2.1  实验动物数量分析  链脲佐菌素注射后，共有3只大鼠死亡(骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组各1只)，胰岛素治疗组有1只大鼠血糖未达标，骨折模型建立后，正常对照组和骨质疏松骨折组各有1只大鼠髌前伤口出现感染，均给予去除。最后，各组大鼠纳入实验动物数量：正常对照组n=7，骨质疏松骨折组n=6，胰岛素治疗组n=6，胰岛素联合洛伐他汀组n=7。 

2.2  各组大鼠空腹血糖值  在链脲佐菌素注射后，骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组及胰岛素联合洛伐他汀组大鼠空腹血糖均明显升高。给予胰岛素干预后，胰岛素治疗组及胰岛素联合洛伐他汀组血糖值趋于正常水平，并控制平稳(图2)。



2.3  各组大鼠总胆固醇浓度  骨质疏松骨折组和胰岛素治疗组显著高于正常对照组和胰岛素联合洛伐他汀组(P < 0.05)，骨质疏松骨折组和胰岛素治疗组间无显著差异(图3)。



2.4  各组大鼠骨折愈合X射线评分  X射线片观察可见，正常对照组大鼠股骨骨折端已出现密度较高的骨痂，骨折线已模糊，骨折出现骨性愈合；骨质疏松骨折组局部骨痂密度低，骨折线仍清晰可见，未见骨性骨痂连接骨折端；胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组虽然可见部分骨性骨痂连接骨折端，但与正常对照组比较，骨痂密度较低，局部仍可见骨折线影。通过分析各组骨折愈合X射线评分显示，骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组间无显著差异(图4)。



2.5  各组大鼠临床检查评分  骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组临床检查评分显著低于正常对照组(P < 0.05)，骨质疏松骨折组，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组间无显著差异(图5)。



2.6  各组大鼠Micro-CT分析结果  骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组骨密度、骨小梁数量和骨体积分数均显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组间无显著差异；骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组骨小梁分离度显著高于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著低于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组间无显著差异(图6)。



2.7  各组大鼠组织形态学评分  苏木精-伊红染色切片观察可见，正常对照组骨折端已出现较多的骨性骨痂，而软骨组织相对较少，局部可见骨性骨痂连接骨折端；骨质疏松骨折组骨折端仍可见较多软骨组织及纤维组织，而骨性骨痂相对较少，未见骨性骨痂连接骨折端；胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组虽然未见明显骨性骨痂连接骨折端，但与骨质疏松骨折组相比，其内骨性骨痂相对较多，而只有少量纤维组织存在，余下部分被软骨组织所填充。组织形态学评分结果分析显示，骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组间无显著差异(图7)。

2.8  各组大鼠免疫组织化学染色结果  实验免疫组织化学染色中，以胞浆内有黄棕色颗粒为阳性细胞。观察染色结果显示，各组骨痂内均有血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2和Ⅱ型胶原蛋白的表达，且以上指标在正常对照组中均表达最强，而在骨质疏松骨折组中表达最弱。分析各指标免疫组织化学评分结果显示如下： 2.8.1  骨痂中血管内皮生长因子的表达  骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组血管内皮生长因子的表达显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素联合洛伐他汀组显著高于胰岛素治疗组(P < 0.05)(图8)。



2.8.2  骨痂中骨形态发生蛋白2的表达  骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组骨形态发生蛋白2的表达显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组和胰岛素治疗组(P < 0.05)，骨质疏松骨折组和胰岛素治疗组间无显著差异(图9)。



2.8.3  骨痂中Ⅱ型胶原蛋白的表达  骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组Ⅱ型胶原蛋白的表达显著低于正常对照组(P < 0.05)，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组显著高于骨质疏松骨折组(P < 0.05)，胰岛素联合洛伐他汀组和胰岛素治疗组间无显著差异(图10)。

随着雌激素水平的下降，绝经后女性体内骨转换率会明显增加，骨形成和骨吸收的平衡会被打破，最终可导致绝经后骨质疏松症的发生，由此引起的脆性骨折正威胁着患者的身体健康。绝经后妇女作为脆性骨折的高发人群，随着各种并发症的增多，其骨折发生率及死亡率均会明显增高^[1]。其中2型糖尿病作为人类易患的慢性疾病，无疑会在绝经后女性骨折的发生和愈合过程中起举足轻重的作用。有一项Meta分析就表明，患有2型糖尿病的绝经后女性髋部骨折的发生率会明显增高^[2]。并且以往的研究还显示，2型糖尿病和雌激素缺乏引起的骨质疏松症均会明显延迟骨折的愈合^[3-7]。

