富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治疗膝关节软骨病变的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.4005

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (6): 964-969.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.4005

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富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治疗膝关节软骨病变的Meta分析

何祥忠1，陈海云1，刘军1，吕阳1，潘建科1，杨文斌1，何静雯2，黄俊翰1

1广州中医药大学第二临床医学院/广东省中医院，广东省广州市 510006；2广州医科大学第二附属医院器官移植科，广东省广州市 510000

收稿日期:2020-03-26 修回日期:2020-04-01 接受日期:2020-04-27 出版日期:2021-02-28 发布日期:2020-12-05
通讯作者: 陈海云，硕士，主任医师，广州中医药大学第二临床医学院/广东省中医院，广东省广州市 510006
作者简介:何祥忠，男，1991 年生，江西省赣州市人，汉族，广州中医药大学第二临床医学院在读硕士，医师，主要从事创伤骨科和运动创伤方向的研究。
基金资助:
广东省财政厅项目([2014]157号，[2018]8号)

Platelet-rich plasma combined with microfracture versus microfracture in the treatment of knee cartilage lesions: a meta-analysis

He Xiangzhong1, Chen Haiyun1, Liu Jun1, Lü Yang1, Pan Jianke1, Yang Wenbin1, He Jingwen2, Huang Junhan1

1Second Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine/Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China; 2Department of Organ Transplantation, Second Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China

Received:2020-03-26 Revised:2020-04-01 Accepted:2020-04-27 Online:2021-02-28 Published:2020-12-05
Contact: Chen Haiyun, Master, Chief physician, Second Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine/Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China
About author:He Xiangzhong, Master candidate, Physician, Second Clinical School of Guangzhou University of Chinese Medicine/Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China
Supported by:
a grant from Department of Finance of Guangdong Province, No. [2014]157, and [2018]8

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
微骨折技术：是在关节镜下使用锥子穿透软骨缺损的软骨下骨基底部，形成粗糙表面，易于血肿黏附、填充缺损，其理论基础是从软骨下孔释放的骨髓间充质干细胞分化修复软骨缺损。
富血小板血浆：是自体全血经过离心得到的血小板浓缩物，其包含多种生长因子，对组织的修复、愈合与再生有促进作用。

目的：近年来大量文献报道，采用微骨折联合富血小板血浆治疗骨软骨损伤具有良好的疗效。系统评价关节镜下富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治膝关节软骨病变的临床效果。
方法：应用计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase及Cochrane Library等数据库中有关关节镜下富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治疗膝关节软骨病变的随机对照试验，检索时间设为2001年1月至2020年3月。对纳入的文献进行资料提取和质量评价，采用Rev-Man 5.3软件进行Meta分析。
结果：①共纳入7篇随机对照试验，改良Jadad量表评价显示有4项研究评分≥4分，为高质量文献，3项研究评分<4分，为低质量文献；②Meta分析显示，富血小板血浆联合微骨折组术后6，12个月的目测类比评分、术后12，24个月的IKDC评分、术后12，24个月的Lysholm评分、术后12个月的WOMAC评分均优于微骨折组[MD=-0.40，95%CI(-0.75，-0.05)，Z=2.26，P=0.02；MD=-0.59，95%CI(-0.86，-0.32)，Z=4.30，P < 0.000 1；MD=7.70，95%CI(4.22，11.18)，Z=4.34，P < 0.000 1；MD=10.99，95%CI(6.79，15.19)，Z=5.13，P < 0.000 01；MD=4.98，95%CI(2.31，7.64)，Z=3.66，P=0.000 3；MD=5.35，95%CI(1.94，8.77)，Z=3.07，P=0.002；MD=-9.30，95%CI(-16.50，2.11)，Z=2.53，P=0.01]，两组术后24个月的目测类比评分、术后6个月的IKDC评分比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。
结论：富血小板血浆联合微骨折治疗膝关节软骨病变可减轻中短期疼痛、增强术后中长期关节功能，提升患者术后体验感。但由于纳入的文献数量有限，故需要更多大样本、高质量的随机对照试验来进一步提供有效数据。

