具有一氧化氮释放功能的人工血管材料

doi:10.12307/2021.069

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (28): 4531-4538.doi: 10.12307/2021.069

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具有一氧化氮释放功能的人工血管材料

申瑞秋1，刘志明1，2，宋俊祎1，胡碧茹1

1国防科技大学文理学院，湖南省长沙市 410073；2军事科学院防化研究院，北京市 102205

收稿日期:2020-08-04 修回日期:2020-08-07 接受日期:2020-09-05 出版日期:2021-10-08 发布日期:2021-05-21
通讯作者: 刘志明，硕士生导师，副研究员，国防科技大学文理学院，湖南省长沙市 410073；军事科学院防化研究院，北京市 102205
作者简介:申瑞秋，女，1996年生，河南省驻马店市人，汉族，国防科技大学在读硕士，主要从事仿生生物学研究。

Artificial blood vessel materials with nitric oxide release function

Shen Ruiqiu1, Liu Zhiming1, 2, Song Junyi1, Hu Biru1

1College of Arts and Science, National University of Defense Technology, Changsha 410073, Hunan Province, China; 2Academy of Chemical Defense, Academy of Military Science, Beijing 102205, China

Received:2020-08-04 Revised:2020-08-07 Accepted:2020-09-05 Online:2021-10-08 Published:2021-05-21
Contact: Liu Zhiming, Master’s supervisor, Associate researcher, College of Arts and Science, National University of Defense Technology, Changsha 410073, Hunan Province, China; Academy of Chemical Defense, Academy of Military Science, Beijing 102205, China
About author:Shen Ruiqiu, Master candidate, College of Arts and Science, National University of Defense Technology, Changsha 410073, Hunan Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
人工血管：是严重狭窄或闭塞性血管的人工替代品，多是以尼龙、涤纶、聚四氟乙烯等合成材料人工制造的，适用于全身各处的血管转流术，大、中口径人工血管应用于临床已取得满意的效果。
一氧化氮：为氮氧化合物，化学式NO，相对分子质量为30.01，为二价化合物，是一种无色无味气体难溶于水的有毒气体，化学性质非常活泼。

背景：人工血管材料在生理水平上的一氧化氮(NO)稳定可控释放是抑制小直径人工血管内壁血栓形成的技术关键，对新型人工血管材料的研发具有重要意义。
目的：梳理近年来人工血管材料的研究和应用进展，重点对NO释放型人工血管材料进行综述。
方法：以“vascular graft、blood vessel、catalytic Nitric oxide、tissue engineering；人工血管，催化NO”等为检索关键词，检索CNKI、万方、谷歌学术和PubMed数据库2000年1月至2020年7月发表的相关文献，再对检索到的文献进行筛选、归纳和总结。
结果与结论：一系列聚合物材料、涂层材料和纳米复合材料展现出与天然内皮组织相似的NO产生通量和释放速率，其中负载有机硒、铜离子、角蛋白、纳米贵金属等的人工血管材料显示出可用于心血管疾病治疗的巨大潜力。负载有机硒的人工血管材料催化持续时间长，生物相容性好，机械性能优良；负载铜的人工血管材料生物安全性好，抗血栓能力强；同时负载有机硒和铜离子的人工血管材料表现出长期稳定的催化能力，以及选择性的内皮细胞活性增强能力；含有角蛋白的人工血管材料具有出色的细胞相容性和功能可拓展性；其他含有催化NO生成物质的人工血管材料未来发展空间较大。但截至目前，释放NO的可植入生物材料的临床前开发或后期临床试验效果尚不明确，在NO的释放时间、对内皮细胞的影响等方面仍存在一些重要问题有待解决。

https://orcid.org/0000-0002-9788-6332 (申瑞秋)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 材料, 人工血管, 血管支架, 一氧化氮, 抗血栓, 内皮化, 组织工程, 综述

Abstract:

BACKGROUND: The stable and controllable release of nitric oxide from artificial blood vessel materials at the physiological level is not only the key technology to inhibit the formation of thrombus on small-diameter artificial blood vessel inner walls, but also is of great significance for developing novel artificial blood vessel materials.

