2.1   活血化瘀中药对激素性股骨头坏死的防治机制   
2.1.1   改善血管内血液高凝状态   活血化瘀中药通过祛瘀、抗凝、抗血栓、降血脂等作用，明显降低血脂水平，改善血液高凝状态，疏通血管，进而抑制激素性股骨头坏死的发生、发展，有效防治激素性股骨头坏死。血液高凝状态是形成血栓的主要因素，激素药物可诱导血液黏稠度增加，造成血液高凝状态、血液瘀积、血栓形成，最终导致股骨头内微血管供血障碍，进而增加患激素性股骨头坏死的风险。HUANG等[4]通过建立大鼠气滞血瘀模型解读气血和胶囊(主要的活性成分包括当归、赤芍、红花、桃仁和延胡索)的药理活性，证明了活血化瘀药物可以改善血液流变学异常和凝血功能障碍。近年来，应用活血化瘀中药治疗激素性股骨头坏死取得了巨大进步，田伟明等[5]研究发现骨复活汤通过降低全血黏度和血浆黏度，达到防治兔激素性股骨头坏死模型的目的。段卫峰等[6]利用祛瘀法(由鹿茸、丹参、杜仲、续断、黄芪、鸡血藤、玄参、连翘等药物组成)，通过干预大白兔激素性股骨头坏死模型，明显改善模型兔凝血异常状态，促进股骨头内微血管新生，加速毛细血管重塑，改善股骨头内血液供应。此外，齐振熙等[7]也发现活血化瘀中药可以降低血清胆固醇和三酰甘油水平，减轻了高脂血症程度，提高了血清中的钙磷含量，改善激素性股骨头坏死状态下的血液流变指标。活血化瘀中药及其有效果成分可明显改善血液异常(高凝)状态，从而可恢复股骨头坏死区域血供情况，达到治疗目的，见表1。



2.1.2   激活血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达、重塑股骨头内微循环   VEGF是促进血管生长的重要生长因子，在目前已知的与血管新生有关的生长因子中，VEGF是最有力的血管生成因子，具有高度特异性，可修复血管、促进血管再生；而糖皮质激素可通过抑制VEGF蛋白表达来抑制正常的毛细血管生成与再生，使血管壁硬化，进而抑制成骨细胞发挥作用，最终造成骨坏死[8-9]。因此，重建血运同是活血化瘀中药治疗激素性股骨头坏死的重要方法之一。YE等[10]发现在大鼠激素性股骨头坏死模型中，人参皂甙Rb1通过激活VEGF/RUNX2/BMP-2信号通路中的VEGF表达，从而缓解激素性股骨头坏死，促进股骨头内血管重建。人参皂苷Rg1是一种从三七总皂苷分离出来的无毒皂苷，具有强大的活血化瘀、消肿定痛作用。人参皂苷Rg1能够通过上调低氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)及VEGF蛋白表达，促进血管生成[11]。LEUNG等[12]进一步证明人参皂苷Rg1可诱导PI3K/Akt、β-catenin水平增加，最终β-catenin进入细胞核并逐渐积累聚集，随后激活VEGF表达，促进血管再生，恢复股骨头内血运情况，进而到达治疗效果。LI等[13]在体内实验中选择使用活血化瘀中药治疗股骨头坏死大耳兔，主要包括丹参、当归、没药、元胡、牛膝、三七、土鳖虫等，同时采用免疫组化法测定股骨头坏死模型的股骨头内VEGF阳性细胞表达率，结果发现活血化瘀中药可以同时促进股骨头内血管生成和侧支循环的建立，重建股骨头内血运，达到治疗股骨头坏死效果。可见，VEGF在骨重塑和股骨头新生血管的形成过程中起到了关键作用，见表2。



2.1.3   调控脂代谢紊乱   糖皮质激素长时间或大剂量堆积在体内，造成体内脂代谢紊乱，引发股骨头内髓腔内的脂肪细胞增多，造成股骨头内压力增高，最终形成股骨头终末动脉或小静脉脂肪栓塞，进而中断股骨头内血流，造成区域血液供应障碍，诱发激素性股骨头坏死的发生。活血化瘀中药可以纠正脂代谢异常，减少脂质在髓腔内堆积，降低骨内压，从而恢复股骨头内血运。史风雷等[14]研究发现丹参注射液对激素性股骨头坏死有较好的预防作用，其机制可能是纠正了脂代谢紊乱，从而使坏死的股骨头血供的得到恢复。此外，李峻辉等[15]发现补肾活骨方(主要成分包括骨碎补、山药、红花、淫羊藿、当归、黄芪、丹参等)可通过纠正兔激素性股骨头坏死模型脂质代谢紊乱，减少脂质在髓腔内堆积，降低股骨头内压力，改善股骨头内血液微循环。临床上也有降血脂药物治疗激素性股骨头坏死，2014年JIANG等[16]证实了激素性股骨头坏死主要是由于脂代谢紊乱，利用普伐他汀可以通过抑制过氧化物酶体增殖子活化受体γ(PPARγ)表达和激活Wnt 信号通路来预防类固醇诱导的股骨头坏死。过氧化物酶体增殖子活化受体γ是一种成脂转录因子，可促进骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)成脂分化。但对于中药而言，患者更易于接受。
