膜缓控释给药系统促进损伤组织的修复

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.25.019

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (25): 4699-4706.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.25.019

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膜缓控释给药系统促进损伤组织的修复

李伟¹，戴江华²，罗军²，戴闽³，高乾坤¹

1南昌大学研究生院医学部，江西省南昌市 330006
2南昌大学第二附属医院，南昌大学骨与神经再生康复研究中心，江西省南昌市 330006
3南昌大学第一附属医院，江西省南昌市 330006

收稿日期:2012-12-14 修回日期:2013-01-09 出版日期:2013-06-18 发布日期:2013-06-18
通讯作者: 戴江华，博士，主治医师，南昌大学第二附属医院康复医学科，江西省南昌市 330006 daijianghua04@yahoo.com.cn
作者简介:李伟★，男，1989年生，江西省新余市人，南昌大学研究生院医学部在读硕士，主要从事骨组织工程研究。 liwei66666666@qq.com
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81160184)；江西省自然科学基金资助项目项目(20114BAB205044)。

A membrane controlled release drug delivery system promotes injured tissue repair

Li Wei¹, Dai Jiang-hua², Luo Jun², Dai Min³, Gao Qian-kun¹

1 Graduate School of Medicine, Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
2 Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Regeneration and Rehabilitation Research Centre for Bone and Nerve of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
3 First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China

Received:2012-12-14 Revised:2013-01-09 Online:2013-06-18 Published:2013-06-18
Contact: Dai Jiang-hua, M.D., Attending physician, Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Regeneration and Rehabilitation Research Centre for Bone and Nerve of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China daijianghua04@yahoo.com.cn
About author:Li Wei★, Studying for master’s degree, Graduate School of Medicine, Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China liwei66666666@qq.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81160184; the Natural Science Foundation of Jiangxi Province, No. 20114BAB205044

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前研究多注重缓控释给药膜的缓控释效果及其生物相容性，也有开展缓控释给药膜参与损伤组织修复的机制研究，其中干细胞是损伤组织修复的关键因素，但干细胞与缓控释给药膜之间的联系尚未得到足够关注。
目的：分析膜缓控释给药系统在组织损伤修复中的研究现状与进展。
方法：以“缓释系统，膜，药物载体，组织损伤修复，干细胞归巢；sustained-release system，membrane，drug delivery，injuries and repairs of tissue，stem cell homing”为关键词，采用计算机检索Pubmed数据库、中国知网、Elsevier数据库1992年1月至2012年12月有关膜缓控释给药系统临床应用及实验研究的文章。
结果与结论：在膜缓控释给药系统中高分子材料几乎成了药物和生长因子在传递、渗透过程中不可分割的组成部分。虽然药物缓释系统的发展与制膜技术都在不断的更新，但距离完全达到理想的应用标准还有一定的差距，如不具备主动吸引干细胞定向迁移与分布的生物学功能。近年来膜缓控释给药系统出现新的发展方向，即不仅能起到诱导干细胞定向分化的作用，也能诱导干细胞向损伤部位定向分布，从而促进损伤组织再生修复。

关键词: 生物材料, 生物材料综述, 膜缓控释给药系统, 缓释系统, 膜, 药物载体, 组织损伤修复, 干细胞归巢, 综述, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: At present many studies have pay attention to the sustained-release and controlled-release effects, as well as biocompatibility, in membrane controlled release drug delivery system. There are also some studies addressing the mechanisms underlying injured tissue repair with these drug membranes, in which stem cells are the key factors. However, the association between stem cells and the sustained and controlled drug release membrane has not yet been paid enough attention.
OBJECTIVE: To analyze the current research status and progress of membrane sustained-release system in the repair of tissue injuries.
METHODS: Using the keywords of “sustained-release system, membrane, drug delivery, injuries and repairs of tissue, stem cell homing” in Chinese and English, a computer search of PubMed, CNKI, Elsevier databases was performed for articles published from January 1992 to March 2012. Articles related to clinical application and experiment research of sustained-release and controlled-release pharmaceutical polymer materials were included.
RESULTS AND CONCLUSION: In the membrane sustained-release system, polymer materials have almost become the critical part of drugs and growth factors in the process of infiltration and penetration. Although drug delivery system and membrane preparation technology are constantly updated, it is not enough to achieve the desired application standards, such as do not have the initiative to attract direct migration and distribution of stem cells. In recent years, there is a new development trend for membrane sustained-release system, which not only can induce stem cells homing to injury sites, but also can promote the differentiation and distribution of stem cells, thereby promoting the renovation of tissue injury.