OBJECTIVE: To review the research and application progress of artificial blood vessel materials in recent years, and focus on introducing nitric oxide-releasing artificial blood vessel materials.

METHODS: CNKI, Wanfang, Google Scholar, and PubMed databases were searched with key words such as “vascular graft, blood vessel, catalytic nitric oxide, tissue engineering” in English, “artificial blood vessel, catalytic NO” in Chinese from January 2000 to July 2020 for relevant articles. The retrieved articles were screened and summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: A series of polymer materials, coating materials and nano composite materials exhibited similar nitric oxide production flux and release rate with natural endothelial tissues. Among them, artificial blood vessel materials loaded with organic selenium, copper ions, keratin, and nano-noble metals have shown great potentialities in the treatment of cardiovascular diseases. The artificial blood vessel materials loaded with organic selenium had long catalytic durations, good biocompatibilities, and excellent mechanical properties. The artificial blood vessel materials loaded with copper had good biological safeties and strong anti-thrombotic abilities. The performance of artificial blood vessel materials loaded with organic selenium and copper ions showed long-term and stable catalytic abilities and selective enhancement abilities of endothelial cell activities. Artificial blood vessel materials containing keratin showed excellent cell compatibility and functional expansibilities. The other artificial blood vessel materials containing substances that could catalyze nitric oxide production also exhibited good potential developments in the future. Up to now, the effects of pre-clinical development or post-clinical trials of implantable biomaterials that release nitric oxide are still unclear, and some important technical issues such as the release time of nitric oxide and the effects on endothelial cells need to be resolved.

Key words: material, artificial blood vessel, vascular stent, nitric oxide, antithrombotic, endothelialization, tissue engineering, review

中图分类号:

申瑞秋, 刘志明, 宋俊祎, 胡碧茹. 具有一氧化氮释放功能的人工血管材料[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(28): 4531-4538.

Shen Ruiqiu, Liu Zhiming, Song Junyi, Hu Biru. Artificial blood vessel materials with nitric oxide release function[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(28): 4531-4538.

图/表（结果） 10

2.2 负载有催化NO释放物质的人工血管材料为改善人工血管材料血液接触界面的生物相容性，相关研究的策略主要集中在靶向调节凝血酶或血小板抑制凝血方面(图2)。

2.2.1 负载有机硒的人工血管材料有机硒化合物通过谷胱甘肽过氧化物酶样催化反应将S-亚硝基硫醇分解为NO，谷胱甘肽过氧化物酶样能以谷胱甘肽为还原底物，催化多种氢过氧化物(ROOH)还原。研究发现，在硒代半胱胺和谷胱甘肽及S-亚硝基谷胱甘肽作为NO供体的情况下，内皮细胞内部S-亚硝基蛋白的形成会增强[44]。人们通过将有机硒化合物涂覆和接枝到材料表面上已经构建了许多硒催化表面(表1)。

该课题组开发了通过在血浆聚合的烯丙胺的含胺膜上依次结合肝素和硒代半胱胺的涂层，所得表面结合了抗凝血功能和抗血小板活性[47](图3)。

如表2所示，铜离子还具有微动力学作用，具有固有的抗菌特性，可与NO协同作用增强抗菌效果。

西南交通大学的杨志禄研究员课题组同样对Cu催化体内内源性NO生成的材料进行了大量研究。该课题组通过儿茶酚与胶原的共聚构建含铜膜，在浸入期间催化作用与有效铜(I)含量有关，血小板活化和聚集得到明显抑制[57](图4)。

2018年，该课题组使用3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(Dopa，一种广泛存在于贻贝和贻贝分泌的黏附斑块中的黏附氨基酸)来交联硒代半胱胺和铜离子(Cu2+)并形成NO生成涂层，称为CuII-Dopa/硒代半胱胺，并将涂层结合到支架表面，结果表明该涂层具有长期、稳定且可调节的NO生成速率范围，并具有选择性抑制脐动脉平滑肌细胞增殖并增强脐静脉内皮细胞体外黏附、增殖和迁移的能力[62](图5)。

