内分泌和化疗对乳腺肿瘤患者干细胞的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.006

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (32): 4751-4757.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.006

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内分泌和化疗对乳腺肿瘤患者干细胞的影响

赵艳丽¹，刁建华²，吴彩琴¹，张彩霞¹，贾焕霞¹，牛朝霞³

1许昌学院医学院，河南省许昌市 461000
2许昌市中心医院内分泌科，河南省许昌市 461000
3河南医学高等专科学校病理生理学教研室，河南省郑州市 451191

修回日期:2016-05-20 出版日期:2016-08-05 发布日期:2016-08-05
作者简介:赵艳丽，女，1978年生，河南省许昌市人，汉族，2001年郑州大学毕业，主治医师，主要从事内分泌方面的研究。
基金资助:
河南省教育厅科学技术研究重点项目(14B310002)

Effects of endocrine therapy and chemotherapy on stem cells in patients with breast cancer

Zhao Yan-li¹, Diao Jian-hua², Wu Cai-qin¹, Zhang Cai-xia¹, Jia Huan-xia¹, Niu Zhao-xia³

1School of Medicine of Xuchang University, Xuchang 461000, Henan Province, China
2Department of Endocrinology, Xuchang Municipal Central Hospital, Xuchang 461000, Henan Province, China
3Department of Pathophysiology, Henan Medical College, Zhengzhou 451191, Henan Province, China

Revised:2016-05-20 Online:2016-08-05 Published:2016-08-05
About author:Zhao Yan-li, Attending physician, School of Medicine of Xuchang University, Xuchang 461000, Henan Province, China
Supported by:
the Key Scientific and Technological Research Project of Ministry of Education of Henan Province, No. 14B310002

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
乳腺癌内分泌治疗：经历了100多年的演变，已发展成为雌激素受体阳性乳腺癌患者不可或缺的治疗手段。因此，雌激素及抗雌激素药物对雌激素受体阳性乳腺癌患者肿瘤干细胞的作用至关重要，因为其直接决定着乳腺癌患者内分泌治疗的疗效。
肿瘤干细胞：肿瘤组织内部有一群含量很低的细胞，可以在分化为肿瘤细胞的同时保持干细胞样功能。大多数细胞毒性药物和放射治疗肿瘤的机制都是阻滞处于分裂期的细胞，虽然可以杀灭大量的肿瘤细胞，但长期处于静止状态的肿瘤干细胞却可以逃避药物的杀伤作用，这部分细胞在肿瘤复发、转移中起着重要作用。

摘要
背景：肿瘤干细胞是恶性肿瘤复发及转移的根源，不同治疗方法对肿瘤中肿瘤干细胞的影响是临床研究的重点。
目的：探讨内分泌和化疗对乳腺肿瘤患者干细胞的影响。
方法：①对雌激素受体阳性人乳腺癌细胞株 MCF-7进行复苏和培养，选取第3代对数期细胞分为对照组、雌二醇组和雌二醇+三苯氧胺组。对照组培养基中添加等量无水乙醇，雌二醇组分为1×10^-7，1×10^-8，1×10^-9 mol/L三个亚组，分别在培养基中加入1×10^-7，1×10^-8，1×10^-9 mol/L雌二醇。雌二醇+三苯氧胺组按雌二醇浓度的差异分为三个亚组，培养基中分别加入1×10^-7，1×10^-8，1×10^-9 mol/L雌二醇，3个亚组均同时加入1×10^-6 mol/L的三苯氧胺。②晚期复发转移乳腺癌女性患者15例为雌激素受体阳性复发转移乳腺癌组，接受化疗治疗。另取15名健康志愿者作为健康对照组。
结果与结论：①雌二醇组和雌二醇+三苯氧胺组CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例均显著高于对照组(P < 0.05)，雌二醇组CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例显著高于同浓度雌二醇+三苯氧胺组(P < 0.05)。各组培养10 d和20 d时的CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例接近(P > 0.05)。②不同化疗药物均对MCF-7细胞的增殖产生一定的抑制作用，且呈现出剂量-效应依赖现象。MCF-7经不同化疗药物干预24 h后，细胞中CD44⁺CD24^-/low细胞亚群的比例均明显增加(P < 0.05)；但干预20 d后仅紫杉醇和阿霉素组细胞中CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例高于对照组(P < 0.05)。③健康者外周血CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例显著低于雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者(P < 0.05)。在15例雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者中，9例疾病稳定，5例部分缓解，1 例化疗无效，疾病进展。化疗有效者化疗后的外周血CD45^-CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例均显著低于化疗前(P < 0.05)。⑤结果说明内分泌治疗与化疗会对雌激素受体阳性乳腺癌的CD44⁺CD24^-/low细胞亚群产生一定的影响。MCF-7细胞中CD44⁺CD24^-/low细胞亚群会对一定的化疗药物产生抵抗能力，经化疗有效的患者外周血CD45^-CD44⁺CD24^-/low细胞比例会出现下降。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-6921-9989(赵艳丽)

