2.1  参与者数量分析  324例患者均进入结果分析。

2.2  试验流程  见图2。

2.3  患者围术期情况

随访情况及并发症：324例患者均接受二尖瓣置换或瓣环成形术，二尖瓣置换材料以机械瓣为主，人工瓣环型号以32 mm较多。详见表2。术后4例患者(1.2%)因出血接受二次开胸手术，其病因均非迷宫手术切口引起。有2例患者(0.6%)在术后早期死亡，原因均为心力衰竭。其余所有患者均获得2年临床随访，随访期间无患者死亡和脑卒中，详见表3。术后2年，3例患者(0.9%)因窦性心动过缓需要永久性起搏器。

不良反应：瓣环成形患者无成形环断裂或撕脱、无溶血、左室流出道梗死、传导组织损伤。无再次手术行瓣膜置换患者。瓣膜置换患者无心内膜炎、非结构性功能障碍，结构性损伤，心肌缺血及血栓等发生。

植入材料与宿主反应 ：①局部反应：本组病例均无局部炎症、刺激反应、过敏反应及组织增生；无材料腐蚀、磨损、生物降解、材料退化等。②全身反应：本组病例均无炎症和过敏现象，未发现细胞毒性、凝血改变、补体激活、致癌表现及免疫反应等。

2.4  生物相容性随访结果  322例患者均获得2年临床随访，随访期间无患者发生死亡和脑卒中。

2.4.1  窦性心律与左心房收缩功能  322例患者中，出院时298例患者(92.5%)获得窦性心律。出院至术后3个月，窦性心律与左心房收缩功能共存的一致性较差(Kappa系数<0.40，P < 0.05)，表明此阶段大多数窦性心律不能伴随相应的左心房收缩功能。术后6个月时窦性心律与左心房收缩功能共存的一致性较一般(0.75>Kappa系数≥0.40，P < 0.05)，术后12个月至术后2年，窦性心律与左心房收缩功能共存的一致性较好(Kappa系数≥0.75，P < 0.05)，见图3，表4。术后2年，98.2%的窦性心律可伴随相应的左心房收缩功能。在不同时间的随访检查中，无相应左心房收缩功能的窦性心律患者无明显突出假体植入类型特征。

2.4.2  心房颤动中晚期复发的危险因素分析  在Cox单因素回归分析中发现，二尖瓣置换、机械瓣膜的选择、瓣膜型号、瓣环成形术及瓣环型号等并未对中晚期房颤复发造成影响(P均> 0.05)，而较长术前房颤时间、较大术前左心房内径、术后3个月左心房收缩功能缺失、冷冻消融术式是术后中晚期房颤复发的重要危险因素(P均< 0.05)，将它们纳入多元Cox回归模型后发现它们作为房颤中晚期复发的危险因素仍具有统计学意义，见表5。

2.4.3  左心房收缩中晚期恢复的预测因素分析  在对左心房收缩功能中晚期恢复预测因素的Cox单变量回归分析中，二尖瓣置换、机械瓣膜的选择、瓣膜型号、瓣环成形术以及瓣环型号等并不是左心房收缩功能中晚期恢复的影响因素(P值均> 0.05)。术前较短的房颤持续时间、较小术前左心房内径、术后3个月窦性心律存在及切开与缝合术式的应用是其重要预测因子(P均< 0.05)。在多变量Cox模型中，再次确认了较长术前心房颤动持续时间、较大术前左心房内径以及切开与缝合术式的应用对于左心房收缩功能中晚期恢复所起的预测作用(表6)。