https://orcid.org/0000-0003-1912-3572 (何祥忠)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 骨, 材料, 微骨折, 富血小板血浆, 膝关节, 软骨病变, Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: A large number of recent studies reported that microfracture combined with platelet-rich plasma has a good effect on osteochondral injury. This study systematically evaluated the clinical effect of arthroscopic platelet-rich plasma combined with microfracture versus microfracture in the treatment of knee cartilage lesions.
METHODS: A randomized controlled trial of arthroscopic platelet-rich plasma combined with microfracture in the treatment of knee cartilage lesions was searched in CNKI, Wanfang Database, VIP Database, Chinese Biomedical Literature Database, PubMed, Embase and Cochrane Library. The date was from January 2001 to March 2020. The data were extracted and the quality of the included literature was evaluated, and the Rev-Man5.3 software was used for meta-analysis.
RESULTS: (1) A total of seven randomized controlled trials were included, and the modified Jadad scale results showed that the scores of four studies were ≥ 4, which were high-quality literatures, and the scores of three studies were < 4, which were low-quality literatures. (2) Meta-analysis showed that the visual analogue scale score at 6 and 12 months, IKDC score at 12 and 24 months, Lysholm score at 12 and 24 months and WOMAC score at 12 months in the platelet-rich plasma combined with microfracture group were better than those in the microfracture group [MD=-0.40, 95%CI(-0.75, -0.05), Z=2.26, P=0.02; MD=-0.59, 95%CI(-0.86, -0.32), Z=4.30, P < 0.000 1; MD=7.70, 95%CI(4.22, 11.18), Z=4.34, P < 0.000 1; MD=10.99, 95%CI(6.79, 15.19), Z=5.13, P < 0.000 01; MD=4.98, 95%CI(2.31, 7.64), Z=3.66, P=0.000 3; MD=5.35, 95%CI(1.94, 8.77), Z=3.07, P=0.002; MD=-9.30, 95%CI(-16.50, 2.11), Z=2.53, P=0.01]. There was no significant difference in visual analogue scale score 24 months after operation and IKDC score 6 months after operation between the two groups (P > 0.05).
CONCLUSION: Platelet-rich plasma combined with microfracture for knee cartilage lesions can reduce the pain in the short and medium terms, enhance the joint function in the medium and long terms, and improve the postoperative experience. However, due to the limited number of included articles, more large-sample and high-quality randomized controlled trials are needed to provide further effective data.

Key words: bone, materials, microfracture, platelet-rich plasma, knee joint, cartilage lesions, meta-analysis

中图分类号:

何祥忠, 陈海云, 刘军, 吕阳, 潘建科, 杨文斌, 何静雯, 黄俊翰. 富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治疗膝关节软骨病变的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(6): 964-969.

He Xiangzhong, Chen Haiyun, Liu Jun, Lü Yang, Pan Jianke, Yang Wenbin, He Jingwen, Huang Junhan. Platelet-rich plasma combined with microfracture versus microfracture in the treatment of knee cartilage lesions: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(6): 964-969.

图/表（结果） 8

2.1 检索结果根据上述检索策略，共检索到366篇文献，软件查重排除162篇，阅读题目和摘要后初筛得到16篇，最后经全文阅读后排除不符合标准的文献后，最终纳入7篇(总计156例患者，其中干预组78例，对照组78例)，见图2。

2.2 纳入研究临床特征纳入研究的基线特征如表1所示。

2.3 文献质量评价结果采用英国牛津证据分级进行预评价：1b等级证据共2篇，2b等级证据5篇。采用改良Jadad量表进行文献评级。研究的偏倚风险评估则利用Rev Man 5.3软件所做偏倚风险表，详见图3。