关键词: 干细胞, 肿瘤干细胞, 乳腺肿瘤, 内分泌治疗, 雌激素受体, 化疗, 复发, 转移

Abstract:

BACKGROUND: Tumor stem cells are the root of cancer recurrence and metastasis, so clinical researches should focus on the effects of different treatments on tumor stem cells.
OBJECTIVE: To explore the effects of endocrine therapy and chemotherapy on stem cells in patients with breast cancer.
METHODS: After recovery and cultivation of estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines MCF-7, passage 3 cells in logarithmic phase were selected and divided into three groups containing control, estradiol and estradiol with tamoxifen groups. The estradiol group was divided into three subgroups: 10^-7, 10^-8 and 10^-9 mol/L estradiol was added into the medium, respectively; the estradiol with tamoxifen group was divided into three subgroups: 10^-7, 10^-8 and 10^-9 mol/L estradiol with 10^-6 mol/L tamoxifen were added into the medium, respectively. The same amount of absolute ethyl ethanol was added into the medium of control group. Fifteen female patients with late recurrence and metastasis of breast cancer received chemotherapy as recurrence and metastasis group. Another 15 healthy volunteers were selected as healthy control group.
RESULTS AND CONCLUSION: The proportion of CD44⁺CD24^-/low cell subsets in the estradiol and estradiol with tamoxifen groups was significantly higher than that of the control group (P < 0.05), and the proportion of CD44⁺CD24^-/low cell subsets in the estradiol group was significantly higher than that of the estradiol with tamoxifen group at the same concentration (P < 0.05). The proportion of CD44+CD24-/low cell subsets had no significant differences among groups at 10 and 20 days of culture (P < 0.05). The proportion of CD44⁺CD24^-/low cell subsets significantly increased in MCF-7 cells after 24-hour intervention with different chemotherapy drugs. But only the proportion of CD44⁺CD24^-/low cell subsets in the paclitaxel and doxorubicin groups was significantly higher than that of the control group after 20-day intervention (P < 0.05). Besides, the proportion of CD44⁺CD24^-/low cell subsets in the peripheral blood of healthy volunteers was significantly lower than that of the recurrence and metastasis group (P < 0.05). Among 15 patients with late recurrence and metastatic of breast cancer, 9 had stable disease, 5 had partial remission, 1 had failed chemotherapy and cancer progression. Moreover, the proportion of CD45^-CD44⁺CD24^-/low cell subsets in the peripheral blood of patients sensitive for chemotherapy was significantly lower than that before treatment (P < 0.05). In conclusion, both endocrine therapy and chemotherapy exert a certain effect on the CD44⁺CD24^-/low cell subsets of breast cancer positive for estrogen receptor. Given that CD44⁺CD24^-/low cell subsets in MCF-7 cells resist chemotherapy drugs, the proportion of CD45^-CD44⁺CD24^-/low cells in the peripheral blood of patients sensitive for chemotherapy is decreased.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Receptors, Estrogen, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

赵艳丽，刁建华，吴彩琴，张彩霞，贾焕霞，牛朝霞. 内分泌和化疗对乳腺肿瘤患者干细胞的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(32): 4751-4757.

Zhao Yan-li, Diao Jian-hua, Wu Cai-qin, Zhang Cai-xia, Jia Huan-xia, Niu Zhao-xia. Effects of endocrine therapy and chemotherapy on stem cells in patients with breast cancer[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(32): 4751-4757.

图/表（结果） 3

2.1 人乳腺癌细胞MCF-7的形态 人乳腺癌细胞MCF-7复苏后培养1 d时，细胞开始贴壁，呈单层贴壁簇状生长(图1)。

2.2 雌激素对MCF-7中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例的影响 雌二醇组和雌二醇+三苯氧胺组CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例均显著高于对照组(P < 0.05)，雌二醇组CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例显著高于同浓度雌二醇+三苯氧胺组(P < 0.05)。各组培养10 d和20 d时的CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例接近(P > 0.05；表1)。