结合左心房收缩功能中晚期恢复预测因素结果绘制ROC曲线，见图4。术前心房颤动持续时间、术前左心房内径曲线下面积分别为 0.948，0.921，均大于0.9[95%CI (0.913，0.984)，P < 0.001；95%CI(0.876，0.966)，P <0.001]。术前心房颤动持续时间与术前左心房内径预测左心房收缩功能恢复的最佳临界值分别为36.5个月(敏感度90.5%，特异性93.7%)，60.5 mm(敏感度93.8%，特异性85.0%)。Kaplan-Meier分析还证实，术前心房颤动持续时间<36.5个月、术前左心房内径<60.5 mm对迷宫手术后左心房收缩功能中晚期恢复具有重要的预测价值(Log rank test P均< 0.05)，见图5A，B；人工瓣膜置换或瓣环植入并未对左心房收缩功能中晚期恢复造成影响(Log rank test P=0.120)，见图5C。

心房颤动是全球最常见的渐进性心律失常，是世界范围内导致脑卒中、心力衰竭、周围血管栓塞等疾病风险增加的主要原因^[1]。迷宫Ⅲ手术是心房颤动外科治疗的金标准^[2]，然而其高技术难度阻止了进一步推广。迷宫Ⅳ手术于2002年推出，射频消融与冷冻消融取代了原先的切开与缝合，使其受欢迎程度明显增加。

在接受二尖瓣手术患者中心房颤动的发生率可高达50%-80%^[3-5]。二尖瓣病变的外科治疗方法主要包括二尖瓣置换和二尖瓣成形人工瓣环植入。与瓣膜置换相比，瓣环成形是否会对同期迷宫手术的疗效造成影响尚不得而知。二尖瓣置换使用的人工瓣膜主要通过机械或生物假体瓣叶的组成来区分，机械瓣和生物瓣均各自的优缺点。假体的选择是一个复杂的过程，必须平衡患者特征和材料的特定因素。了解不同类型人工瓣膜对二尖瓣置换同期迷宫手术疗效的影响，对于正确选择材料类型和管理患者至关重要。

恢复窦性心律一直是迷宫手术最重要的目标，但窦性心律恢复并不总能伴随左心房收缩功能的恢复^[6-7]。术后左心房收缩功能的恢复不但有助于增加每搏输出量，改善心脏血流动力学，还可减少心房内的血液瘀滞，降低血栓栓塞风险。然而迷宫术后左心房收缩功能恢复的影响因素及其临床重要性尚未被深入研究。研究对瓣膜性心房颤动伴随外科消融迷宫手术患者2年内各时间点的窦性心律与左心房收缩功能恢复情况进行了随访，重点关注瓣膜置换或瓣环植入对窦性心律与左心房收缩功能恢复的影响，以及窦性心律和左心房收缩功能恢复的时间规律和共同预测因子，同时分析窦性心律与左心房收缩功能的相互作用，评估左心房收缩功能恢复对外科消融迷宫手术疗效的影响。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

1.1  设计  回顾性病例分析。

1.2  时间及地点  试验于2013年10月至2017年10月在北部战区总医院心血管外科完成。

1.3  对象  选择2013年10月至2017年10月北部战区总医院收治的324例二尖瓣病变伴随持续性或长期持续性心房颤动患者，接受瓣膜置换或成形，同时行切开与缝合或冷冻消融迷宫手术治疗。其中女208例，男116例，平均年龄(57.7±7.9)岁，平均体质量指数(23.3±3.4) kg/m²，心功能NYHA均在Ⅱ级以上，术前心房颤动病程23.5(7.3-42.8)个月，风湿性瓣膜病患者占73.7%(237例)，既往存在高血压患者53例(16.4%)、糖尿病16例(4.9%)、栓塞病史97例(29.9%)，术前左心房平均内径(55.8±9.9) mm，平均左心室舒张末期内径(48.9±7.2) mm，平均左心室收缩末期内径(34.8±5.5) mm，平均左心室射血分数(56.2±3.9)%。试验已通过中国人民解放军北部战区总医院(原沈阳军区总医院)伦理委员会批准。

纳入标准：①二尖瓣为主要器质性疾病，包括风湿性心脏病、退行性二尖瓣脱垂合并功能不全，同期行切开与缝合或冷冻消融迷宫手术；②伴有或不伴有三尖瓣疾病或冠心病；③无开胸手术病史，年龄、性别不限；④持续性和长期持续性房颤患者。