2.1.4   调控骨代谢过程、促进成骨作用   骨代谢主要受信号通路转导，而一些活血化瘀中药也可通过调控信号通路和激活相应蛋白表达，影响骨细胞分化增殖，维持成骨细胞与破骨细胞之间的平衡状态。骨代谢涉及基质沉积与矿化和再吸收之间的复杂平衡，现在有充分的证据表明中药可影响骨代谢过程，特别是通过抑制骨吸收进而对骨骼产生有益影响[17]。成骨细胞是形成骨骼的主要功能细胞，主要来源于骨髓基质间质干细胞，可合成骨基质，帮助骨质矿化；破骨细胞是由多个单核细胞聚集构成的多核巨细胞，其分布在骨组织表面或骨血管周围，其分泌的酶类物质可以促进骨细胞的破坏、吸收，同时将坏死或老化的骨细胞分解为成骨细胞成骨的原料，它们共同维持骨代谢平衡，缺一不可。糖皮质激素能破坏体内正常的骨代谢平衡，使成骨细胞提前凋亡，同时增加破骨细胞数量及活性[18-20]，中药已被世界卫生组织作为一项有效的全球医学计划而应用[21]，其中活血化瘀中药成分十分复杂，可以通过调控各种信号通路和靶点来促进骨再生，对抗激素在体内造成的不良症状。
(1)调控Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin信号通路可以提高成骨细胞活性、抑制成骨细胞凋亡进而增加骨密度，在骨形成过程中具有重要作用。Wnt/β-catenin信号通路主要包括Wnt蛋白、Wnt受体、β-catenin、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、核内转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)。Wnt蛋白作为通路的起始信号是一种分泌型糖蛋白[22]，会通过旁分泌与自分泌激活相关靶基因的表达，并发挥相应的生物学效应。活血化瘀中药可上调该通路中β-catenin表达，进一步发挥其成骨作用，见图3。



吴忠书等[23]发现活血通络胶囊(由木豆、当归、芍药、藁本、桃仁、红花、地黄7种草本植物组成，具有活血化瘀、补肾固本、通络止痛作用)能够上调β-catenin蛋白表达量，促进骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化。陈杰等[24]通过研究发现三七总皂苷可以激活Wnt/β-catenin通路，且采用Western blot方法观察到活血化瘀中药可以上调Wnt3a、LRP5、β-catenin蛋白表达，促进成骨作用，从而缓解股骨头坏死的病情进展，达到治疗效果。此外，HUANG等[25]还从松果龙牙草中分离出来的水溶性多糖，以质量浓度为50 μg/mL进行处理，结果表明分离的多糖可以通过激活Wnt/β-Catenin信号通路、增加Wnt3及β-catenin蛋白来保护细胞免受糖皮质激素的攻击，从而预防激素性股骨头坏死。
(2)调控Hedgehog信号通路：Hedgehog信号通路主要起到调节细胞增殖和分化的作用[26]，其对骨髓间充质干细胞多向分化调控具有重要作用[27-28]。骨髓间充质干细胞属于多能干细胞，可分化多种骨基质细胞，Hedgehog通路可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，并同时抑制向脂肪细胞方向分化[27]。Hedgehog通路主要由配体(Shh、Dhh、Ihh)、受体(SMO、Ptc)及信号分子(Gli)等组成，Hedgehog通路的活性降低及成骨-成脂分化平衡失调，是激素性股骨头坏死形成的重要原因之一。活血化瘀中药能够影响Hedgehog信号通路，从而达到减轻股骨头坏死程度。梁学振等[29]发现补肾活血胶囊能够增强Hedgehog信号通路相关因子Shh、Gli1的蛋白表达，进一步促进成骨分化。并且邓洋洋等[30]证实了Hedgehog信号通路参与骨代谢过程，同时活血化瘀中药复方(红花、桃仁、当归等)可调控细胞表面受体 Patched-1(PTCH1)和Gli3的蛋白含量，纠正骨代谢失衡。