2.4 Meta分析结果
2.4.1 两组目测类比评分差异的Meta分析结果纳入的7篇文献均采用术后目测类比评分作为结局指标[9-15]。两组术后6，12个月的研究间无异质性(P=0.88，I2=0%；P=0.30，I2=17%)，采用固定效应模型合并分析；术后24个月的研究间存在异质性(P=0.11，I2=55%)，采用随机效应模型合并分析。结果显示，富血小板血浆联合微骨折组术后6，12个月的目测类比评分优于微骨折组[MD=-0.40，95%CI (-0.75，-0.05)，Z=2.26，P=0.02；MD= -0.59，95%CI(-0.86，-0.32)，Z=4.30，P < 0.000 1]，两组术后24个月的目测类比评分比较差异无显著性意义[MD= -0.62，95%CI(-1.27，0.02)，Z=1.90，P=0.06]，见图4。

2.4.2 两组IKDC评分差异的Meta分析结果纳入的7篇文献中，共有5篇采用术后IKDC评分作为结局指标[9-10，12，14-15]。两组术后6，12个月的研究间存在异质性(P=0.09，I2=65%；P=0.05，I2=58%)，采用随机效应模型合并分析；术后24个月的研究间无异质性(P=0.34，I2=7%)，采用固定效应模型合并分析。结果显示，富血小板血浆联合微骨折组术后12，24个月的IKDC评分优于微骨折组[MD=7.70，95%CI(4.22，11.18)，Z=4.34，P < 0.000 1；MD=10.99，95%CI (6.79，15.19)，Z=5.13，P < 0.000 01]，两组术后6个月的IKDC评分比较差异无显著性意义[MD=7.59，95%CI (-2.84，18.01)，Z=1.43，P=0.15]，见图5。

2.4.3 两组Lysholm评分差异的Meta分析结果纳入的7篇文献中，共有4篇采用术后Lysholm评分作为结局指标[12-15]。两组术后12，24个月的研究间无异质性(P=0.52，I2=0%；P=0.26，I2=22%)，采用固定效应模型合并分析。结果显示，富血小板血浆联合微骨折组术后12，24个月的IKDC评分优于微骨折组[MD=4.98，95%CI(2.31，7.64)，Z=3.66，P=0.000 3；MD=5.35，95%CI(1.94，8.77)，Z=3.07，P=0.002]，见图6。

2.4.4 两组WOMAC评分差异的Meta分析结果纳入的7篇文献中，共有2篇采用术后WOMAC评分作为结局指标[11-12]。两组术后12个月的研究间不存在异质性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效应模型合并分析。结果显示，富血小板血浆联合微骨折组术后12个月的WOMAC评分优于微骨折组[MD= -9.30，95%CI(-16.50，2.11)，Z=2.53，P=0.01]，见图7。

2.4.5 漏斗图分析以多数研究涉及的“IKDC评分”指标为例，纳入文献多数集中于上方，且两边大致对称，仅有极小部分落在下方，存在一定的发表偏倚，见图8。 2.4.6 其他结局指标因为以上临床疗效判定指标都是评价患者主观意识下的疼痛和临床功能恢复情况，这些判定指标无法客观地反映和评定患者组织细胞学上的恢复情况。最准确的办法就是利用关节镜来探查，但是它对患者造了二次损伤，往往只有在研究中才有操作的可能，不能作为常规复查手段，故很少运用。LEE等[12]对25例患者中的10例进行了关节镜随访，所有患者的软骨缺损部位均有一定程度的软骨修复。这些软骨缺损被较不牢固的组织覆盖，50%与正常残余软骨持平。MRI成像作为一种高效和非侵入性的检查工具，可重复利用且不会带来不良作用，更重要的是它能呈现再生组织的尺寸、深度及软骨周围的形态，如今MRI成像也逐渐成为一种运用广泛的检查技术。高文香等[11]微骨折联合富血小板血浆术后12个月的膝关节MRI显示，膝关节的股骨前外髁软骨退变缺损大部分被修复，退变缺损面积减小至约1 cm2。