排除标准：①心功能Ⅳ级或左心室射血分数<30%；②重度肺动脉高压(肺动脉收缩压≥70 mm Hg)；③严重的缺血性心肌病；④感染性心内膜炎。

1.4  材料  研究所使用的瓣膜和瓣环均由美国爱德华或巴西圣犹达医疗用品公司生产，各假体材料都有其独特的特点，详见表1，图1^[8-10]。

1.5  手术方法  所有手术均由相同的心脏麻醉师、灌注师、外科团队和高级外科医生进行。采用气管插管静脉复合麻醉。切开与缝合及冷冻消融迷宫手术的细节主要基于WANG等^[11-12]的描述。简而言之，切开与缝合迷宫Ⅲ手术右侧切口包括心耳切口、心房前切口、三尖瓣环后切口、上腔静脉与下腔静脉之间的外侧切口、三尖瓣环的下部切口，左侧切口主要包括环绕肺静脉切口、二尖瓣环切口、左心耳切除。另添加5个3 mm冷冻消融(-60 ℃，2 min)，一个从二尖瓣环到冠状窦，一个在左上、下肺静脉口与左心耳基部之间的桥区，2个在三尖瓣环水平，还有1个在三尖瓣峡部。所有左侧切口均使用4-0聚丙烯线双层连续缝合，以防止出血。

冷冻消融迷宫Ⅳ手术在并行循环下先行右侧消融线路，横行切开右心房体部，在上、下腔静脉口平行房间隔嵴以-70 ℃冷冻90 s，再于三尖瓣环3点位置冷冻90 s，切除右心耳后在右房体部及三尖瓣环10点位置冷冻90 s。阻断升主动脉，灌注停搏液，心脏停搏后行左侧消融线路，在终嵴下1 cm平行终嵴切开左房，切开房间隔，上至左房顶下至左房体部环绕肺静脉行左房隔离。分别在左房后壁靠近下肺静脉处及左房隔离区域下缘至二尖瓣瓣环中点处冷冻90 s。

迷宫手术完成后，进行二尖瓣置换或瓣环成形术，并根据伴有或不伴有三尖瓣疾病或冠心病行相应手术。二尖瓣置换根据个体情况选择机械瓣或生物瓣，二尖瓣瓣膜成形均包括瓣叶成形、人工腱索移植和人工瓣环植入。

术后持续监测心律，必要时行心室起搏。在住院期间至术后3个月所有患者持续口服胺碘酮，并根据需要使用电复律。对于接受机械瓣膜置换的患者，长期口服华法林；而对于接受生物瓣膜置换和瓣环成形的患者，如果获得稳定的窦性心律，则给予华法林治疗6个月；如果心房颤动或心房扑动持续存在，则华法林持续使用。国际标准化比值的目标范围为2.0-2.5。

1.6  主要观察指标  术后观察有无人工材料相关不良事件，如：瓣环植入后有无成形环断裂、成形环撕脱、溶血、左室流出道梗死、传导组织损伤等；瓣膜置换后有无心内膜炎、非结构性功能障碍、结构性损伤、心肌缺血及血栓等。

出院时及术后1，3，6，12和24个月对患者进行生物相容性随访。随访内容包括体格检查、12导联心电图、24 h Holter监测和超声心动图。根据美国超声心动图学会推荐的指南测量心腔直径，并用脉冲波多普勒采集二尖瓣和三尖瓣舒张早期峰值流速(Em，Et)和舒张晚期峰值流速(Am，At)。

窦性心律定义为心电图上的窦性心律恢复。复发被认为是任何持续超过30 s的心房颤动/房性快速性心律失常发作，出现症状和/或心电图/24 h动态心电图记录检测到。左心房收缩功能恢复定义为二尖瓣舒张晚期峰值流速(Am)>0.1 m/s。术后早期随访定义为随访时间≤术后3个月，中长期随访定义为随访时间>术后3个月。