在临床上对于2型糖尿病的治疗，除饮食控制、体育运动以外，胰岛素是现在较为常用的治疗药物之一，它也是人体内可以起到降糖作用的唯一激素^[8]。正是基于以上原因，现在胰岛素对于骨折愈合影响方面的研究也备受人们关注。而这部分患者除了血糖升高，往往还处于高血脂状态，这些患者常会口服相应他汀类药物，其中洛伐他汀被广泛用于高胆固醇血症患者的治疗。洛伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它也是一种天然的化合物，可以在食物中找到，其主要用于减少患者胆固醇水平，以便降低其患心血管疾病的风险^[9]。洛伐他汀不仅可以通过减少胆固醇的形成来对患者起作用^[10]，它还是一种促进骨形成的骨合成代谢药物^[11]。洛伐他汀在降低骨折患者胆固醇的同时，如何影响其骨量及骨折的愈合也成为现在研究的热点。实验将着重研究胰岛素联合洛伐他汀干预对于去卵巢2型糖尿病大鼠骨折愈合的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  设计  随机对照动物实验。

1.2  时间及地点  实验于2018年6月至2019年2月在华北理工大学医学实验研究中心完成。

1.3  材料

1.3.1  实验试剂与仪器  诺和灵N(丹麦Novo Nordisk A/S公司)；洛伐他汀：(中国浙江瑞邦药业有限公司)；链脲佐菌素(美国Sigma公司)；戊巴比妥钠(德国默克公司)；血管内皮生长因子抗体(中国台湾Arigo公司，ARG10658)；骨形态发生蛋白2抗体(中国台湾Arigo公司，ARG10841)；Ⅱ型胶原蛋白抗体(美国DSHB公司，II-II6B3)；PV-6000 HRP二抗试剂盒、ZLI-9017 DAB检测试剂盒(均为中国中杉金桥公司)；血糖仪(德国罗氏公司，活力型)；RM2245半自动组织切片机(德国Leica Biosystem公司)；Olympus BX53光学显微镜(日本OLYMPUS公司)；数字放射成像系统(美国Eastman Kodak公司，DR 7500)；Micro-CT系统(瑞士Scanco Medical公司，mCT-40)。      

1.3.2  实验动物及分组  健康雌性SD大鼠32只，鼠龄为2个月，体质量(221.32±10.63)g，由北京维通利华公司提供，SCXK(京)2015-0001。在屏障环境中进行饲养，室内温度为(25±1)℃。所有实验大鼠被随机分为4组(n=8)：正常对照组、2型糖尿病并发骨质疏松骨折组(骨质疏松骨折组)、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀治疗组(胰岛素联合洛伐他汀组)。实验动物的各项操作均通过伦理委员会批准，整个实验过程严格遵守实验动物福利伦理原则进行。实验流程见图1。

1.4  实验方法

1.4.1  动物饮食  整个实验周期中，正常对照组大鼠给予普通大鼠饲料进行喂养，其他3组大鼠给予高脂饲料H10141(由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，脂肪供能比：41%)进行喂养。

1.4.2  建立2型糖尿病动物模型  首先，骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组SD大鼠喂养高脂饲料(H10141)3周，再于实验操作前大鼠禁食12 h，给予腹腔注射低剂量链脲佐菌素，剂量为35 mg/kg^[12]         (0.1 mol/L柠檬酸钠缓冲液进行溶解，pH=4.4)，密切观察给药后动物的身体情况。于腹腔注射药物1周后，测量空腹血糖前12 h移除大鼠饲料，用血糖仪测量大鼠晨起空腹尾静脉血糖值，以空腹血糖值高于13.9 mmol/L作为判断造模是否成功的标准^[13]，其血糖值未能达标者被排除，每周定时测量大鼠尾静脉血糖值并记录。

1.4.3  骨质疏松动物模型建立  在骨质疏松骨折组、胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组SD大鼠腹腔注射低剂量链脲佐菌素7 d后，大鼠禁食12 h，在全身麻醉状态下切除其双侧卵巢，从而建立骨质疏松动物模型。手术流程：以40 mg/kg给予大鼠3%戊巴比妥钠腹腔注射行麻醉后，给予背部术区剃毛，术区局部用碘伏消毒，铺无菌手术巾，于髂骨嵴上2 cm、椎旁1 cm处行切口至腹腔，于腹腔内找到卵巢及其相连的输卵管，在卵巢和输卵管相连处用1号丝线结扎，并切除大鼠一侧卵巢，小心将剩余输卵管及其周围软组织还纳回腹腔中，给予局部切口用生理盐水反复冲洗，逐层间断缝合局部切口，再次碘伏消毒术区。对侧卵巢的切除仍依照此步骤进行操作。