(3)调控OPG/RANK/RANKL信号通路：OPG/RANK/RANKL信号通路在骨代谢领域调节骨重建的横轴旁分泌系统，直接影响破骨细胞分化及功能[31]。OPG/RANK/RANKL信号通路主要成分为骨保护素(OPG)，又叫破骨细胞抑制因子、核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF-κB，RANK)、核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)，又名破骨细胞分化因子。RANKL是决定破骨细胞分化的关键因子，RANKL和RANK相结合可激活分化成熟的破骨细胞。近年来，国内外研究表明活血化瘀中药可以激活OPG/RANK/RANKL通路，发挥其活性作用，见图4。



李永志等[32]报道骨复生(主要包括黄芪、丹参、三七、土元等中药组成，具有显著活血化瘀、强筋骨等作用)可以激活OPG/RANK/RANKL通路，上调骨保护素表达，阻碍破骨细胞增殖分化，从而有效干预激素性股骨头坏死。宋红梅等[33]发现温阳补肾方(淫羊藿、骨碎补、鹿角胶、丹参、郁金、三七等中药组成)具有活血化瘀、壮骨、止痛等作用，在动物实验中可以激活OPG/RANK/RANKL通路，提高激素性股骨头坏死兔股骨头组织中的骨保护素表达，进一步抑制RANK、RANKL的表达，从而抑制破骨细胞分化及功能活性，有效防治激素性股骨头坏死。SONG等[34]也证明了温阳补肾方可以上调骨保护素的表达水平，并抑制RANK和RANKL的表达水平，从而延缓激素性股骨头坏死继续向下发展。JIANG等[35]同样发现牛膝提取物可以改善激素诱导的股骨头坏死大鼠的骨小梁微结构，增加骨矿物质密度并促进血管的形成。此外还能够上调骨保护素，下调RANKL和RANK表达，以及增加血清和坏死股骨头内的骨保护素与RANKL的比率，抑制破骨细胞分化并激活骨形成标志物，从而抑制激素性股骨头坏死的发生。这表明活血化瘀中药或其有效成分均是治疗激素性股骨头坏死的一种潜在方法。
(4)调控PI3K/AKT/mTOR信号通路：PI3K/AKT/mTOR通路是一种保护性通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)、蛋白激酶B (protein kinase B，AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)等主要成分，不仅可以修复血管，还可调控相关骨细胞分化与凋亡，维持骨细胞代谢过程。PI3K作为该通路的起始因子，可以被多种效应因子激活，是传导细胞信号的桥梁，促使Akt活化，Akt活化后可激活下游的靶蛋白mTOR。在PI3K/AKT/mTOR通路中，mTOR的下游转录因子则包括了HIF-1α、c-Myc、FoxO等明星分子。PI3K/AKT/mTOR通路修复血管、促进血管再生的功能主要与细胞中的HIF-1α有关，当细胞处于低氧环境下，HIF-1α表达增加，同时可以刺激VEGF的转录。而HIF-1α的调节与PI3K/AKT/mTOR通路紧密相关，从而可以介导此通路，对血管产生修复及再生等作用[36]。另一方面，CAO等[37]在银杏叶中分离提取到的银杏叶提取物，具有显著活血化瘀、通络止痛、化浊降脂等作用，通过实验发现在激素性股骨头坏死小鼠模型中银杏叶提取物可激活PI3K/Akt信号通路，增加了血管内皮细胞活性，促进血管再生，并抑制甲强基的松龙诱导的细胞凋亡，有效缓解激素性股骨头坏死病情发展。在骨代谢过程中，活血化瘀中药介导PI3K/AKT通路后，可加强与Wnt/β-catenin信号通路联系，使β-catenin蛋白向细胞核内转移，与TCF/LEF结合进一步刺激成骨细胞加速分化，最终达到调控细胞的分化和代谢效果。LV等[38]从骨碎补中提取分离的骨碎补总黄酮，于大鼠激素性股骨头坏死模型中发现，骨碎补总黄酮是通过激活成骨细胞中的PI3K/AKT途径来促进增殖，保护成骨细胞免受激素损害，防治激素性股骨头坏死。显然，其他活血化瘀中药同样也可作用于PI3K/Akt信号通路中，促进成骨分化，XUE等[39]选择从红景天中分离提取单体药物红景天苷，通过激活PI3K/Akt信号通路并下调成骨细胞中caspase-3蛋白(可以诱导细胞凋亡)的表达来减轻地塞米松诱导成骨细胞的凋亡，预防激素性股骨头坏死。YANG等[40]在体内、体外研究中发现，甜菜碱能够通过雷帕霉素靶标mTOR信号级联反应，减轻股骨头坏死。mTOR是AKT的重要底物，其广泛存在于各种生物细胞中，调节细胞的生长及存活，影响激素性股骨头坏死。