1.7  统计学分析  正态分布计量资料以x(_)±s表示，使用Student´s t 检验分析。非正态分布计量资料以中位数(P25，P75)表示，使用Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量用百分率表示，组间比较采用χ²检验。采用Kappa检验评估窦性心律与左心房收缩功能恢复的一致性。使用Cox生存回归模型确定中晚期心房颤动复发及左心房收缩功能恢复的预测因素，重点关注瓣环成形或瓣膜置换、不同类型人工瓣膜材料与人工材料的型号是否会对中晚期心房颤动复发及左心房收缩功能恢复造成影响。将单变量分析P < 0.05的因素纳入多变量分析中，计算危险比(hazard ratio，HR)和95%CI。绘制ROC曲线，计算其曲线下面积，根据约登指数(灵敏度+特异度-1)找出术前心房颤动持续时间，术前左心房内径的最佳临界值，以预测中晚期左心房收缩功能的恢复。Kaplan-Meier法绘制根据最佳临界值分组后持续性心房颤动持续时间，术前左心房内径对左心房收缩功能恢复率的生存曲线，并使用log rank检验来评估统计学差异。所有数据使用统计软件SPSS 24.0进行分析。以双侧 P < 0.05为差异有显著性意义。

在心脏瓣膜病患者中心房颤动的发生率高达50%-80%^[3-5]，若心脏瓣膜病合并的心房颤动未能得到有效治疗，会明显增高患者术后晚期的死亡风险^[13-15]。目前，外科治疗心房颤动的方法主要是迷宫手术，可分为迷宫Ⅲ和迷宫Ⅳ，前者采取切开与缝合，后者通过能源替代的方式，最常用替代能源的是射频消融与冷冻消融^[7]。此次研究中的病例选择外科消融能量方式是切开与缝合及冷冻消融。

此次研究术后2年的窦性心律恢复率为86.6%，与其他文献报道迷宫Ⅲ与迷宫Ⅳ手术后70%-95%的窦性心律中长期恢复率相仿^[16-19]。自出院到术后2年，左心房收缩功能恢复率从47.2%上升至85.1%，在其他文献中由于随访时间不一致报道的左心房收缩功能恢复率差异较大，为21%-95%不等^[20-27]，与此次研究结果相仿。此次研究关注了左心房收缩功能恢复进程及与窦性心律的相互作用，而并未对右心房收缩力做过多分析，主要因为2个心房之间病理生理学差异及连接器官性质不同，左心房收缩功能缺失后更容易导致血栓形成，并导致更严重的临床后果^[28]。在其他文献中，LÖNNERHOLM等^[29]认为迷宫Ⅲ手术后左心房收缩功能的恢复对降低血栓栓塞并发症的风险具有重要意义；WANG等^[30]报道左心房收缩功能丧失在一般人群及心脏瓣膜病患者中是心源性死亡率增加的独立预测因子。迷宫手术后随着时间推移，窦性心律与左心房收缩功能恢复的一致性逐步增加，术后1年后大多数恢复窦性心律的患者才能伴随左心房收缩功能的恢复，才标志迷宫手术的完全成功。这一发现也许可以转化为坚持在迷宫手术后至少1年内通过超声心动图进行连续监测左心房收缩功能的实际建议，在这段时间即使存在检测到的稳定窦性心律，若无明确超声左心房收缩功能恢复证据，也不应根据经验过早中断抗凝治疗。