1.4.5  胰岛素干预方法  在注射链脲佐菌素7 d后，确定2型糖尿病模型建立成功，胰岛素治疗组和胰岛素联合洛伐他汀组大鼠行皮下注射胰岛素(诺和灵N)控制血糖直至实验结束，胰岛素剂量为早2-4 U、晚4-6 U^[16]，每周定时测量大鼠尾静脉血糖值并记录，胰岛素的用量随其血糖水平进行调整。

1.4.6  洛伐他汀干预方法  闭合性骨折模型成功建立后，以20 mg/kg每日给予胰岛素联合洛伐他汀组大鼠洛伐他汀灌胃药物治疗^[17]，每周定时称量大鼠的体质量，并根据其变化调节药物的用量。

1.4.7  股骨X射线片采集  实验动物于骨折模型造模成功后的第3周，以40 mg/kg给予大鼠3%戊巴比妥钠腹腔注射行麻醉后，通过使用DR 7500系统采集右侧股骨干全长X射线片(距离：90 cm、 电压：45 kV)，参照Chueng KM描述的方法^[18]，由2位影像专业技术人员对各组大鼠进行骨折愈合X射线评分。

1.4.8  血清采集和临床检查评分  采集大鼠血清用于血清总胆固醇(Total cholesterol, T-CHO)浓度测定，大鼠行安乐死后，取其右侧后肢，把股骨周围的软组织剔除干净，并去除内固定针头，参照AKMAN等^[19]描述的方法，根据骨折端在前后及内外两平面的活动度进行临床检查评分，评价骨折端的稳定性(骨折端在两平面均无活动为2分；只在一个平面有活动为1分；在两个平面均有活动为0分)。检查后将其完全浸于体积分数10%的甲醛溶液中1周行组织固定。

1.4.9  Mirco-CT分析  利用Micro-CT系统(mCT-40)对骨折端骨痂组织进行分析扫描，并对相关指标参数进行数据分析：骨密度值、骨小梁数量、骨小梁分离度和骨体积分数。Micro-CT的测量区域：把骨折线平面作为基线，分别向两侧各选择381层的轴位片。首先设置Micro-CT的检测参数，而后在每张轴位片上用2条线圈选骨痂体积，外圈线是沿骨痂的最外侧边缘，内圈线是股骨的骨皮质外侧缘^[20-21]。

1.4.10  苏木精-伊红染色法  将所有股骨组织标本置于常温EDTA溶液中(pH：7.20-7.30)进行骨组织脱钙，并每周定时更换EDTA溶液，脱钙满意后，通过组织脱水、透明、浸蜡、包埋、切片后行苏木精-伊红染色，中性树胶封固。利用光学显微镜(奥林巴斯BX53)采集图像，参照HUO等^[22]的方法行组织学评分。

1.4.11  免疫组织化学检测  组织切片通过二甲苯和梯度乙醇进行水合处理后，依次滴加胰酶及内源性过氧化物酶阻断剂，加入一抗：血管内皮生长因子，骨形态发生蛋白2，Ⅱ型胶原蛋白，完全覆盖组织表面，4 ℃冰箱内过夜，滴加二抗稀释液(PV6000)60 μL，放于37 ℃温箱中30 min，于台式显微镜上，滴加DAB显色工作液进行显色，并在镜下观察，适时将切片置于水中终止显色。依次经过复染、返蓝、脱水、透明后，中性树胶封固，利用光学显微镜(奥林巴斯BX53)采集图像。实验样本由2位病理学专业技术人员基于盲法原则，对各样本切片进行免疫组织化学评分^[23]。

1.5  主要观察指标  ①大鼠空腹血糖值；②总胆固醇浓度；③骨折愈合X射线评分；④临床检查评分；⑤Micro-CT分析结果；⑥组织形态学评分；⑦免疫组织化学染色结果。

      骨折愈合是一个极为复杂的生理过程，多种因素均可以影响骨折愈合的进程。而其中2型糖尿病和骨质疏松症作为绝经后女性易患的两种慢性疾病，无疑会在其骨折的愈合过程中起着举足轻重的作用，这方面的研究也已成为相关领域的研究热点。