Key words: biomaterials, biomaterial review, membrane sustained-release system, sustained-release system, membrane, drug delivery, tissue injuries and repairs, stem cell homing, review, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

R318

李伟，戴江华，罗军，戴闽，高乾坤. 膜缓控释给药系统促进损伤组织的修复[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(25): 4699-4706.

Li Wei, Dai Jiang-hua, Luo Jun, Dai Min, Gao Qian-kun. A membrane controlled release drug delivery system promotes injured tissue repair [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(25): 4699-4706.

图/表（结果） 1

随着大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。高分子药物控制释放体系，就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质，以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。

作为药物缓控释体系其载体应该满足下列条件^[1]:①具备一定的载药量：即能混合在载体材料中药物的含量。②药物分散性：药物应该能同质的分布于整个载体中或者特定区域。③亲和力：即药物与载体的结合程度，亲和力应该足够低，满足释放要求。④释放动力学:需控制在给定周期内允许适当的药物剂量达到指定部位。⑤稳定性:负载于载体内的药物在生理环境中能保持结构和性能的稳定。

2.1 天然高分子载体成膜 天然高分子具有良好的生物相容性，可用于药物载体，如壳聚糖及其衍生物、丝胶蛋白、丝素蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白等。天然高分子载体的降解机制主要是能被各种酶降解。壳聚糖的主要成分是氨基多糖，与人体细胞外基质结构相似^[2]，降解后能与组织整合，降解产物无致敏、致畸及炎症反应；因具备溶解性、黏性、可剪切性、亲水溶胀性、成膜性、生物可降解性和良好的生物相容性，作为一种新型生物高分子材料，被广泛应用在医学领域，如组织工程支架、药物缓释载体分离膜和抗菌涂料等^[3-4]。壳聚糖主要的生物学功能为调节细胞生长、抑制微生物生长、促进凝血及加快创口愈合。许多研究者将壳聚糖与胶原、明胶、透明质酸、羟基磷灰石等材料以不同比例通过不同结合方式制成复合材料，以期提高可吸收膜的生物性能^[5-9]。另外，将生长因子与壳聚糖复合制备有诱导骨再生作用的活性可吸收生物膜也倍受重视。壳聚糖成膜后在缓释药物和定向运送药物方面具有重要的研究和开发价值，常被用作药物缓释的载体^[10]，壳聚糖温敏凝胶作为蛋白和药物载体的研究近年来受到广泛关注，作为缓控释支架材料既可以包载生长因子，同时又可以根据生物需要量以适当浓度缓慢地将生长因子释放到目标组织以达到修复目的^[11-16]。Cui等^[17]利用了壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶体系的优良特点，在生理条件下复合生长因子制备了壳聚糖/β-甘油磷酸钠复合膜，研究得出壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏凝胶膜具有多孔结构和良好的生物活性，能促进成纤维细胞的体外增殖，作为一种新型引导组织再生膜具有良好的应用前景。