2.1   Hippo信号通路的概述   Hippo通路最初在果蝇细胞中发现，经过数十年的探索，研究证实其在细胞生长、分化、增殖和凋亡过程发挥重要作用，同时参与调控器官的形成发育、体积以及维持稳态[9-10]；此外，Hippo通路参与细胞接触性抑制(细胞因互相接触而停止生长的一种生物学特性)的调节，YAP的过表达会导致细胞接触性抑制的丧失[11]；Hippo信号通路还参与了各种肿瘤的发生，在许多类型的肿瘤中存在Hippo通路的失活[12-14]。

Hippo通路核心分子在果蝇中主要包括Hpo、Sav、Wts、Mats及Yki蛋白，对应的人类同源蛋白分别为Mst1/2、WW45、Lats、Mob1及YAP蛋白。在上游信号输入因子如Merlin作用下[15]，启动核心激酶级联反应，首先MST1/2被活化，活化的MST1/2与WW45(SAV)结合后磷酸化LATS1/2，LATS1/2 进一步与MOB1形成复合物，最后磷酸化YAP/TAZ，磷酸化的YAP/TAZ被14-3-3蛋白募集并停留在细胞质中[16]，此后，磷酸化的YAP/TAZ继续被CK1δ/ε 磷酸化，发生SCFβ-TRCP介导的YAP/TAZ泛素化降解[17]；当Hippo信号通路被阻断或失活，YAP/TAZ不能被磷酸化，未被磷酸化的YAP/TAZ迁移进入细胞核。作为转录激活因子，与其他转录因子如TEAD结合，促进下游诸如Cyclin E、AXL、CTGF、Cyr61等靶基因的表达，从而发挥其调控细胞增殖以及细胞凋亡的作用。除了以上分子组成的经典Hippo信号级联模型，AGC丝氨酸/苏氨酸NDR1/2激酶(STK38/STK38L)和Ste20-like MAP4K家族成员也是Hippo通路重要的新成员，其中MAP4K激酶家族可激活磷酸化LATS1/2，从而通过磷酸化YAP/TAZ激活Hippo通路[18]。NDR1/2激酶可通过被核心分子MST1/2激活，进而磷酸化YAP，激活Hippo通路[19-20]，见图4。



2.2   Hippo信号通路在中枢神经系统中的表达和作用机制   
2.2.1   Hippo通路分子在神经系统细胞中存在广泛高表达   Cheng等[21]利用小鼠大脑皮质神经胶质、神经元和血管细胞的RNA-Seq转录组测序[22]，经过研究表明Hippo信号通路核心组分，除了MST1和MST2，其余均在脑内大多数细胞类型中高表达，包括星形胶质细胞、神经元、少突胶质祖细胞、新形成的少突胶质细胞、有髓鞘的少突胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞。共转录因子YAP在星形胶质细胞中存在显著高表达，其促增殖能力是反应性星形胶质细胞增生功能的基础。
2.2.2   Hippo信号通路在中枢神经系统中参与调控神经发育   Hippo信号通路能够调控细胞的增殖、分化，在生物的器官发育过程中尤为重要。对于神经系统发育的影响，该通路依然作用显著，Poon等[23]在果蝇中研究发现，抑制Hippo通路能够增加幼虫胚胎后期成脑的体积，并且Hippo信号通路调控脑形成大小的作用是通过其底物Yorki(YAP同源物)实现的。该研究发现Hippo通路调节脑的大小是通过3种方式：增强神经干细胞的增殖能力、延长胚胎后期神经发生的时间、加快神经干细胞的细胞周期速度。另外一项研究也证实了Hippo信号通路参与调控神经系统的发育和器官大小，肝脏激酶B1(liver kinaseB1，LKB1)作为调节细胞极性、细胞增殖和应激反应的一种肿瘤抑制激酶[24]，其与AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate -activated protein kinase，AMPK)通过调控核心激酶级联或直接通过AMPK磷酸化YAP，抑制哺乳动物细胞和癌症模型中细胞的YAP活性[25-26]。Gailite等[27]也发现LKB1能够抑制果蝇视叶神经细胞的Hippo通路，LKB1功能缺失能够诱导YAP靶基因的表达，从而加速细胞分裂和促进组织生长，同样的现象在中央大脑中也被证实。
2.2.3   Hippo通路调控神经细胞的分化和增殖   越来越多的研究表明，Hippo通路在调控神经干细胞分化中发挥着重要作用。在神经干细胞中，LATS1/2激酶的失活通过诱导YAP/TAZ活化，引起大量细胞凋亡，并上调一系列与细胞生长和增殖相关的基因[28]。当细胞接受到外界机械刺激时，YAP/TAZ能作为转录激活因子，介导下游靶基因表达，参与神经干细胞分化[29]。神经干细胞从静止态到激活，是对损伤做出应对进而维持组织稳态，Mts的抑制可以增强神经干细胞中的Hippo信号，此外Hippo或Warts的缺失诱导果蝇神经系统中神经干细胞的生长和增殖，表明Hippo信号在维持神经干细胞静止中起关键作用[30]。