2.3 不同化疗药物对MCF-7增殖的影响 利用不同浓度化疗药物对MCF-7进行24 h的作用，MTT法检测结果显示，不同化疗药物均对MCF-7细胞的增殖产生一定的抑制作用，且呈现出剂量-效应依赖现象。多西紫杉醇、氟尿嘧啶、紫杉醇和阿霉素对MCF-7增殖的IC50分别为3.22，1.89，55.46和0.827 mg/L。

2.4 不同化疗药物对MCF-7中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例的影响 MCF-7经不同化疗药物干预24 h后，细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群的比例均明显增加(P < 0.05)；但干预20 d后仅紫杉醇和阿霉素组细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例高于对照组(P < 0.05；表2)。

2.5 参与者数量分析 所有参与者均完成试验，无脱失。试验流程见图2。参与者的一般临床资料见表3。

2.6 雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者化疗前后外周血CD45^-CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例的变化 健康者外周血CD45^-CD44⁺CD24^-/low细胞亚群比例显著低于雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者(P < 0.05；表4)。

在15例雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者中，9例疾病稳定，5例部分缓解，1 例化疗无效，疾病进展。该疾病进展患者治疗前外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例为5.19%，治疗后上升为16.45%。其余14例化疗有效患者之后的外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例均显著低于治疗前(P < 0.05；表4)。

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引言

材料方法

1.1 设计 回顾性病例分析。

1.2 时间及地点 试验于2015年8至12月在许昌学院医学院实验室完成。

1.3 对象 收集许昌市中心医院收治的晚期复发转移乳腺癌患者。

纳入标准：①术后病理学检查确认为晚期复发转移乳腺癌患者；②免疫组织化学检测证实雌激素受体呈阳性者；③影像学检查证实有可测量的转移病灶且不适合进行激素治疗(既往激素治疗失败)者。

排除标准：免疫组织化学检测证实为雌激素受体阴性者。

共获得晚期复发转移乳腺癌患者15例，均为女性，年龄31-58岁，平均(45.5±10.2)岁。另从同期在许昌市中心医院接受健康体检的人群中随机选择15名女性健康志愿者作为健康对照组，年龄29-59岁，平均(44.8±12.2)岁。试验方案经许昌市中心医院医学伦理部门审核，并经批准，符合相关伦理学要求。试验获得参与者及家属的知情同意。

1.4 材料 雌激素受体阳性人乳腺癌细胞株 MCF-7，由上海研晶生物科技有限公司提供。

1.5 方法

1.5.1 MCF-7复苏与培养^[7-10] 对雌激素受体阳性人乳腺癌细胞株 MCF-7进行常规复苏。将细胞于37 ℃温水中，轻轻晃动使其速溶。取离心管放入6 mL DMEM高糖培养液，将已溶的冻存管中的细胞移至离心管， 1 000 r/min离心5 min后，弃上清，加入少许培养液，吹打混匀，37 ℃，体积分数5% CO₂培养箱培养，次日观察细胞，若贴壁则换液。复苏后将细胞置于DMEM培养液(pH 7.2-7.4，含胎牛血清、青霉素、链霉素)中培养。每日观察细胞生长情况，待细胞贴壁且生长形态良好之后，添加胰蛋白酶进行消化，常规传代培养。以MTT法测细胞增殖抑制率，每个药物均选择加药24 h、细胞生长抑制率达50%的药物浓度作为实验的工作浓度。抑制率= [1- (给药孔平均吸光度值/对照孔平均吸光度值)]×100%。

1.5.2 细胞分组^[11] 选取第3代对数期MCF-7细胞。对照组培养基中添加等量无水乙醇。雌二醇组分为1×10^-⁷，1×10^-⁸，1×10^-⁹ mol/L三个亚组，分别在培养基中加入1×10^-⁸，1×10^-⁸，1×10^-⁹mol/L雌二醇。雌二醇+三苯氧胺组按雌二醇浓度的差异分为3个亚组，培养基中分别加入1×10^-7，1×10^-⁸，1×10^-⁹mol/L雌二醇，3个亚组均同时加入1×10^-⁶mol/L的三苯氧胺。

1.5.3 流式细胞仪检测^[12-14] 细胞培养10 d和20 d后，利用流式细胞仪检测CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例。取各组细胞，胰蛋白酶消化，PBS洗涤后调整细胞浓度为1×10⁹ L^-¹，添加CD44-PE、CD24-FITC，充分振荡后置于避光环境下孵育30 min，并设同型对照。PBS洗涤，去上清，添加PBS进行细胞重悬，过滤后上流式细胞仪进行检测，利用Expo 32 ADC(上海宾智生物科技有限公司)进行数据分析。