张幼珠等^[18]以丝素蛋白作为药物载体，吲哚美辛和利福平作为模型药物，采用溶剂蒸发法和冷冻干燥法制备含药物的丝素膜；采用体外释放法将药膜置于一定pH值的溶液中释放，用紫外及可见分光光度法测定释放液中的药物含量，以研究药膜中药物的释放性能。实验结果表明，丝素蛋白膜对药物具有良好的控制释放作用。Ruszczak等^[19]报道，由于胶原具有良好的生物相容性和无毒性，已被用于和其他高分子共聚作为多种药物控制释放载体。杨小红等^[20]采用Ⅰ型胶原为主要原料，研制出Ⅰ型胶原凝胶复合物，经实验证明，Ⅰ型胶原可促进肉芽生长及上皮再生，是促进伤口愈合的良好生长材料。Shi等^[21]研究能捕捉组织干细胞的胶原生物材料，发现胶原膜共轭干细胞特定共价抗体通过与干细胞结合的方式能捕获干细胞，从而有效促进组织损伤修复。王建华等^[22]在对胶原交联剂改良优化的基础上，设计并制备了一种具有双层疏密结构不同的胶原基材料，将载生长因子的壳聚糖- 肝素纳米粒子引入该材料，制备了一种定向生长因子控缓释胶原基引导组织再生材料；陈建霖等^[23]将两种生长因子与胶原膜结合制成碱性成纤维细胞生长因子/骨形态发生蛋白/胶原膜，应用于治疗兔下颌骨骨折，通过临床大体观察和X射线观察证实，该生长因子缓释系统能够缓慢释放生长因子，并能在局部维持较稳定的药物浓度，加速骨折愈合，并提高骨折愈合的效果。蔡明铭等^[24]将更昔洛韦与纤维蛋白胶混合，然后胶联于羊膜制成复合膜，进行体内与体外释放实验，结果显示复合膜具有良好的缓释性能，可用于治疗病毒性角膜炎。Li等^[25]自制冻干双层纤维蛋白结合羊膜作为药物输送系统，通过局部缓控释放的5-氟尿嘧啶实现其在青光眼手术兔模型的抗纤维化效果。廖红胜等^[26]制备纳米羟基磷灰石/胶原材料复合硫酸庆大霉素缓释系统，将聚合物植入大鼠股四头肌，术后取股四头肌肌肉组织，光镜下观察肌肉组织的炎性反应，证实其在体内有较好的缓慢释放效应，是一种较好的治疗骨组织感染的生物材料。

2.2 合成高分子载体成膜 由于天然高分子材料的来源、处理方法等不同，常会造成产品性能难以重现，而且其力学性能、加工性能也较差，常难以符合医学应用的要求。合成高分子材料由于正好可以弥补天然材料所存在的缺点，逐渐成为药物缓释载体的主要来源，它们主链上都含有容易被水解的基团，这类高分子载体的降解机制主要是大分子链水解，因此载体材料的吸水率与膨胀度对药物释放速度影响很大，如脂肪族聚酷类、聚乙烯醇、聚氨酷类和聚磷酸酷类等^[27]。岳凌等^[28]应用冷冻-解冻法制备了加入硫酸庆大霉素的聚氧乙烯和聚乙烯醇水凝胶膜，测定水凝胶膜性能结果表明，该法制备的水凝胶膜具有良好的理化性能和抗生素缓释功能，在组织损伤修复中效果良好。Chen等^[29]发展新奇的三明治结构纳米纤维膜作为万古霉素、庆大霉素、利多卡因的缓释载体来修复感染伤口，利用静电纺丝技术将聚乳酸-羟基乙酸、壳聚糖及不同种类的抗生素混合制备仿生可降解的纳米纤维生物膜。对大鼠感染伤口修复进行了研究，结果表明纳米纤维膜能有效加速伤口早期愈合，达到了各种药物的长期缓控释放。在牙周治疗中应用引导组织再生屏障膜可确保分离的牙根表面重新被牙周膜细胞填充，使组织能够再生，Owen等^[30]通过聚乳酸-羟基乙酸加载四环素或者盐酸盐成膜来评估聚乳酸-羟基乙酸是否适合作为引导组织再生膜的材料。结果表明聚乳酸-羟基乙酸薄膜药物的释放速率呈浓度依赖性增加，药物释放曲线为术后第1天呈现小的最初的爆发阶段，然后缓慢持续释放，最后几乎全部释放，牙周膜细胞的形态并没有受到四环素的影响，表明复合膜可以作为引导组织再生膜。引导组织再生膜需要展现：生物相容性，让其与宿主组织整合，而不会引起炎症反应；适当的降解性，配合新的组织形成；有足够的机械和物理性能，以允许其放置在体内；有足够的持续强度，以避免膜的崩溃并执行其屏障功能^[31-58]。新颖的药物输送系统连续缓释疗法已被广泛研究用于慢性疾病的预防和管理。这些系统的使用以提高患者的依从性，同时提高治疗指数，减少全身毒性。Sih等^[59]评估植入纳米药物输送系统长期持续释放阿托伐他汀和白藜芦醇的效果发现，其能防止动脉粥样硬化和血脂异常，促进心脏保护作用。