神经嵴细胞的发育具有多潜能性，Hippo信号通路可以影响神经嵴分化以及细胞增殖。Kumar等[31]在鸟类胚胎中采用蛋质粒电穿孔法降低或上调YAP基因活性，研究YAP对骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、Wnt蛋白的影响，证实它们之间互相作用进而调控鸟类胚胎发育过程中神经嵴的迁移。深入研究发现，Hippo通路在神经嵴诱导、迁移、增殖、存活和分化中存在关键功能[32]。

Hippo信号通路同时也影响其他神经细胞分化，Jukam等[33]在果蝇感光细胞中研究发现，Yki通过抑制其负调控因子Warts，而促进其正调控因子Melted，实现自身的正反馈，从而引起神经细胞“全或无”的分化形式，使细胞分化成分别对蓝、绿光敏感的2种表型。此外，有研究发现神经干细胞中的YAPs是介导皮质星形胶质细胞分化与增殖的必要条件[34]。

综上所述，在神经系统的发育过程中，YAP起着核心调控作用。YAP的激活提高神经细胞的增殖能力进而增加器官的体积，同时YAP介导神经细胞分化。机体对YAP的调控，维持着神经细胞增殖、分化之间的动态平衡。
2.3   Hippo信号通路在脊髓损伤中的作用及机制   
2.3.1   Hippo信号通路在神经突中的作用   神经元分化出轴突，并与树突彼此形成突触，在体内形成广泛而庞大的连接，神经元的连接保证了神经系统在传递信号时信息的完整性和及时性。而在脊髓损伤后，损伤部位轴突和树突的再生功能往往受到很大程度上的抑制，一是由于细胞的损伤造成神经突功能丧失，二是由于受到抑制性微环境的影响(胶质瘢痕形成、炎症刺激、氧化应激等) [35-36]，而Hippo通路主要在减少抑制性微环境影响中发挥调控作用。

Emoto等[37]在果蝇Ⅳ类树枝状化神经元(drosophila class Ⅳ dendritic arborization neurons)中，发现Hpo(Mst1/2同源物)通过下游2个底物Trc(属于NDR家族)、Wts(LATS1/2同源物)激酶，分别调控树突的排列以及树突形态的维持，但是Hpo对轴突没有明显的影响。另有研究发现NDR1/2激酶(MOB1的下游因子，与LATS1/2激酶同属NDR家族)的功能被抑制，可以促进哺乳动物锥体神经元树突伸长以及树突近端分支化[38]。该研究进一步证实，NDR1/2对树突的影响是分别通过接头蛋白相关激酶1(AP-2 associated kinase1，AAK1)、Rabin8(a GDP/GTP exchange factor of Rab8 GTPase)进行调控的。除了NDR家族，Mob1分子也影响轴突生长，SONG等[39]发现PTEN-Akt-GSK-3β轴可以调控Mob1，其中GSK-3β介导Mob1的泛素化降解。过表达Mob1可以促进神经元轴突生长指标NF200以及GAP43表达，并在细胞和动物实验取得了一致的结果，提示Mob1在促进轴突伸长中的重要作用。