该动物模型模拟了患有2型糖尿病的绝经后女性骨折患者的发病过程。实验结果表明，骨质疏松骨折组各项检测指标较正常对照组均出现明显受损，这表明2型糖尿病合并雌激素缺乏不仅会延迟骨折愈合，还会使骨痂的骨量及微结构明显受损，这可能是高血糖状态和雌激素缺乏共同作用的结果。首先，这两种疾病本身对于骨折的愈合均有不利影响。以往的研究显示，2型糖尿病患者不仅骨折愈合会发生延迟^[24]，而且再次发生骨折的概率也会显著增加^[25]。2型糖尿病引起骨折延迟愈合的具体机制还不十分清楚。以往研究结果显示，首先可能是糖尿病患者长期的高血糖状态对成骨细胞有着直接的细胞毒性作用，它可以直接抑制成骨细胞的功能，并减少其细胞数量^[26]，而且高血糖状态还可直接影响成骨细胞的基因表达^[27]，这些均会导致成骨细胞的成熟和骨矿化受到明显的抑制；再者，2型糖尿病在骨折愈合过程中会促进肿瘤坏死因子α的过度表达^[28]，并且抑制其骨髓间充质干细胞的增殖^[29]；另外，在骨折愈合的早期阶段，糖尿病还可使骨痂内软骨细胞吸收增多，从而导致骨痂面积明显减小^[30]。而雌激素缺乏对于骨质本身的损害作用虽已达成共识，但其对于骨折愈合过程的影响仍有一些争议。其中大部分研究结果显示，雌激素缺乏引起的骨质疏松症会损害骨折端骨痂微结构，骨折的愈合过程会发生明显延迟^[5-6，31]。以往研究显示，去卵巢后会使得成骨细胞功能受损，从而导致成骨活动减少^[32]，并且在骨质疏松性骨折愈合的早期阶段，其局部骨痂面积会明显减小，软骨内骨化阶段时相也会被明显延长^[33]。在一项针对大鼠下颌骨闭合性骨折愈合的研究中，去卵巢组大鼠骨痂内软骨细胞转化在骨折后第2，3周时出现了明显停滞，并且骨折端有大量不成熟的骨痂组织存在^[34]。

值得关注的是，2型糖尿病和雌激素缺乏引起的骨质疏松症之间有相互加重的趋势，这使得它们共同作用于骨折愈合过程的作用机制更为复杂。首先，高血糖状态会使人体内蓄积大量糖基化终末产物，糖基化终末产物不仅能通过与胶原蛋白之间发生交联，从而影响骨的质量^[35]，还能直接抑制成骨细胞的增殖和分化^[26-27]，并诱导其细胞发生凋亡^[36]，从而加重其骨质疏松。另一方面，雌激素水平降低也会恶化糖尿病的病情。有临床研究结果显示，雌激素替代疗法对糖尿病的治疗会有很大帮助^[37]。同时动物实验研究也显示，雌激素特异性α受体和糖代谢异常、胰岛素抵抗之间密切相关^[38]，并且通过对雌激素特异性α受体的激动可以逆转高脂饮食诱导的胰岛素抵抗^[39]。由此可见，2型糖尿病与雌激素缺乏之间的关系错综复杂，并且可以相互恶化，这可能就是此次实验中骨质疏松骨折组大鼠骨折愈合过程明显受损的直接原因。

给予胰岛素控制血糖以后，胰岛素治疗组的骨折愈合X射线评分和组织形态学评分较骨质疏松骨折组均得到了明显改善，说明胰岛素干预在骨折修复的骨形成阶段^[40]，明显促进了雌激素缺乏2型糖尿病大鼠骨折的愈合进程。同样，Micro-CT检测结果也显示，胰岛素治疗组大鼠骨折端骨痂的各项指标也均得到明显改善。以上结果表明，胰岛素治疗在促进其骨折愈合的同时，还改善了其骨痂内的骨量及微结构，这与Picke等^[41]的研究结果是相似的。以往还有局部应用胰岛素治疗骨折的实验研究，结果也显示其可以明显促进骨折的愈合^[42]。但是，此次实验中胰岛素治疗组临床检查评分较骨质疏松骨折组并没有明显改善，这说明胰岛素治疗并没有明显增加骨折后3周时该模型骨折端的稳定性。胰岛素对于高血糖状态下的骨折愈合的影响可能是多方面的：首先，胰岛素可以直接降低机体血糖，降低体内糖基化终末产物的含量，去除高血糖状态对于成骨细胞的毒性作用；另外，胰岛素还能直接刺激成骨细胞分化，促进更多的骨钙素分泌^[8]，增加血管内皮生长因子在骨折部位的表达^[43]，从而直接发挥其成骨作用，促进骨折愈合进程。