此次研究还发现，瓣环成形或瓣膜置换不是术后窦性心律及左心房收缩功能恢复的预测因素。瓣环成形术的目的是通过重建正常瓣环的生理形态和功能来恢复瓣膜功能，人工瓣环植入是二尖瓣成形术的重要组成部分^[31]。研究在二尖瓣成形术中采用的是SJMTM刚性鞍形成形环，属马鞍环的一种，其更符合二尖瓣瓣环生理形状，能有效阻止二尖瓣环进一步扩张。尽管与瓣膜置换相比，瓣环成形术的手术死亡率较低^[31]，但在伴随迷宫手术后的窦性心律和左心房收缩功能恢复方面并未表现出明显优势。不同类型的瓣膜材料也不会对窦性心律及左心房收缩功能的恢复造成影响。当今最常见的机械瓣膜采用双叶结构，2个半圆形圆盘被缝合环包围，圆盘通常由热解碳组成，血液凝块很难在这种材料的表面形成。生物瓣膜主要由戊二醛固定的组织组成，如猪瓣膜小叶和/或牛心包。生物相容性的表面和改进的血流动力学最大限度地减少了红细胞损伤，减少了血栓形成，减轻了抗凝的需要。生物瓣与机械瓣耐用性的差异需10-20年才能体   现^[32]，而此次研究的2年随访可能并不能体现他们对窦性心律和左心房收缩功能恢复造成的长期影响。人工材料的型号也同样不会影响窦性心律及左心房收缩功能的术后恢复。准确匹配的人工瓣膜及瓣环型号对维持术后良好的瓣膜功能至关重要。研究在选择人工瓣环与瓣膜之前都使用测瓣器进行了准确测量，未出现瓣环或瓣膜型号不匹配问题，而不同瓣膜及瓣环型号并不影响同期迷宫手术的中晚期结果。

在对于窦性心律及左心房收缩功能恢复共同预测因子的分析中发现，术前较短的心房颤动持续时间、较小的左心房内径及切开与缝合能量方式不但有利于术后中晚期窦性心律的维持，也更有利于左心房收缩功能的恢复。在其他讨论迷宫手术后窦性心律恢复预测因素的文献中，KIM等^[33]报道了对435例接受了二尖瓣伴随迷宫手术患者的长期随访，发现手术年龄>60岁、较小的F波振幅、术前左心房直径>60 mm是迷宫手术后窦性心律转换失败的预测因素。GILLINOV等^[34]对263例接受了二尖瓣联合迷宫手术患者术后心房颤动复发的预测因子研究中发现，术前心房颤动持续时间较长、左心房内径较大、高龄、左心室高质量指数是迷宫术后心房颤动复发的预测因子。在一些特别关注迷宫手术后左心房收缩功能恢复的研究中发现，术前较长房颤持续时间、左心房内径增大、高血压病史、风湿性疾病及人工瓣膜功能不全是术后左心房收缩功能恢复显著性负性预测因  子^[35-36]，这些特征与此次研究结果基本一致。其实，无论是术前较长心房颤动持续时间、左心房内径增大还是术前高血压病史、风湿性疾病等，所有这些特征都反映了心律失常的“慢性状态”对迷宫手术成功的负面影响，也就是说对于瓣膜性心房颤动患者早期干预可能更有利于术后窦性心律及左心房收缩功能的改善。其次，此次研究还发现早期左心房收缩功能的恢复与未来稳定的窦性心律密切相关，而在其他研究中也有作者发现了这一关联^[37]。切开与缝合能量方式更有利于术后窦性心律及左心房收缩功能的恢复。在其他文献报道中，切开与缝合迷宫Ⅲ手术后窦性心律恢复率为80.0%-96.1%，左心房收缩功能恢复率为56.4%- 90.7%^[20-23]。冷冻消融迷宫Ⅳ手术后窦性心律恢复率为63.2%-85.0%，左心房收缩功能恢复率为48.8-57.8%^[24-27]。切开与缝合迷宫Ⅲ手术后窦性心律及心房收缩功能恢复率均明显高于冷冻消融迷宫Ⅳ手术，也支持此次研究结果。