1.5.4 化疗药物对MCF-7增殖的影响 利用不同浓度多西紫杉醇、氟尿嘧啶、紫杉醇和阿霉素对MCF-7进行24 h的干预，MTT检测细胞抑制率。

1.5.5 治疗效果观察 晚期复发转移乳腺癌患者15例中8例接受多西紫杉醇+顺铂治疗，5例紫杉醇+顺铂治疗，1例多西紫杉醇+卡铂及吉西他滨+顺铂治疗，1例紫杉醇+阿霉素治疗。治疗3个月后对入组患者进行疗效评估，分为疾病稳定，部分缓解，化疗无效、疾病进展^[15-16]。采用流式细胞仪检测外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例^[17]。

1.6 主要观察指标 ①雌激素对 MCF-7中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例的影响和不同化疗药物对MCF-7增殖的影响；②不同化疗药物对MCF-7中CD44⁺CD24^-^/low胞亚群比例以及雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者化疗前后外周血CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例。

1.7 统计学分析 对研究过程中的相关数据予以完整记录与收集，数据以x(_)±s表示。使用SPSS 18.0软件进行统计学分析。组内比较予以配对t 检验，组间比较予以单因素方差分析。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

乳腺癌的治疗中，化疗是指通过化学药物有效地杀灭可能存在的肿瘤细胞，内分泌治疗主要针对激素受体阳性的患者，通过内分泌治疗阻止癌细胞的转移，有效抑制复发^[18-20]。常规治疗之后，较易出现复发转移等情况。以往的研究证实，肿瘤复发、转移等的出现与肿瘤干细胞之间存在密切的联系^[21-22]。

乳腺癌干细胞是一种特殊的乳腺肿瘤细胞，具有很强的自我更新和自我分化能力，并会对化疗、放疗以及内分泌治疗等产生不同程度的抵抗作用^[23]。在对肿瘤干细胞进行研究的时候，需要借助一定的特异性标志，其中，CD44⁺CD24^-^/low是目前普遍使用的乳腺癌干细胞特异性标志^[24-26]。实验中以CD44⁺CD24^-^/low为标志进行乳腺癌干细胞分选。乳腺癌属于激素依赖型肿瘤，其发生、进展和体内激素环境关系很密切，有一部分乳腺癌依靠人体内的雌激素促进其自身的生长^[27-29]。这类乳腺癌中的一部分或大部分细胞上分布着雌激素受体，当雌激素结合到受体上时，便会促进乳腺癌增殖，肿瘤细胞就开始了周而复始的分裂增殖，从而导致肿瘤快速生长^[30]。乳腺上皮细胞内有一些受体，雌激素跟这些受体结合之后会促使乳腺生长和发育。在乳腺癌细胞中也存在此类受体，如果相应的受体与雌激素发生结合，便会对乳腺癌的增殖产生明显的刺激作用^[31]。实验结果显示，雌二醇组和雌二醇+三苯氧胺组细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例显著高于对照组，且雌二醇组细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例显著高于雌二醇+三苯氧胺组。培养10和20 d的CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例差异无显著性意义。表明在一定的药物浓度范围内，在不同浓度的雌二醇上调人乳腺细胞株MCF-7中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例。这也说明肿瘤干细胞可能呈现出雌激素受体阳性，抗雌激素药物三苯氧胺可对雌二醇作用效果产生影响。各化疗药物均能够显著上调细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群的比例，提示在使用不同化疗药物干预MCF-7 24 h，可以杀灭大部分非肿瘤干细胞，但具有CD44⁺CD24^-^/low表型的细胞则发挥出一定的化疗抵抗能力，导致其在整体细胞中所占的比例明显上升^[32]。研究结果还显示，培养20 d后，紫杉醇和阿霉素能够显著上调细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群的比例。提示在临床对雌激素受体阳性乳腺癌患者进行化疗的过程中，可以优先考虑使用紫杉醇和紫杉醇进行治疗。由于健康者外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群比例显著低于雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者，且疾病进展患者外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low比例出现上升，化疗有效患者明显下降。提示外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low比例可能可作为一种重要的乳腺癌筛查检测项目。但是，试验中雌激素受体阳性复发转移乳腺癌患者人数有限，而出现疾病进展的患者仅有1例，且随访时间有限，因此，相关结果与结论，还有待予以进一步分析。

综上所述，内分泌治疗与化疗会对雌激素受体阳性乳腺癌的CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群产生一定的影响。MCF-7细胞中CD44⁺CD24^-^/low细胞亚群会对一定的化疗药物产生抵抗能力，经化疗有效的患者外周血CD45^-CD44⁺CD24^-^/low细胞比例会出现下降。

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