与之相似，在此次实验中也观察到胰岛素治疗组骨痂内血管内皮生长因子的表达显著高于骨质疏松骨折组。血管内皮生长因子可以由肥大软骨细胞和成骨细胞分泌^[44]，它在骨折愈合过程中的作用是多样的。首先，它已被证实在激活血管内皮细胞活性、促进血管生成方面起着关键性作用^[45-46]；其次，它在作用于血管内皮细胞的同时，成骨细胞上也发现有血管内皮生长因子受体的表达，在软骨内成骨的骨形成和重建过程中，其对成骨细胞有着明显的趋化作用^[47]，它可以诱导成骨细胞的迁移和分化^[48]。血管内皮生长因子表达量的增加，将对骨折愈合产生有益的影响。此次实验结果还显示，胰岛素治疗组骨痂内Ⅱ型胶原蛋白的表达明显高于骨质疏松骨折组。Ⅱ型胶原蛋白是软骨外基质的主要成分之一^[49]，占有其中所有的胶原蛋白总数的95%，它也是评价软骨细胞活性的重要指标。以往的研究已经证实，它可以明显诱导骨髓间充质干细胞转化为软骨细胞，并促进其进一步增殖和再分化^[50]。造成此次实验结果的原因，可能是胰岛素治疗后去除了此模型大鼠的高血糖状态，从而逆转了其对骨痂内软骨细胞的损害作用^[30]，这对于早期骨折愈合是有利的。

由于以往研究显示，相当于洛伐他汀人类临床治疗剂量(77 mg/d)的大鼠给药量(11 mg/kg)^[51]，对大鼠骨形成和矿化作用缺乏明显改善^[52]。故作者参考以往的文献，在避免肝脏并发症的同时，采用对骨代谢有效的较大药物剂量[20 mg/(kg·d)]给予大鼠灌胃治疗^[17]。此次实验中，在胰岛素治疗组基础上给于大鼠洛伐他汀联合干预后，明显降低了其血清中总胆固醇浓度，这与以往的研究结果是一致的^[53]。并且，胰岛素联合洛伐他汀组骨痂内骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子的表达量也明显高于胰岛素治疗组，这与以往关于他汀类药物的研究结果也是相似的^[54-55]。骨形态发生蛋白2是一种多功能细胞因子，可以在骨折修复的不同阶段表达，它能诱导成骨细胞分化和促进成骨^[56]。骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子表达量的增加对于骨折愈合无疑是有利的，这除了与洛伐他汀对于骨代谢本身的直接影响以外，还可能与它对糖尿病的有益作用有关。以往有体内及体外实验研究显示，洛伐他汀会对糖尿病有一定的保护作用^[57-58]。但是此次实验结果还显示，胰岛素联合洛伐他汀组骨折愈合X射线评分、临床检查评分、Micro-CT各项指标、组织形态学评分和骨痂内Ⅱ型胶原蛋白表达较胰岛素治疗组均没有明显改善。作者考虑造成此结果的可能原因有以下两个方面：首先，洛伐他汀只有5%的生物利用度^[59]，口服洛伐他汀后其在骨组织中药物的沉积量会非常低^[53]；再者，3周的药物干预时间相对较短^[17]，虽然胰岛素联合洛伐他汀干预后表现出对骨痂内骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子表达量的明显改善，但是其骨痂影像学、组织学及微结构的改变可能晚于细胞水平某些因子的变化，短时间的干预可能还不足以使其得到明显改善。因此，以上原因可能阻止了洛伐他汀发挥明显促进骨折愈合的作用。在进一步的研究中，可延长药物的干预时间或改变其给药方式，来研究胰岛素联合洛伐他汀对于2型糖尿病并发雌激素缺乏患者骨折愈合的影响，以便为洛伐他汀应用于临床此类患者的治疗提供理论依据。

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文题释义：
糖基化终末产物(Advanced glycation end  products，AGEs)：是机体内蛋白质、脂肪酸或核酸的游离氨基与还原糖的醛基之间，通过非酶促糖基化反应产生的一组稳定的终末产物。它有多重存在形式：戊糖素、羧甲基赖氨酸、羧乙基赖氨酸、吡咯素、交联素等。
胰岛素抵抗：是机体对内源性或外源性胰岛素反应的敏感性下降，致使其不能促进血中葡萄糖进入细胞，而使得血糖异常增高的非生理状态，此时机体会代偿性分泌过多的胰岛素。

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以往的研究已经证实，它可以明显诱导骨髓间充质干细胞转化为软骨细胞，并促进其进一步增殖和再分化。造成此次实验结果的原因，可能是胰岛素治疗后去除了此模型大鼠的高血糖状态，从而逆转了其对骨痂内软骨细胞的损害作用，这对于早期骨折愈合是有利的。

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