Hippo通路介导轴突导向生长也被运用到组织工程学方法中，TONAZZINI等[40]使用纳米光栅作为生物相容性支架，研究PC12细胞和原代海马神经元的细胞间相互接触作用，他们发现轴突引导生长与纳米光栅的横向距离相关，并且轴突的引导生长与排列同时伴随YAP向细胞核移动。另外，SUN等[41]提取星形胶质细胞外泌体和脂多糖预激活的星形胶质细胞外泌体，证实脂多糖预激活的星形胶质细胞外泌体的作用强于星形胶质细胞外泌体，深入研究机制发现其通过激活Hippo通路，促进MOB1表达，降低YAP水平，促进轴突的生长。

以上研究提示，Hippo家族在调控神经元神经突起方面发挥了重要的作用。在神经元发育过程中，Trc、Wts分别调控树突的排列以及树突形态的维持，而抑制NDR1/2能够促进树突的伸长。至于MOB1促进神经元轴突伸长的具体机制还有待研究。未来可以关注MOB1是否通过影响NDR激酶或YAP调控轴突的伸长，以及YAP在神经干细胞和神经元中的更多潜在作用及其作用机制，利用细胞组织工程学手段引导轴突导向生长，见表1。



2.3.2   Hippo信号通路在成髓鞘中的作用   髓鞘对神经元的功能是至关重要的，髓鞘介导了神经元信号的传递，保证了轴突与周围组织绝缘，避免了干扰，并且髓鞘形成“跳跃式传导”保证了动作电位的快速传递，甚至还能介导受损的轴突再生[42]。而在脊髓损伤后，受损的轴突不再有髓鞘包绕，少突胶质前体细胞虽大量增殖但不能分化成熟形成髓鞘[43]。研究表明，Hippo信号通路在髓鞘的形成中也有重要作用。

目前对于成髓鞘的研究主要在许旺细胞中展开，在髓鞘的伸长与抑制动态调控中均发挥作用。POITELON等[44]发现YAP/TAZ在许旺细胞早期增殖、神经生长以及成髓鞘过程中趋向于核定位，而在成熟的髓鞘中趋向于胞质定位，YAP/TAZ受到机械信号刺激而激活，激活后的YAP/TAZ与其共转录因子Tead促进许旺细胞的增殖，YAP/TAZ还参与调控层粘连蛋白受体的表达以及脂质的生物合成，这些作用介导了许旺细胞对轴突的径向排序以及髓鞘化。在轴突伸长过程中，髓鞘的伸长受到YAP的动态调控，YAP促进髓鞘伸长，而激活Hippo通路可以抑制YAP的功能，FERNANDO等[45]发现髓鞘顶端的极性蛋白Crb3可以激活Hippo通路，抑制YAP，限制髓鞘的伸长，从而保持髓鞘间适宜的距离。GROVE等[46]的发现进一步证实了YAP/TAZ的成髓鞘能力，在神经损伤后，成熟许旺细胞需要YAP/TAZ来恢复周围的髓鞘形成，成年小鼠神经损伤并发轴突退行性变时，YAP/TAZ显著消失，只有当轴突再生时，它们才会在许旺细胞中重新出现，缺乏YAP/TAZ的许旺细胞不能上调髓鞘相关基因，无法使再生轴突重新髓鞘化。JEANETTE等[47]也发现缺乏YAP/TAZ，许旺细胞会减少增殖， c-Jun表达持续，并失去向有髓鞘的许旺细胞重新分化的能力，他们的研究表明，YAP和TAZ是许旺细胞髓鞘化和再髓鞘化编程的潜在靶点。进一步研究发现YAP通过介导星形胶质细胞胆固醇合成影响髓鞘生长。胆固醇作为髓鞘的主要成分，主要在星形胶质细胞中合成，并运输到成年大脑中的少突胶质细胞和神经元，ZHANG等[48]在星形胶质细胞敲除YAP的小鼠中，通过RNA测序发现胆固醇合成基因明显下调，神经炎症浸润脱髓鞘更严重，神经元丢失更多。