(5)调控TLR4/NF-κB通路：Toll样受体 (toll-like receptors，TLRs)介导的炎症反应发挥了核心作用[41]，炎症反应是造成激素性股骨头坏死形成的重要因素之一。TLR4是TLRs家族的重要成员，也是人类发现的第一个TLRs相关蛋白，其与自身免疫性疾病或炎症疾病紧密相关[42]。长时间使用糖皮质激素可导致TLR4/NF-κB信号通路异常激活，糖皮质激素可以发挥该通路的炎症作用，同时扰乱正常的生理免疫应答，诱导疾病的发生。田雷等[43]成功建立了大鼠激素性股骨头坏死动物模型，并证明激素导致TLR4信号通路过度激活而介导激素性股骨头坏死的发生。同样，TIAN等[44]采用免疫组化、实时定量PCR和Western blot检测证明皮质类固醇可通过TLR4信号通路干扰免疫反应，诱发股骨头坏死。可见，TLR4/NF-κB在股骨头坏死的发生及发展中有着重要的作用位置。因此，在TLR4/NF-κB通路中找到治疗股骨头坏死潜在的作用靶点意义重大。
TLR4/NF-κB通路在骨形成方面，众所周知，Wnt/β-catenin途径可以直接影响成骨细胞分化增殖，然而TLR4/NF-κB通路与Wnt/β-catenin途径可以相互影响、相互作用。PEI等[45]研究报道TLR4 /NF-κB的过度激活可能抑制Wnt/β-catenin通路并诱导激素性股骨头坏死发生，未来可针对TLR4/NF-κB作为激素性股骨头坏死的新型治疗策略。活血化瘀中药可抑制TLR4/NF-κB通路的相关蛋白表达，进而发挥其生物活性作用。刘金富等[46]研究发现通络生骨胶囊主要成分为木豆叶，具有显著的活血化瘀，止痛、健骨作用，研究者通过Western Blot检测TLR4蛋白表达量证明，通络生骨胶囊治疗激素性股骨头坏死的机制与抑制TLR4信号通路有关。对于血管再生，TLR4/NF-κB通路与VEGF的关系密不可分，研究表明刺激增加了NF-κB与 HIF-1α启动子的相互作用，导致启动子活性增强和HIF-1α mRNA水平增加，进而使VEGF 表达以及HIF-1活性增强，促进血管生成[47]，达到治疗疾病目的。
(6)调控TGF-β/Smad信号通路：TGF-β/Smad信号通路主要参与成骨细胞分化增殖[48]， 转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)家族中包括33个成员，且均为二聚体的分泌型多肽，其中包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3及骨形态蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)及其他亚家族。其中BMP2是BMP家族中成骨诱导作用最强的一型，广泛用于骨坏死及缺损修复疾病中。此外，研究发现BMP不仅可以激活TGF-β/Smad信号通路促进骨再生，还可加强与Wnt通路之间的联系，通过积累β-catenin和下调GSK-3β来激活Wnt通路，从而促进成骨分化[49]，达到防治激素性股骨头坏死目的。YANG等[50]发现将大鼠使用淫羊藿与女贞子联合治疗后，增加了TGF-β、Smad的蛋白表达量，促进骨形成，减少了骨丢失，平衡骨代谢过程，进一步说明活血化瘀中药可通过该信号通路达到治疗激素性股骨头坏死的目的。另外，CHEN等[51]选择活骨Ⅰ号(主要由党参、赤芍、桂枝、当归、川芎、熟地黄等中药组成)，其活血祛瘀、通阳化气、补血化血等作用显著，可增加雌性来亨鸡激素性股骨头坏死模型中的TGF-β1、Smad4表达，进而促进坏死股骨头的修复，同时发现在实验第8周蛋白表达变化更为显著，治疗效果更明显。
(7)调控Notch信号通路：Notch信号通路主要有4种受体，分别为Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，是一种高保守信号通路。Notch信号通路在调控成骨细胞分化及维持骨代谢过程中也发挥着重要作用，有学者从骨碎补中分离提取了活性成分柚皮苷，发现使用柚皮苷后，其成骨作用部分涉及Notch信号通路[52]。可见，活血化瘀中药激活Notch通路可促进成骨细胞分化，进一步可以预防激素性股骨头坏死，并且可能是治疗股骨头疾病的有效选择[53]。目前对Notch信号通路与成骨分化关系的研究较少，未来值得进一步深入研究其与激素性股骨头坏死的确切关系。
活血化瘀中药调控信号通路及靶点促进成骨作用的研究汇总，见表3。




2.2   PRP技术防治激素性股骨头坏死的研究   