2.3 加载微球微丸成膜 微球型载体主要是通过将药物分子包埋在高分子聚合物载体内或表面上实现药物的传输。微球输送体系表面积较大，载药量较高；而且相比其他剂型，微球和薄膜具有较高的亲和性，可增加药物吸收和靶向性^[60]。用作微球的材料主要有脱乙酰壳多糖、明胶、藻酸盐、多糖基水凝胶及聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物等^[61]，基于微球、纳米球的丝素蛋白，因其生物相容性、生物降解性、可调加载和释放药物性质为药物释放提供了新的方法^[62]，在各种生物医学应用中有潜力作为药物释放载体。作为多单元型给药系统的代表，微丸具有传统单剂量型缓释制剂不可比拟的诸多优点^[63]，膜控型微丸通过选择不同渗透性的高分子材料及添加致孔剂等方式可实现溶解性不同药物的理想释放。壳聚糖微球表面和内部存在差异，具有尺寸小、功能基在表面富集、优良的包埋性能等特点。与传统药剂相比，用壳聚糖包裹药物制备的微球可显著减少服药次数，屏蔽药物的刺激性气味，延长药物活性，控制药物释放剂量，提高药物疗效及拓宽给药途径等。陈红丽等^[64]采用W/O/O溶剂挥发法制备硫酸长春新碱的聚乳酸-羟基乙酸微球，并对微球性质表征，采用二次冻干法制备载硫酸长春新碱微球的胶原-壳聚糖药膜，结果显示硫酸长春新碱制成聚乳酸-羟基乙酸微球后再制备成药膜，可达到双重缓释作用，明显减少药物突释，并延缓药物释放。唐涛等^[65]将载有生长因子的钙藻酸盐微球与主体羟基磷灰石羧甲基壳聚糖混合，利用静电纺丝技术制得具有“串珠”丝状结构的复合纤维膜，其具有良好的生物相容性和降解性，一方面能诱导牙周组织生长，另一方面能阻挡结缔组织和上皮细胞进入牙周组织缺损区域，引导牙周组织再生。