通过以上研究结果看出，YAP/TAZ在外周髓鞘形成过程中是动态变化的。早期YAP/TAZ的激活促进许旺细胞增殖；在神经元轴突伸长的过程中，YAP的激活能够促使增生的髓鞘同时伸长，在成熟的髓鞘中，YAP/TAZ活性降低，更趋向于胞质定位。星形胶质细胞YAP对于髓鞘的合成至关重要，见表2。 



2.3.3   Hippo信号通路在神经细胞炎症和凋亡中的作用   在脊髓损伤后，脊髓的损伤部位迅速产生炎症反应。脊髓血管的破裂会导致脊髓神经细胞处于缺血缺氧状态，并产生大量炎症因子，介导脊髓的炎症反应并引起水肿[48]。该过程还募集中性粒细胞、巨噬细胞等趋向损伤部位，进一步加重炎症，导致损伤部位神经元的微环境急剧变化，并诱导神经元的凋亡及坏死[49]。在这一过程中，神经元Hippo通路相关信号分子发生了变化，参与了细胞凋亡、自噬等过程。

脊髓损伤发生后，MST-1通过诱导凋亡相关基因的表达，启动凋亡程序。ZHANG等[50]发现脊髓损伤后脊髓运动神经元MST-1活性增高，而MST-1功能的缺失引起脊髓运动神经元自噬通量增加，可使运动神经元存活率提高。他们在动物实验中也证实了MST-1功能的缺失可以促进脊髓损伤后功能改善和突触存活。通过Hippo的上游酪氨酸激酶c-Abl，磷酸化MST1，可以调控氧化应激引起的神经元死亡[51]。ZHANG等[52]的研究也证实MST1是一种促进细胞凋亡的激酶，大鼠脑出血损伤模型中，MST1的磷酸化在脑组织中显著增加，通过MST1磷酸化抑制剂(Xmu-mp-1)和基因敲除可以有效减少LATS1和YAP的磷酸化，从而减少神经元细胞凋亡和炎症反应。

除了神经元细胞，在其他神经细胞中Hippo通路对炎症反应也存在调控作用，HUANG等[53]研究发现，大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，通过Xmu-mp-1增加星形胶质细胞YAP核定位可以提高细胞活力，减少神经元死亡和反应性星形胶质细胞增生，同时减少炎性细胞因子的释放，从而减轻脑缺血再灌注损伤氧化应激后的炎症反应。同样是在星形胶质细胞中，YU等[54]发现连接蛋白43过表达加重脑出血损伤后细胞凋亡和炎症反应，使用连接蛋白43模拟肽Gap19可增加YAP的核转位，降低血肿周围组织的炎症细胞因子水平，并且YAP抑制剂维替波芬(VP)在体外可以逆转Gap19的抗炎作用，证实星形胶质细胞Gap19是通过YAP调控炎症反应。在小胶质细胞介导的中枢炎症反应中，QING等[55]用淀粉样蛋白β诱导的小胶质细胞促炎细胞因子产生，他们发现淀粉样蛋白β可降低小胶质细胞中YAP的表达。在小胶质细胞中过表达YAP可引起促炎细胞因子的表达下降。