2.2.1   PRP对激素性股骨头坏死的成骨作用   PRP最早在口腔、整形科被广泛应用，其应用在骨科中始于21世纪初[54]。在运动医学领域，局部注射PRP能够增强受损的肌腱、韧带等软组织愈合，加速受损组织的修复。对于创伤及骨关节炎疾病，PRP技术具有显著的骨、软骨再生修复及血管再生作用，加速疾病愈合。近年来，越来越多的临床证据表明，PRP 可缓解股骨头坏死患者的疼痛、延缓疾病进展，在治疗该疾病中发挥有效作用[55]。激素性股骨头坏死的病理机制主要是由于股骨头坏死区域的成骨细胞和血管缺失，PRP作为自体血小板浓缩物，其血小板中包括许多α颗粒结构，α颗粒可释放高浓度细胞生长因子，如TGF-β、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)及VEGF等[56]，这些生长因子均有助于对骨细胞及前成骨细胞的增殖起促进作用[57]。张波等[58]研究发现，PRP可提高兔血清中的VEGF含量，同时PRP使骨髓腔内骨小梁变粗、脂肪细胞减少、骨细胞增多，并通过调节BMP-2/Smads信号通路，促进股骨头成骨细胞增殖，减少骨陷窝空缺率，缓解激素性股骨头坏死发展。
2.2.2   PRP对血管再生作用   另一方面，有研究报道，α颗粒释放的VEGF是血管生成途径中的重要信号分子，局部注射PRP可以加速外科血管生成，重建血供系统[59]，从而改善股骨头坏死区的血供情况，为成骨细胞的形成创造良好的条件。TONG等[60]发现PRP处理的骨坏死小鼠血清中糖皮质激素的浓度显著降低，且PRP是通过促进血管再生成对股骨头坏死的小鼠发挥有益作用。此外，其他生长因子，如血小板衍生生长因子、TGF-β也可刺激新生血管的形成[61]。值得一提的是，血管再生与新骨形成之间密不可分，血管再生是新骨形成的关键条件。另一方面，PRP技术在调节脂代谢过程及血液异常状态中也表现出一定的生物活性作用，进而可以减轻激素性股骨头坏死病情进一步发展。LIU等[62]使用PRP技术通过促进脂肪细胞中的成骨细胞分化，且在动物实验中发现PRP治疗可通过促进骨再生发挥其作用，同时还能抑制骨髓内脂肪细胞的形成。研究表明，经PRP技术治疗股骨头坏死兔模型后，可明显改善血液流变学指标，且增加了血清中VEGF含量，修复局部受损血管，促进成骨相关和血管生成相关因子的表达，以达到缓解股骨头坏死的目的[63]。同时，XU等[64]通过PRP注射治疗SD大鼠激素性股骨头坏死模型，发现PRP技术不仅可以显著提高血液流变学指标、VEGF水平及β-catenin蛋白表达，同时还降低了血液中的甘油三酸酯和总胆固醇水平，首次证明PRP通过刺激成骨形成和血管再生以及阻止脂肪生成来防治激素性股骨头坏死的发展。
2.2.3   PRP的抗炎作用   炎症作用亦是形成激素性股骨头坏死的众多因素之一，同时炎症因子也会破坏正常的血管内皮，导致血管损伤，最终形成一系列并发症，且激素药物在炎症作用中发挥其核心作用。研究表明，激素性股骨头坏死与滑膜炎有关，因坏死病灶和滑膜中都存在炎症细胞和促炎细胞因子[65]。ADAPALA等[66]发现一些促炎细胞因子，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6在坏死股骨头中的表达显著增加，证明其均参与股骨头坏死的病理过程。PRP技术可以降低炎症因子的表达，进一步下调炎症反应程度，中断炎症作用延缓激素性股骨头坏死病情发展，从而起到防治作用。研究者已在动物实验中发现，经PRP技术治疗的激素性股骨头坏死模型小鼠体内的炎症因子，白细胞介素17A、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、核因子κB配体受体激活因子、白细胞介素6和干扰素γ表达均下调，减轻了其炎症反应，证明PRP技术可缓解激素性股骨头坏死病情，同时与对照组相比发现，PRP干预组小鼠血清中的糖皮质激素浓度明显降低[60]。总体来说，PRP技术能够通过改善血液异常状态、促进血管再生及成骨分化增殖、调控脂代谢、缓解炎症反应等方面防治激素性股骨头坏死。
2.3   活血化瘀中药联合PRP技术的应用前景   现代研究表明，在激素性股骨头坏死的治疗过程中，恢复血供、促进血管再生是治疗关键。无论是活血化瘀中药单体，还是中药复方，基本都是通过恢复或重建股骨头内坏死区域血运、改善骨代谢，促进成骨分化，增加骨形成，有效防治激素性股骨头坏死。PRP也具有促进成骨生成及血管再生等重要功能，其也可从根本上解决股骨头坏死过程中“血运”“股骨头塌陷”两个主要问题，恢复股骨头内坏死区域的正常血运情况，提高股骨头成活率[67]。且目前用于治疗该病的主要中药包括牛膝、骨碎补、淫羊藿、红花[68]、莪术、姜黄、木鳖子、天葵子、赤芍、丹参等，其都具有活血化瘀、消肿止痛等功效。