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引言

软骨损伤是临床膝关节损伤的常见类型，它是老年人(>70岁)疼痛和残疾的主要原因[1]。随着近年来全民运动的兴起，越来越多的患者正在遭受软骨损伤的折磨，而作为主要承重运动的膝关节软骨损伤是被诊断为疼痛和关节功能减退的主要原因[2-3]。有相关研究报道软骨损伤的发病率为33.58%[4]，与膝关节软骨损伤相关的残疾导致相当大的经济负担，包括与治疗相关的直接成本，特别是关节置换手术，以及与工作相关的间接成本，包括生产力损失。膝关节软骨损伤影响6%-40%的普通人群，在退役精英运动员中患病率高达95%。目前临床上用于治疗软骨损伤的方法很多，主要包括保守治疗和手术治疗，保守治疗主要是缓解患者症状、延缓病情、促进软骨修复，如：关节内注射药物(如富血小板血浆等)、超声波、中医疗法等；在手术方面则主要有微骨折术、骨软骨移植等。微骨折技术可刺激骨髓再生，促进新生软骨形成，是临床治疗膝关节等慢性小面积(<2 cm²)骨软骨损伤的传统手术方法[5-7]。富血小板血浆含有多种生长因子，可以促进骨软骨损伤修复，抑制炎症。现关节腔内注射富血小板血浆已逐渐成为治疗骨软骨损伤的一种主要辅助方法[8]。近年来不少文献报道，采用微骨折联合富血小板血浆治疗骨软骨损伤具有良好的疗效，但有部分学者持不同意见，因此无骨缺损的情况下修复关节软骨损伤行微骨折是否联合富血小板血浆尚无共识。为了更客观地评价，给临床更好的指导，研究系统地搜集数据库资料，筛选并纳入高质量随机对照试验研究，对所纳入文献进行方法学质量评价并进行Meta分析。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 文献检索者何祥忠、何静雯、黄俊翰。
1.1.2 资料库中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase及Cochrane Library等数据库。
1.1.3 检索词中文检索词：富血小板血浆、微骨折、膝关节软骨病变；英文检索词：microfracture, platelet-rich plasma，knee cartilage lesion。
1.1.4 检索时间范围 2001年1月至2020年3月。
1.1.5 文献检索策略以PubMed为例检索式见图1。

1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①研究对象：膝关节软骨损伤、缺损或损伤的患者；②干预组：富血小板血浆或富血小板血浆联合其他疗法结合微骨折，对照组：其他非注射富血小板血浆疗法结合微骨折或微骨折；③随机对照试验或前瞻性研究；④结局指标：包括以下临床指标的量化结果的研究，例如：目测类比评分、日常生活能力、国际膝关节文件委员会主观膝关节表(IKDC)、Lysholm评分、WOMAC评分；⑤检索2001年1月至2020年3月的所有语种已见刊文献；⑥随访时间≥6个月。
排除标准：①非随机对照试验前瞻性研究、信件、评论、社论、病例报告、会议进展和个人交流；②同一研究重复发表；③没有相关量化结果的研究。
1.3 资料提取文献筛查由2位研究者独立完成。首先阅读文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，而后对可能符合纳入标准的文献阅读全文，确定是否真正符合纳入标准。2位研究者对纳入结果交叉进行核对，对于存在分歧的文献由第3位研究者进行最终确定。由何祥忠、吕阳、潘建科提取文献数据，杨文斌、何静雯重复提取核对。