2.4 膜缓释系统影响因素 药物控释的方式包括凝胶、膜和多孔体等。在药物控释方法中膜技术能保持药物的恒速释放。载药膜的释放速度主要与以下3个因素有关：①膜的吸水性和溶胀度。溶胀度是膜物理性能的重要指标，表征膜从开始溶胀至溶胀达到极限时释放药物的能力。研究发现只要缓释载体膜较药物的降解时间长，就可以使包覆在其中的药物恒速释放，因此通过选择载体膜的生物降解特性，可以控制药物的释放速度。同时可以根据药物释放需要的时间选择相应的溶胀度实验方案，如用于促进骨细胞生长(骨结合时间需要至少3个月)的多肽蛋白的传输与释放，可选择溶胀度较小的膜^[66]。②膜的渗透性。膜的渗透性主要是指膜对所包埋药物的渗透性，表征膜内药物在释放环境中因为浓度梯度差向外扩散，透过膜的能力。膜的渗透性好，那么药物就容易通过膜扩散到外部环境中；膜的渗透性差，则药物的扩散释放时间就会延长，达到缓释效果。膜的渗透性取决于制备膜的工艺，如适量添加剂的加入可以使PVA缓释膜在温水中形成微孔，方便药物的释放^[67]。③复合膜的组分浓度。复合膜中各组分的浓度也可以影响药物的释放速度，在质量比达到特定数值时药物释放速度能满足特定的要求。制备复方土牛膝口炎膜，在卡波姆/羟丙甲纤维素为1∶3时加入2%甘油、0.3%聚山梨醇酷，药膜性质稳定，可达到在口腔内用药的缓释效果^[68]。载药膜的释放速度还与膜的机械强度、透光度等有关。一般来说，膜的机械强度低，透光好，那么载药膜的释放速度相对较快。

2.5 存在的问题与对策 随着经济和科学技术的发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，缓释、控释制剂领域的探索和发展取得了一定的进展，但是完全达到理想的应用标准还有一定的差距。

2.5.1 目前存在的问题 ①载体材料的选择，现存在的各种生物活性材料彼此之间各有利弊，如何使他们之间的优势互补，从而达到与人体本身组织特征高度一致接近性；如何获得合适的释药速度和良好的缓释功能，避免缓释系统引起的机体抗药性。②对于毒性大的药物，要考虑药物稳定性问题，提高载体的载药量，减少在循环中的降解，减少对正常组织的毒副作用。③探寻靶向药物在体内的药物动力学规律，注意为实现靶向性而对载体材料改性时引发的材料生物相容性问题，以及如何简化生产工艺和降低生产成本。④目前膜引导骨再生技术多利用引导膜形成一个机械屏障，阻止生长速度较快的组织细胞(如成纤维细胞)长入，避免纤维化和瘢痕形成，在膜下提供一个引导骨再生的空间，保护种子细胞的分化和增殖^[69]。应用中发现缓释膜的屏障能力有限，可吸收胶原膜的暴露率较低，但由于胶原的抗张强度较小导致其机械强度差，对于空间的维持能力不如不可吸收膜，常会发生术后膜塌陷及移位。⑤组织缺损的再生修复需要募集大量有增殖能力的干细胞归巢，在损伤微环境中定植分化，但目前此类研究仍处于起步阶段。

2.5.2 研究设想 基于文献报道和前期研究结果，一方面，需要学者们进一步深入探讨材料理想缓控释效果、生物相容性及物理性能等基本问题；另一方面，加强膜材料的仿生基础研究是一个重要研究方向。课题组利用膜缓控释给药系统制备引导骨再生膜，使其具有一定的生物力学性能及良好的缓控给药性能，为大段骨缺损再生修复提供无瘢痕化的安全诱导成骨微环境，同时又利用膜缓控释放基质细胞衍生因子1，募集干细胞向骨形成部位归巢。

膜缓控给药性能与引导组织再生膜屏障性能相结合：在放置引导骨组织再生膜时范围应超出骨缺损区边缘2.0-3.0 mm，并与骨面紧密贴合，用固定膜专用钉或种植体覆盖螺帽等方法固定。同时在屏障膜下充填骨移植材料，通过调整胶原/壳聚糖各自比例，增强膜的屏障性能，可防止膜塌陷，还可增加骨的生成量^[70-71]。膜下充填物有自体骨、异体骨、煅烧骨、羟基磷灰石等。这些材料中自体骨来源有限且需手术取骨，异体骨有排异反应，羟基磷灰石等无机材料也有各自的缺点需进一步完善研究。