根据中医理论认为，红花作为一种活血化瘀的中药在中国和许多其他亚洲国家被广泛使用[69]，其成分十分复杂，主要包括醌式查尔酮苷类、黄酮类、脂肪酸类、生物碱类、木脂素类、甾醇类、有机酸类、聚炔类、多糖类、亚精胺类等，其作用广泛，具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗氧化性、对脑血管系统及神经系统的保护、镇痛、降血脂、降血压、抗肿瘤、抗衰老、兴奋子宫、抗菌等多方的作用，并且红花是当前是骨组织活血中应用相对较多的活性成分[70]。作者所在课题组从红花中分离提取纯化得到的红花多糖，将该多糖作用在激素性股骨头坏死细胞模型中，发现红花多糖可通过抑制caspsae-3介导的细胞凋亡来缓解地塞米松相关的骨坏死[71]；在进一步的动物实验中发现，对激素性股骨头坏死小鼠模型分别胃内灌药质量浓度为25 mg/kg和100 mg/kg红花多糖，连续60 d治疗发现股骨头内细胞凋亡率明显逆转，证明活血化瘀中药治疗激素性股骨头坏死效果显著[72]。2020年，作者课题组进一步研究证明了红花多糖防治激素性股骨头坏死的疗效，分别以25，100和200 mg/kg的红花多糖连续给药60 d治疗激素性股骨头坏死兔模型，通过空骨陷窝率、平均骨髓脂肪细胞大小的下降证明了股骨头异常组织病理学改变和凋亡得到了明显恢复，同时证实红花多糖的使用显著降低了Bax和caspase-3蛋白的表达，并增加了Bcl-2的蛋白表达[73]，Bax蛋白、caspase-3蛋白都可以诱导细胞凋亡，而Bcl-2蛋白是一种癌基因，具有明显的抑制细胞凋亡作用，进而达到红花多糖防治激素性股骨头坏死作用。
活血化瘀中药及PRP均具有促进坏死区域股骨血管再生、重建血供微循环的作用。PRP可以通过启动和调节增殖、分化和增加血管生成的各种细胞因子水平，另外，PRP除了自身含有丰富的高浓度细胞生长因子外，还可以上调VEGF表达。值得一提的是，虽然PRP自身含有各种高浓度的细胞生长因子，每种因子均可诱导血管修复再生及成骨作用，一旦超过规定的阈值范围则可能抑制骨形成，加速骨吸收过程。活血化瘀中药与PRP联合治疗方法在临床中较为罕见，且PRP常常应用于股骨头坏死的保髋治疗当中，如髓芯减压联合PRP保髋治疗。利用活血化瘀中药独特的药理性质与PRP生物作用，二者联合治疗在临床中应能取得更加明显的治疗效果，徐辉辉等[74]报道，桃红四物汤作为活血化瘀中药的代表，与PRP技术联合治疗可以发挥其强效的成骨及血管再生作用，治疗效果更佳显著；且通过动物实验证明PRP联合桃红四物汤可以对VEGF、β-catenin蛋白的分泌起到正向作用，从而提高新血管和新骨形成效率，改善股骨头内的血运情况，促进坏死区成骨，进而修复激素性股骨头坏死。Sun等[75]发现补肾活血法联合PRP可以降低血清中的炎症因子白细胞介素1、白细胞介素6水平，也可增加VEGF表达，从而促进血管再生，恢复股骨头内的血供，达到治疗目的。对于二者联合治疗过程，活血化瘀中药在股骨头坏死早期的恢复中效果定不如PRP明显，中医药药效需长期使用才能够完全表现出来，此时对于股骨头坏死患者早期恢复阶段而言，完全是PRP技术发挥其自身生物活性作用，二者联合治疗，可相互辅佐，发挥二者强劲的生物作用，以达到更加明显的激素性股骨头坏死治疗效果。因此，今后研究者应结合现代科研方法加强对活血化瘀中药单体成分的分离提取，中国拥有丰富的中药资源，应该充分利用，以此寻找多方位、多效应、不良反应小、成本低的中药与PRP技术联合治疗激素性股骨头坏死，发挥二者强劲的血管再生及成骨作用，进而恢复或重建股骨头内血运、促进成骨分化、改善血液异常状态，共同防治激素性股骨头坏死，延缓激素性股骨头坏死进一步发展。活血化瘀中药联合PRP技术具有作用明确、效果显著的特点，应用前景十分广阔，值得临床推广。

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激素性股骨头坏死(steroid induced necrosis of femoral head，SANFH)是指长时间或大剂量使用糖皮质激素，导致骨髓造血干细胞凋亡或干细胞的成骨-脂肪分化紊乱、骨细胞代谢紊乱、破坏股骨头内血液微循环的病理性过程，其发病率逐年增加，已超过酒精性股骨头坏死，占非创伤性所致股骨头坏死首位。早期激素性股骨头坏死很难被诊断，一旦出现临床表现(如股骨头塌陷等)，伴随的是不可逆的功能受限，此时治疗方法只能是人工髋关节置换，但存在手术费用昂贵、人工关节寿命不足、创伤大等问题。随着人们生活水平的提高，饮酒、吸烟、激素药品等方面的因素增多，股骨头坏死的人群逐渐扩大。据文献报道，目前中国患病人数已达500万-750万人，每年新发病例15万-20万人[1]。