此次研究还发现术前心房颤动病程、术前左心房内径对迷宫手术后左心房收缩功能的恢复有重要预测价值。①心房颤动病程：术前心房颤动持续时间<36.5个月对迷宫手术后左心房收缩功能恢复具有重要的预测价值。长时间的持续心房颤动会导致心房肌纤维化，纤维化重塑导致了心房传导电解离，创造有利于折返传导和心房颤动发生的条件，导致手术效果的降低^[38]。在其他相关研究中，LOARDI等^[37]报道了迷宫手术后窦性心律和左心房收缩功能恢复的唯一共同的预测因素是术前心房颤动持续时间<36个月，与此次研究结果一致。②术前左心房内径大小：术前左心房内径<60.5 mm对迷宫手术后左心房收缩功能恢复具有重要的预测价值。对于左心房增大的二尖瓣疾病患者，扩张的左心房导致心房壁变薄，细胞间质纤维化和脂肪浸润，心房组织的变性及扩张心房游离壁导致的电异常与心房颤动的长期维持密切有关，也可导致手术效果的降低。SUNDERLAND等^[39]报道了左心房内径>60 mm是迷宫手术失败的重要预测因子(敏感性100%)，与此次研究结果基本一致。

瓣膜性心房颤动外科消融迷宫术后左心房收缩功能恢复是一个动态提高的过程。早期左心房收缩功能恢复有利于将来稳定地窦性心律维持。术前心房颤动持续时间延长，左心房内径增大及冷冻消融能量方式对外科消融迷宫手术存在不利影响。瓣环成形或瓣膜置换不会影响外科消融迷宫手术疗效。

研究存在以下局限性：首先，为回顾性设计，存在固有的局限性；其次，纳入样本均来自单中心，样本量相对较小，2年的随访不足以评估长期的心房颤动免除和左心房收缩功能恢复，也不足以发现机械瓣和生物瓣对迷宫手术疗效的影响；最后，研究也没有采用心房应变测量、心房核磁等较常规心房功能参数更敏感的左心房收缩功能评估模式^[40-41]。因此，更长时间的随访及进一步大规模的前瞻性队列研究是必要的，以确认左心房收缩功能对迷宫手术成功的价值，以及进一步评估瓣环成形或瓣膜置换、不同类型人工瓣膜材料对外科消融迷宫手术疗效的影响。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

文题释义：

人工瓣膜置换或瓣环植入：由于二尖瓣成形术具有保留完善左心室结构和功能、减少血栓形成等优点，许多指南都推荐瓣膜成形作为二尖瓣病变的首选术式，而人工瓣环植入是瓣环成形的重要组成部分。但对于瓣叶及瓣下结构已存在严重病变的患者，瓣膜成形效果可能不佳，应行瓣膜置换。由于人工机械瓣的长期抗凝及血栓、出血等并发症，生物瓣存在耐久度问题；人工瓣膜选择是一个复杂的过程，必须平衡患者特征和材料的特定因素综合决定。

迷宫手术：通过切开和缝合形成一系列瘢痕来阻断心房颤动的信号传播。最初的手术方式常导致左心房功能障碍及起搏器植入高发生率，经过了两次换代，迷宫Ⅲ手术已成为心房颤动外科治疗的金标准。然而迷宫Ⅲ手术的复杂性和高技术难度阻止了其进一步推广。迷宫Ⅳ手术于2002年推出，射频消融与冷冻消融取代了原先的切开缝合，使得迷宫手术的受欢迎程度明显增加。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

二尖瓣疾病患者心房颤动发生率较高，迷宫手术是心房颤动外科治疗的金标准。迷宫手术以恢复窦性心律和心房收缩为目标，但以往对心房收缩功能关注较少。二尖瓣手术中使用的人工瓣膜与瓣环等材料是否会对迷宫手术结局尤其是心房收缩功能造成影响也尚不明确。研究聚焦了迷宫手术后心房收缩功能的恢复，通过生物相容性随访评估了不同类型以及型号的假体植入对迷宫手术疗效的影响，分析了窦性心律和左心房收缩功能恢复的时间规律和共同预测因子。据作者所知，这是国内首篇评估了不同人工假体对同期迷宫手术后心房收缩功能影响的研究，对瓣膜性房颤患者迷宫手术的术前评估、术中人工假体选择以及术后抗凝治疗等具有很高的参考价值。