膜缓控释给药系统募集干细胞归巢性能：目前的膜缓控给药系统不具备主动吸引干细胞定向迁移与分布的生物学功能。寻找理想的新型材料和高质量的缓控释放膜还有待于临床工作者进一步深入研究。经体外扩增大量具有成骨活性的细胞作为种子细胞，以多孔材料作为细胞外基质，在体外共同构建细胞-材料复合物，是通常采用的骨组织工程研究方法。多孔材料中携带种子细胞在骨缺损的愈合中起到了重要作用，这些细胞经体外研究表明具有一定的增殖能力，在一定程度上提高了局部骨缺损的成骨，这已经在微小动物如鼠、兔的小块骨缺损修复实验中取得成功，但对于大块骨缺损，其修复需要大量具有迁移和长期定植能力的种子细胞才能实现，趋化因子受体4阳性表达的骨髓基质干细胞可满足其克隆化及支架重塑型的需要，是骨缺损修复取得成功的关键因素^[72-74]。

研究表明，基质细胞衍生因子1通过活化其G蛋白耦联的跨膜受体趋化因子受体4来调控骨髓基质干细胞向组织损伤部位归巢^[75-76]。基质细胞衍生因子1及其受体趋化因子受体4构成基质细胞衍生因子1/趋化因子受体4轴，在组织损伤修复过程中发挥重要调控作用。损伤部位基质细胞衍生因子1的分泌增加，趋化因子受体4阳性的干细胞沿着基质细胞衍生因子1浓度梯度迁移到达损伤部位，参与损伤组织修复与重建。再生生物学证据显示，内源性的干细胞和前体细胞能够对周围环境刺激作出反应，被募集参与新生组织的形成^[77]，在很大程度上骨损伤的再生修复过程通常被认为是骨发育事件中成骨前体细胞/干细胞迁移、增殖和分化过程的重现^[78]。在胚胎软骨发育过程中基质细胞衍生因子1在骨外膜中高效表达，但出生后其表达大幅度下降^[79]。以带骨膜的活骨植入鼠节段性股骨缺损部位，发现植入物骨外膜基质细胞衍生因子1的表达高度增强，显示基质细胞衍生因子1/趋化因子受体4轴在募集骨髓基质干细胞向骨形成部位的归巢中发挥了关键作用，并且能明显促进归巢的骨髓基质干细胞以软骨成骨的方式进行骨再生，被认为能重现胚胎软骨发育模式来实现鼠节段性骨缺损的再生修复。Granero-Moltó等^[⁸⁰^]应用生物发光成像技术证实，小鼠活体内骨髓基质干细胞向胫骨骨折局部归巢完全依赖于趋化因子受体4的阳性表达，且呈时间和剂量依赖性。

壳聚糖/胶原载体生物相容性良好，且具有可控的生物降解性能，可作为基质细胞衍生因子1的缓释载体，延缓基质细胞衍生因子1降解速度，延长其对趋化因子受体阳性骨髓基质干细胞定向迁移的作用^[81]。因此，将基质细胞衍生因子1复合在壳聚糖、胶原内，构建基质细胞衍生因子1/壳聚糖/胶原复合膜可发挥基质细胞衍生因子1的缓控释放，从而实现其长期介导趋化因子受体阳性骨髓基质干细胞定向迁移的功能，募集骨髓基质干细胞向骨形成部位的归巢。因此，实验设计的基质细胞衍生因子1/壳聚糖/胶原复合膜位于植入的组织工程骨外围，与大节段骨缺损骨外膜部位形态一致，此为结构上的仿生；复合膜缓控释放基质细胞衍生因子1，长期介导趋化因子受体阳性骨髓基质干细胞定向迁移，与胚胎软骨发育过程中基质细胞衍生因子1在骨外膜中高效表达募集干细胞归巢进行骨再生的功能相似，此为功能上的仿生。

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膜缓控释给药系统促进损伤组织的修复

A membrane controlled release drug delivery system promotes injured tissue repair

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