近年来，中药研究成为热点，无论是中药单体还是复方中药对激素性股骨头坏死的防治作用都取得重大进步。中医学中，激素性股骨头坏死属“骨痹”“骨蚀”范畴，气滞血瘀是该病的关键因素，气滞血瘀是由于气、血运障碍而出现血瘀的病理状态。气滞血瘀的形成伴随着以下病理变化[2]：①血液流变学异常；②血液凝固性增加或血液纤溶活性降低；③微循环障碍；④血小板聚集增加或释放功能降低；⑤血流动力紊乱；⑥病理切片的血瘀表现；⑦血管阻塞。研究表明血液流变学改变在骨科疾病的预防、发生、发展和治疗等方面起到了重要的作用[3]。血液的高凝状态与股骨头坏死直接相关，然而其致病机制目前学术界尚有诸多争议，主要有脂肪代谢紊乱、骨代谢紊乱和基因多态性因素等学说，激素性股骨头坏死的致病机制亦多从这几个角度阐述，中药对于激素性股骨头坏死的治疗作用也多以这几个方面为突破口。因此活血化瘀中药在重建血运、维持骨代谢平衡等方面对治疗激素性股骨头坏死具有积极意义。
另一方面，近几年来富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)逐渐受到关注，成为热门研究课题。PRP有促进骨再生、修复及血管再生等功能，且常常应用于股骨头坏死的早期保髋治疗当中。PRP是抽取自体静脉的新鲜全血，经高速离心后得到的浓缩血小板，其中富含多种高浓度细胞生长因子，这些因子可促进前成骨细胞向成骨细胞增殖分化，同时可以抑制破骨细胞的形成，进而抑制骨吸收的进程，可以有效防止股骨头坏死进一步发展。该文结合文献就活血化瘀中药联合PRP技术对激素性股骨头坏死作用的研究进展做一综述。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2022年7月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   检索2000年1月至2022年7月期间的文献。
1.1.3   检索数据库   选择PubMed、Web of Science、Metstr、中国知网及万方数据库。
1.1.4   检索词   以“中药、信号通路、激素性股骨头坏死、血管内皮生长因子、富血小板血浆”及“traditional Chinese medicine、signal pathways、steroid induced necrosis of femoral head、vascular 
endothelial growth factor、platelet rich plasma”分别作为中、英文检索词。
1.1.5   检索文献类型   包括研究原著、综述、荟萃分析、期刊论文、学位论文等。

1.1.6   检索策略   以PubMed数据库为例，检索策略见图1。

1.1.7   检索文献量   初步检索英文文献802篇，中文文献1 040篇。
1.2   文献筛选标准   去除重复文献及与研究主题相关性差的文献，选择与研究目的、内容关系密切的文献。

1.3   质量评估及数据的提取   计算机初检得到中文文献1 040篇、英文文献802篇，经资料收集者互相评估纳入文献的有效性和适用性，通过阅读文题和摘要进行初步筛选；排除中英文文献重复性研究以及内容不相关的文献，最后纳入中英文文献共75篇进行综述。文献检索流程，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   文章主要是回顾了活血化瘀中药、PRP技术改善激素性股骨头坏死的机制研究及进展。大量国内外研究表明，中药可以明显缓解激素性股骨头坏死进一步发展，其中主要以活血化瘀中药为主导，虽然活血化瘀中药临床上的治疗效果显著，但仍然存在以下问题：①在动物实验研究发现，活血化瘀中药可通过多种机制作用以防治激素性股骨头坏死，同一中药可调节多种途径导致无法确定该中药药性。②活血化瘀中药复方中的药物组成成分复杂多样，虽然达到治疗激素性股骨头坏死目的，可能是多种中药导致的治疗效果，其说服力不如单一中药。③由于股骨头坏死患者被发现时，一般表现为股骨头持续疼痛伴有活动受限，此时表明骨坏死已达到中晚期，而现有的激素性股骨头坏死动物模型一般都处于疾病早期阶段，由于疾病的严重程度不同、患病的时程不同，因此并不能完全模拟活血化瘀中药在人体体内的作用过程，未来还需将中药应用于疾病中晚期的动物模型体内，观察其治疗效果。