2.2.4 含有角蛋白的人工血管材料角蛋白是皮肤、毛发、角质中的主要蛋白质。角蛋白由于具有细胞黏附性Arg-Gly-Asp和Leu-Asp-Val序列而具有出色的细胞相容性。南京师范大学沈建教授课题组开展了一系列含有角蛋白垫的人工血管材料研究，相关研究证实角蛋白能够催化血液中的内源性NO供体生成NO[63](表3)，但具体分子机制尚不明确。

2018年，沈建教授课题组首先制备了聚己内酯/角蛋白生物复合材料，然后原位加载金纳米粒子以生成聚己内酯/角蛋白/金纳米颗粒垫，结果表明，产生的NO可以增强人脐静脉内皮细胞的生长并抑制人脐动脉内皮细胞的生存能力，金纳米粒子还保持了良好的血液相容性和抗菌活性[64]。2019年，为改善角蛋白的凝血性质，该课题组通过3-甲基丙烯酸磺基丙基酯的链转移自由基聚合合成了磺化角蛋白，然后通过电纺丝制备了聚己内酯/磺化角蛋白纳米纤维垫，结果表明该复合材料可以催化供体中NO的释放，从而促进内皮细胞的生长，减少平滑肌细胞的增殖并抑制血小板的黏附[65](图6)。

2.2.5 其他含有催化NO生成物质的人工血管材料除了以有机硒、铜离子、角蛋白作为催化剂外，还有一些团队研究了其他可作为催化NO生成的血管材料，涉及酶前体化技术、氧化石墨烯、3D打印技术等在血管材料中的应用(表4)。

WANG等[67]首先通过亲和素和生物素之间的亲和力结合将半乳糖苷酶固定在血管移植物上，然后将移植物移植到大鼠腹主动脉中，当通过尾静脉注射施用糖基化的NO前药后，前药循环并与固定酶的血管移植物接触，从而催化NO前药的分解，实现NO的局部按需释放(图7)。

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引言

世界上每年由冠状动脉阻塞造成的死亡率高达30%[1]，因此相应的周围或冠状动脉血运重建治疗对心血管移植物有着强烈需求。进行血管移植后通常会面临血栓形成和新内膜增生两大问题，因此血管来源的选择就显得尤为重要。临床上认为来自于人体的大隐静脉、乳内动脉和桡动脉是替代冠状动脉阻塞血管的最佳选择[2]，但是自体血管来源有限且受患者健康因素影响较大，心血管尤其是接受旁路移植的患者通常缺乏健康的血管来替代动脉。此外，获取自体血管的过程昂贵且费时[3]，异体来源的血管又会面临免疫排斥反应，因此探寻人工血管移植物在血管治疗中的应用以满足日益增长的组织和器官置换与再生需求就显得尤为必要[4]。
人工血管研究始于20世纪初期，自开始以来一直是医学方面研究的热点，它的材料主要包括动物源脱细胞基质、天然高分子材料和合成高分子材料，虽然人工血管研究已经进行了数十年，也取得了一些突破性的进展，但仍不能完全满足临床需求。理想的人工血管应该具有良好的生物相容性、抗血栓性、力学性能、抗感染性及可应用于临床等特点。近些年来由于大直径血管具有高血流和低阻力等特点，聚对苯二甲酸乙二酯和膨体聚四氟乙烯等高性能人工合成材料已被成功地用于制备大直径人工血管(D > 6 mm)[5-7]。然而，当此类材料用于膝下血管旁路和冠状动脉旁路等小直径人工血管(D < 6 mm)时，由于小直径血管的血流速度慢、流量小，当血液与植入物内壁接触时由于血小板富集会形成急性血栓，同时移植物和天然血管之间的机械性能不匹配也会导致平滑肌细胞类的基质细胞过度增殖，导致新内膜增生的形成[5，8-9]。此外，在小直径血管上使用聚对苯二甲酸乙二酯或膨体聚四氟乙烯还会引起动脉瘤、钙化、血栓、感染等多种并发症[5-6，10]。
一氧化氮(NO)作为一种典型的治疗性气体分子，与创伤愈合、癌症、糖尿病尤其是心血管疾病等生理和病理过程密切相关[11]。研究表明，内皮细胞持续释放NO是维持心血管稳态和调节血管张力的基础[12]，高效的NO生成可抑制血小板活化和平滑肌细胞的增殖[13]，进而阻止血栓形成和新内膜增生。上述发现启发了通过设计产生的生物界面来模拟天然内皮细胞的抗血栓特性，从而弥补现有心血管支架或人工移植材料的不足[14-16]。文章首先对NO的心血管生理功能进行了介绍，重点梳理了近年NO释放型人工血管材料的研究和应用进展，并对具有NO释放功能的人工血管材料的技术未来进行了展望。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