因此，在脊髓损伤后，由于炎症或凋亡信号刺激，神经元中的MST1被激活。MST1通过诱导凋亡相关基因的表达，启动凋亡程序，通过抑制MST1有利于神经元的存活；同样在星形胶质细胞以及小胶质细胞中过表达YAP有利于减轻氧化应激后的炎症反应，由此可见，通过抑制Hippo通路可以减轻神经元凋亡和神经功能缺损，见表3。



2.3.4   Hippo信号通路在胶质瘢痕中的作用   脊髓损伤后，胶质瘢痕的形成造成了神经元的继发损伤。胶质瘢痕由星形胶质细胞和成纤维细胞活化后产生，形成了神经元周围的硬基质，使轴突不能穿过瘢痕。同时该过程也形成了抑制性微环境，使神经元再生功能被抑制[56]。有研究显示，Hippo信号通路不仅参与瘢痕的形成，也介导了瘢痕形成后的机械信号转导。

激活Hippo可以调控成纤维细胞增殖和迁移，MST1/2的上游分子Willin在大鼠的坐骨神经中被发现，通过激活Hippo通路可引起LATS和YAP的磷酸化，MOLEIRINHO等[57]发现，Willin在坐骨神经中主要表达于成纤维细胞，并在成纤维细胞中激活Hippo通路，抑制成纤维细胞增殖，但能够促进成纤维细胞的迁移。有研究显示，肌成纤维细胞通过细胞表面整合素受体的机械传导感受细胞外基质张力，激活YAP和TAZ转位到胞核，促进包括结缔组织生长因子和血小板衍生生长因子在内的促生长基因的上调。结缔组织生长因子作为YAP的靶基因可以在斑马鱼脊髓损伤中促进损伤区神经胶质桥接、轴突再生[58]。

在星形胶质细胞活化介导胶质瘢痕增生中，Hippo通路发挥更重要的作用。HUANG等[59]发现YAP在星形胶质细胞中高表达，YAP缺失提高了体外和体内星形胶质细胞的活化，并且不依赖小胶质细胞的激活。小鼠星形胶质细胞YAP敲除表现出反应性星形胶质细胞增生。LI等[60]在许旺细胞中过表达miR-124促进了许旺细胞与星形胶质细胞整合，并可能减弱星形胶质细胞成胶质瘢痕的能力，转染miR-124的许旺细胞测序分析，基因变化与Hippo信号通路的激活相关。与HUANG等发现不同，XIE等[61]在小鼠脊髓损伤模型中发现，星形胶质细胞的YAP表达升高并被激活，而条件性敲除YAP使星形胶质细胞增殖能力下降，抑制了胶质瘢痕的形成，这一过程抑制脊髓损伤后神经元的再生，不利于损伤后小鼠功能恢复，接着他们探究了YAP调控星形胶质细胞增殖的具体机制，发现是通过bFGF-RhoA-YAP-p27Kip1轴介导的。通过对RhoA-YAP轴的深入研究发现，RhoA在神经元和星形胶质细胞中以相反方式作用影响轴突再生，在神经元中，RhoA抑制轴突生长，而在星形胶质细胞中，RhoA通过驱动肌动蛋白微丝压紧而激活YAP信号，抑制星形胶质细胞增生，减少胶质瘢痕产生，从而促进轴突再生，因此，在神经元中敲除RhoA，而在星形胶质细胞中保留RhoA，利用细胞类型特异性策略靶向特定细胞，可明显减少胶质增生，促进轴突生长[62]。

综合以上研究，作者认为Hippo通路对于星形胶质细胞的增殖以及胶质瘢痕具有调控作用，但是具体调控方式有待进一步研究。作者认为在脊髓损伤早期星形胶质细胞形成有利于损伤部位的愈合，形成受损轴突的“避风港”，避免轴突接触炎性环境。但是在损伤后期炎症消退后，瘢痕的持续存在成为神经元再生的“壁垒”，不利于神经元再生，在瘢痕形成后，细胞外基质的硬度增加，通过机械信号激活YAP/TAZ，可能又促进成纤维细胞的增殖活化，形成恶性循环。因此，根据致伤时机以及细胞微环境合理调控胶质瘢痕非常重要，见表4。