对于PRP而言，大量国内外文献证明PRP具有显著的成骨作用及血管再生功能，且PRP大多与骨组织材料联合使用防治股骨头坏死，治疗效果较理想，但在临床中与中医药联合使用治疗股骨头坏死的研究较少，未来还需继续探讨活血化瘀中药联合PRP技术治疗股骨头坏死疗效如何。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   中药、PRP技术干预激素性股骨头坏死在临床中早已被广泛探讨，但对二者联合治疗股骨头坏死的研究极为少见。该综述分别以活血化瘀中药促进成骨细胞分化增殖、血管再生的药理作用和PRP技术的成骨作用以及血管再生功能着手，系统概括了活血化瘀中药联合PRP技术可发挥二者强劲生物活性作用，通过改善血管内血液异常(高凝)状态、修复血管内皮、促进血管再生、纠正脂代谢异常、调控骨代谢过程、促进成骨作用等方面防治激素性股骨头坏死，从而论述了激素性股骨头坏死的相关机制。
3.3   综述的局限性   该综述主要以主题词结合自由词进行文献检索，由于覆盖方面多、时间跨度较长，可能导致文献检索不完全等问题，但已尽可能将该综述的研究内容及最新成果进行归纳总结。
3.4   综述的重要意义   当前股骨头坏死发病机制尚不明确，且发病趋向于年轻化，给患者本人及家庭带来极大的负担。随着激素药物在临床中的广泛应用，激素性股骨头坏死发病人数逐年增加，尽管在该病的中晚期可选择手术治疗，如人工关节置换术，但患者本人却面临关节寿命、治疗费用昂贵及术后感染等问题，且手术治疗对患者造成的创伤较大。目前选择活血化瘀中药、PRP技术对早期激素性股骨头坏死干预效果均较为显著，且分别利用该类中药强大的活血化瘀、强骨通络、止痛减压等作用以及PRP技术的成骨、血管再生作用，进行联合治疗，其机制主要通过改善血管内血液高凝状态、激活VEGF，修复血管内皮，促进血管再生、纠正脂代谢异常、调控骨代谢过程，促进成骨作用等方面发挥作用。同时希望通过该综述能够给治疗激素性股骨头坏死提供新思路及一定的理论基础。
3.5   课题专家组对未来的建议   未来对股骨头坏死的研究仍是该领域的热点， 随着PRP技术逐渐成熟化，作用效果明确，该技术应用范围也逐渐扩大。PRP技术能够有助于新骨的形成，并且有效抑制死骨组织的生长，PRP可帮助延缓股骨头坏死患者病情进一步恶化；联合活血化瘀中药的药理作用共同防治激素性股骨头坏死，达到更加显著的治疗效果，以便在防治股骨头坏死以发挥更为关键的作用。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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文题释义：

激素性股骨头坏死(steroid induced necrosis of femoral head，SANFH)：是指长时间或大剂量使用糖皮质激素，导致骨髓造血干细胞凋亡或干细胞的成骨-脂肪分化紊乱、骨细胞代谢紊乱、破坏股骨头内血液微循环的病理性过程。
富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)：自体全血经离心后得到的血小板浓缩物。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

活血化瘀中药及富血小板血浆技术在干预早期激素性股骨头坏死方面均表现出一定的优势。对于中医药而言，无论是活血化瘀单体药还是复方药都可以有效缓解激素性股骨头坏死疾病进一步发展，具体作用机制如下：①活血化瘀中药有显著抗凝作用，可以拮抗激素药物造成的血液异常(高凝)状态，进一步恢复股骨头内的正常血供；②活血化瘀中药可修复受损的血管内皮，通过激活血管内皮生长因子，使血管再生，重塑股骨头内血运；③活血化瘀中药祛瘀效果明显，可减少骨髓腔内的脂肪细胞堆积，缓解股骨头内压力；④活血化瘀中药可调控相关信号通路，维持骨代谢，促进成骨细胞、破骨细胞分化平衡，有效减轻激素性股骨头坏死。此外，富血小板血浆中含有大量高浓度细胞生长因子，对成骨作用及血管再生均起到正向作用，同时也可改善血液异常状态。活血化瘀中药联合富血小板血浆技术可发挥二者自身生物作用，干预效果更加显著。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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