讨论

用于血液接触装置的新一代生物材料的开发，使得一系列聚合物材料、涂层材料和纳米复合材料展现出与天然内皮组织相似的NO产生通量和释放速率。负载有机硒、铜、角蛋白、纳米贵金属等的人工血管材料能满足生物材料长期抗凝的治疗需要，显示出可用于心血管疾病治疗的巨大潜力，代表了血管闭塞性疾病治疗方面的重大进步。
负载有机硒的人工血管材料多使用含胺高分子负载硒代半胱胺等有机胺，催化持续时间长、生物相容性好、机械性能优良；负载铜的人工血管材料一般在较为成熟的医用材料表面负载铜纳米粒子或铜离子，生物安全性好，抗血栓能力强；同时负载有机硒和铜离子的人工血管材料表现出长期、稳定的催化能力，以及选择性的内皮细胞活性增强能力；含有角蛋白的人工血管材料使用生物源的蛋白质材料，具有出色的细胞相容性和功能可拓展性；其他含有催化生成物质的人工血管材料使用了酶前体化、石墨烯、3D打印等新材料技术，未来发展空间较大。
尽管在体外和体内临床前研究过程中的人工催化NO释放研究取得了一些结果，但是以S-亚硝基硫醇类物质为供体的人工血管材料植入体内后对人体的影响尚不明确。当使用含有纳米贵金属的材料时，尽管它们的半衰期短且作用目标范围有限，但用量一旦超过可承受的范围，副产物的积累可能导致有害的纳米毒性。上述问题是未来利用患者自身内源性S-亚硝基硫醇时会面临的挑战。
截至目前，释放NO的可植入生物材料的临床前开发或后期临床试验效果尚不明确，在NO释放时间、对内皮细胞的作用影响等技术上仍存在的一些重要问题有待解决。为了在临床环境中使用NO释放材料，进一步的研究应集中在对不同NO浓度的剂量依赖性生物学反应上，并致力于以此为目的开发临床相关的NO生成材料，从而加速这些材料从实验室到临床的转化。此外，还应深入了解NO释放动力学并对其作用方式进行广泛测试，延长暴露于切应力和血液动力学血流时NO释放的持续时间，结合3D打印技术和纳米技术等新兴技术解决NO生成人工血管材料的系统性不良反应，协同促进血管重新内皮化。另外，已实现临床应用的聚对苯二甲酸乙二醇酯或膨体聚四氟乙烯高分子心血管支架或人工血管材料，也可在现有的材料体系上进行可释放NO的功能集成创新，提升其用于小直径人工血管时的可用性。综合判断，使用生物分子材料构筑的催化功能可调的人工血管材料，面临的临床应用问题会更少。
最后需要阐明的是，尽管该文综述的催化NO释放型人工血管材料主要用于血管移植物的抗血栓和抗菌应用，但此类材料还可用于皮肤、骨骼、结缔组织、肠胃病或研究NO诱导的细胞反应等其他疾病治疗方面，具有较为广泛的组织工程医学用途。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

具有一氧化氮释放功能的人工血管材料

Artificial blood vessel materials with nitric oxide release function

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