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脊髓损伤是一种具有高致残率的中枢神经系统损伤[1]，造成全球数百万患者肢体功能障碍[2]，脊髓损伤后截瘫的罹患者，不仅自身生活质量堪忧，同时也给家庭和社会带来了严重的负担[3]。脊髓损伤的病理生理机制极其复杂，一般将脊髓损伤分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是指脊髓组织受机械外力直接损伤，伴随神经细胞的死亡、血管损伤、氧化应激、炎症、神经细胞兴奋毒性等；继发性损伤发生于原发性损伤之后数小时至数周，主要包括大量神经元凋亡、残留的神经纤维脱髓鞘和胶质瘢痕形成、脊髓空洞等病理反应，继发性脊髓损伤是一个不可逆的动态调控过程，造成了脊髓损伤后病情难以恢复的特点[4]。目前主要的研究重点是围绕继发性损伤机制寻找潜在的临床治疗靶点，利用组织工程学方法，控制炎症反应，延缓或防止神经死亡，促进神经干细胞分化、迁移，促进轴突再生以及髓鞘化[5]，见图1。

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2022年3月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2007年9月至2022年2月。 
1.1.3   检索数据库   PubMed、Web of Science。
1.1.4   检索词   英文检索词为“spinal cord injury，nervous system，Hippo signaling pathway，MST1/2，LATS1/2，MOB1A/B，YAP，NDR1/2，Neurite，axonal regeneration，myelination，neuronal death，inflammation，glial scar，gliosis”。 
1.1.5   检索文献类型   研究性原著和综述。 
1.1.6   检索策略   以PubMed数据库为例，文献检索策略见图2。

1.1.7   检索文献量   初步检索出869篇文献。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①有关Hippo信号通路原理及机制的相关文献；②Hippo信号通路在神经系统中表达及作用机制的相关文献；③Hippo信号通路与脊髓损伤调控及再生修复方面的研究类文献。 
1.2.2   排除标准   排除与研究目的无关、设计不严谨、重复性研究、无法提供详细数据资料的文献。
1.3   资料提取与文献质量评价   截至2022年2月，在上述数据库检索得到869篇文献，对文献标题及摘要进行初筛，排除重复的文献以及和研究目的不相关的文献，最终纳入62篇文献做进一步分析，见图3。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   随着基因研究的深入，Hippo信号通路在生物体内越来越多的功能被发现，Hippo信号通路参与调控细胞的增殖、凋亡、接触性抑制等，在肿瘤的发生发展中也有重要作用。既往的研究表明，Hippo信号通路在脊髓损伤中参与调控继发性脊髓损伤的多种病理反应机制，包括神经突的生长、髓鞘的形成、神经细胞凋亡以及胶质瘢痕的形成过程，虽然Hippo可以促进再生能力差或受损器官的再生(如成年心脏和老年或患病小鼠的肝脏和肠道)，诱导神经细胞增殖分化，并且调控神经组织修复，但是近年研究发现，Hippo信号通路在人类多种恶性肿瘤中呈异常表达，且与肿瘤的恶性表型以及患者的预后密切相关，YAP/TAZ的长期激活也会触发小鼠的癌症发展，治疗性激活YAP/TAZ可能会导致严重的不良反应，目前仍无法准确预知其在脊髓损伤患者中使用的安全性，未来仍有待于高质量动物及临床研究的支持。因此，进一步的研究必须明确Hippo通路在再生医学中的前景和风险，集中该通路的组织特异性效应，并确定在不同情况下安全调控通路的方法。 
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   既往关于脊髓损伤的通路研究主要集中于包括Rho/Rock、Wnt、MAPK、Notch、TOR、JAK/STAT等传统信号通路上，Hippo通路作为新的热门通路因其在器官生长发育以及稳态中的作用逐渐被运用到脊髓损伤研究中来，并且取得了一定的进展，但并未有学者对其进行综述研究，该文章根据目前研究，重点阐述了Hippo信号通路在脊髓损伤中的作用及机制，探究了该通路治疗脊髓损伤的可能靶向切入点，强调脊髓损伤不同时机Hippo的动态调控作用。
3.3   综述的局限性   脊髓损伤再生的机制非常复杂，受到年龄、损伤机制、环境、细胞微环境、转录因子、神经营养因子、免疫等多因素影响。脊髓损伤这个医学难题的攻克，对受损脊髓再生机制的深层次探究和对影响因素的挖掘至关重要。目前的研究对于多种影响因素难以做到全面考虑，单一从一个通路寻找靶向切入点完全攻克疾病的效果有待商榷，未来仍有待于发掘新的影响因素，展开信号通路间的相互作用以及细胞与微环境之间的研究，剖析其规律，进行多角度、立体化的治疗。另外，目前Hippo通路作为脊髓损伤修复的证据主要来自小鼠和培养细胞的研究，尚不清楚原代人体细胞和器官是否能以与当前模型细胞相同的方式对Hippo通路调控作出反应，有必要评估人体组织中Hippo通路调控后可能产生的任何潜在有害作用。 
3.4   综述的重要意义   脊髓损伤作为一种致残率极高的疾病，目前的病理机制仍未完全明了，并且缺乏有效的治疗手段。以细胞通路为理论的分子靶向治疗是目前研究的重点。通过此综述表明，调控Hippo通路为脊髓损伤的分子靶向治疗、生物材料的开发提供了新的思路和治疗策略，尽管目前还没有治疗脊髓损伤行之有效的方法，但随着对Hippo信号通路研究的深入，运用组织工程学方法结合生物材料的运用，进行组织特异性靶向调控，结合多模式治疗方案，相信在未来可以据此制定合理的临床策略。  
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

