它还参与动脉瘤破裂出血[25]。基质金属蛋白酶9属于锌依赖的肽链内切酶超家族的一员,能导致基质蛋白的降解。基质金属蛋白酶9被认为能降解内弹力层以及动脉中膜,直接导致动脉瘤生成。内皮组织的损伤破坏有利于炎症细胞进入血管壁差生更多的基质金属蛋白酶9[26]。大鼠动脉瘤壁基质金属蛋白酶9表达显著高于正常动脉。动脉瘤诱导大鼠EPCs数量显著降低并且动脉壁基质金属蛋白酶9表达增高,这一现象可能和失去EPCs修复内皮组织的保护作用有关,因为损伤的内膜更有利于炎症细胞进入动脉瘤。内皮组织功能不良的一个重要特征就是其NO生物活性降低[4]。在正常生理条件下,内皮型一氧化氮合酶在内皮组织持续表达并且产生少量的一氧化氮[12]。模型组大鼠血管在动脉瘤壁上内皮型一氧化氮合酶表达显著降低。上调内皮型一氧化氮合酶能产生血管保护作用,例如松弛血管平滑肌、组织炎症细胞黏附等[27]。内皮型一氧化氮合酶还能调节EPCs的动员及功能,是血管修复的主要调节因素[28]。
结论和临床意义:实验发现动脉瘤大鼠循环EPCs数量显著低于正常对照。实验在关注动脉瘤生成的损伤因素同时又研究了机体自身的血管修复因素,提供了一个动脉瘤病因学的新理论。
这一研究的临床意义在于,首先,患者动脉瘤的产生可能与其EPCs下降,这一机体内源性修复因素受损有关。第二,提高动脉瘤患者的循环EPCs,可能是一种减缓病变发展以及有效的保守治疗手段。