1.4 文献质量评价采用改良Jadad量表进行评级，1-3分视为低质量，4-7分视为高质量。对于文献偏倚的风险使用RevMan5.3软件制作的偏倚风险表。
1.5 结局指标目测类比评分、IKDC评分、Lysholm评分、WOMAC评分。
1.6 统计学分析采用Rev Man 5.3统计软件，二分类变量采用比值比(odd ratio，OR)和95%CI为疗效统计量，连续变量采用均数差(mean difference，MD)和95%CI为疗效统计量，P < 0.05则认为差异有显著性义。当合并研究间具有统计学同质性(P > 0.1，I² < 50%)时采用固定效应模型；当合并研究间具有统计学异质性(P≤0.1，I²≥50%)时应分析异质性来源，若无法找到产生异质性的原因，则采用随机效应模型进行分析。制作发表性偏倚的漏斗图对统计数据是否存在发表偏倚进行定性评价。

讨论

研究分析结果表明，关节镜下富血小板血浆联合微骨折组与微骨折组术后6，12个月的目测类比评分、术后12，24个月的IKDC、Lysholm评分及术后12个月的WOMAC评分比较差异有统计学意义，术后24个月的目测类比评分及术后6个月的IKDC评分比较差异无统计学意义。说明对于关节软骨损失，在微骨折的基础上联合富血小板血浆注射可能可以进一步增强软骨损伤的修复，减轻患者的中短期疼痛，增强患者术后中长期关节功能，提升患者术后体验感。研究明确了文献的纳入和排除标准，利用科尔曼方法学评分评定文献质量，总体结果是较可靠的。
关节的局部、全层软骨损伤如不进行外科干预，临床常发展为骨关节炎、关节畸形等慢性关节疾病[16]，这都严重影响患者的生活质量，最终可能需要行人工膝关节置换[7，17]。因此，对于关节软骨损伤的保守治疗，特别是预防软骨的进一步缺失是必要的[18]。目前临床对于软骨损伤的手术时机和术式选择尚无统一临床标准，一般学者认为损伤在ICRSⅢ级或Ⅳ级时即可考虑行手术治疗[19]。
微骨折是在关节镜下使用锥子穿透软骨缺损的软骨下骨基底部，形成粗糙表面，易于血肿黏附、填充缺损[20]，其理论基础是从软骨下孔释放的骨髓间充质干细胞分化修复软骨缺损[21- 22]。然而，由于骨髓间充质干细胞的含量在35岁以上显著降低，这项技术在理论上变得不合适。同样也有临床研究报告提出40岁以上不推荐行微骨折[23]。微骨折的另一个局限性是，由于缺乏和不正确分化的骨髓间充质干细胞，治疗有导致纤维或纤维软骨愈合反应的倾向。然而，临床来讲很难不在40岁以上的患者中不实施这种技术，因为它具有容易、简单、一步操作和发病率较低的优点[24]。有研究发现，微骨折仅对于局限性软骨缺损患者具有良好的中期疗效，因为关节表面形成的纤维软骨耐磨性差，其组织学和生物力学性能都不如天然透明软骨，尽管存在这种缺陷，微骨折术后功能评分仍高于术前记录[4，25]。因此，有些临床学者试着寻找一种改进的方法，可以一定程度上克服这些缺陷。为了克服这些问题，基础研究人员试图在实验室中使用组织工程学来重建软骨，其中包括使用生物活性因子来放大细胞扩张，增强表型，改善细胞外基质的产生，同时减少细胞分解和分解代谢。这些复合蛋白可以根据它们作为合成代谢剂或形态因子和生长因子的作用进行分类，这些因子的功能是放大软骨细胞的表型和分化，提高基质表达质量，从而产生更纯净、更理想和更持久的透明组织。生物活性多肽有多种功能，可作为有丝分裂原和趋化剂作用于邻近宿主组织，允许操纵和控制生物过程，包括愈合、修复和再生[18，26-29]。富血小板血浆是临床较常用且可以促进软骨修复的药品，是自体全血通过离心提取的血小板浓缩液，可有效促进组织再生，是临床中治疗软骨损伤的主要辅助手段之一[4]。大量研究数据表明，微骨折联合富血小板血浆注射已在动物模型中显示出了良好的结果，并开始在人体中得到证实，接受联合富血小板血浆注射治疗患者的功能恢复和疼痛缓解更快[30-31]。不少学者的研究表明，在微骨折联合富血小板血浆注射治疗的患者中临床结果有显著改善，特别是日常活动和运动方面的表现[32]。