文题释义：
Hippo信号通路：是一种高度保守且至关重要的信号通路，在哺乳动物中，Hippo信号通路的核心组分包括哺乳动物Ste20样激酶1/2(MST1/2)、Salvador家族含WW结构域蛋白1(SAV1)、大肿瘤抑制因子1/2(LATS1/2)、单极纺锤体1结合蛋白(MOB1A/B)、YES相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)，通过一系列相关激酶级联磷酸化YAP/具有PDZ结合序列的转录共活化因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)。磷酸化的YAP/TAZ活性被抑制，不能入核与共转录因子结合发挥其作用。Hippo信号通路参与调控细胞的增殖和凋亡，进而调节器官的体积，在发育和稳态中发挥重要的作用。该通路与代谢性疾病、肿瘤、心血管疾病以及神经系统慢性疾病密切相关，近年研究表明，Hippo信号通路参与脊髓损伤的调控，对神经细胞生长、凋亡、神经突伸长以及瘢痕形成发挥重要作用。
脊髓损伤：因脊柱创伤等原因引起的脊髓结构损伤，神经信号传导中断，中枢神经再生能力差，损伤局部环境抑制神经再生，造成损伤平面以下永久性运动及感觉神经功能障碍，其病理机制及修复机制非常复杂，目前治疗方向主要是神经保护、轴突再生以及改善神经修复环境。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

脊髓损伤的病理机制除了原发性损伤，继发性损伤更是一个难以逆转的动态过程，目前研究主要针对继发性损伤的各种病理反应机制，经研究发现，在神经系统中Hippo通路分子存在广泛高表达，YAP调控中枢神经发育，并且维持着神经细胞增殖、分化的动态平衡，在脊髓损伤后，Hippo信号通路在神经突的生长、髓鞘的形成、神经细胞的凋亡以及瘢痕的形成中发挥重要调控作用，这为分子靶向治疗、生物材料的开发提供了新的思路和治疗策略。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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