此次研究发现，微骨折联合富血小板血浆注射术后中短期的目测类比评分显著低于单独行微骨折组，但是长期(随访大于24个月)的效果却与微骨折组无明显差异，这一点结果也与MANCÒA等[10]的研究结果一致。一项前瞻性、随机、双盲研究评估了富血小板血浆与安慰剂(生理盐水)相比在骨关节炎早期的临床疗效，指出尽管6个月后结果普遍恶化，但在疼痛、僵硬和膝关节功能方面富血小板血浆治疗的患者效果更好[33]。富血小板血浆在成分上并无抑制疼痛的因子，它可能通过修复局部组织间接缓解疼痛，但组织修复时间往往漫长，这也许是富血小板血浆能改善微骨折术后短期疼痛的原因，而术后长期随着局部的炎症反应消退，疼痛已不明显，且随着富血小板血浆中有效成分的流失，对局部修复作用不显著，因此对远期疼痛的影响较小。
研究发现微骨折联合富血小板血浆注射与微骨折组术后中长期的膝关节IKDC、Lysholm、WOMAC评分存在显著差异，但两组短期的IKDC评分无明显差异，这也与其他学者的研究结果相似。MONCKEBERG等[6]在探讨关节镜下微骨折联合富血小板血浆的临床疗效，发现与微骨折组比较，联合组目测类比评分、Lysholm 评分明显改善，表明微创手术后富血小板血浆可通过促进软骨细胞及软骨下骨细胞分裂增殖修复关节软骨，改善膝关节功能。研究显示富血小板血浆可通过血小板α颗粒分泌的生长因子来刺激受损软骨的修复，这些生长因子在关节软骨的调节中发挥作用[34]。由于富血小板血浆在伤口愈合过程中的积极作用，它通常用于治疗肌腱、软骨或肌肉损伤。XIE等[35]发现富血小板血浆通过刺激滑膜细胞分泌金属蛋白酶调节内源性透明质酸的合成、分泌，起到营养关节软骨的作用。LEE等[12]将49例(年龄40-50岁)早期退行性软骨缺损患者随机分为2组：对照组仅接受微骨折手术，治疗组在微骨折手术的基础上加用富血小板血浆，随访2年后,尽管两组临床症状均有改善，但联合富血小板血浆治疗效果更佳。
当然影响微骨折术后软骨恢复的因素有很多，例如年龄、体质量、肌肉力量、康复情况等。O’CONNELL等[36]研究表明，富血小板血浆使用的最大限制因素是缺乏标准化，需要进一步的研究来调查白细胞包涵体、激活方法和血小板浓度如何影响治疗效果。此次研究纳入文献采用的富血小板血浆离心方式及用量、次数不尽相同，且部分文献存在年龄数据缺失，术后康复训练方案也存在差异，组间存在较大异质性，也受纳入文献数量影响，无法对各个方面进行亚组分析，因此未来临床上需要更多变量控制良好的研究对此次结果进行补充和完善。
综上所述，富血小板血浆的应用越来越受到了临床学者们的关注。在微骨折术中联合富血小板血浆注射可能减轻患者的中短期疼痛，增强患者术后中长期关节功能，提升患者术后体验感。然而，限于研究样本较少，上述结论需要继续更大样本、多中心研究予以验证。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

富血小板血浆联合微骨折对比微骨折治疗膝关节软骨病变的Meta分析

Platelet-rich plasma combined with microfracture versus microfracture in the treatment of knee cartilage lesions: a meta-analysis

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