2.1  参与者数量分析  药物洗脱支架组(n=62)中有3例预扩张后出现了C-F型夹层(NHLBI分型)，继续药物洗脱支架治疗，入组62例。药物涂层球囊组(n=60)中有2例预扩张后出现了C-F型夹层，转为药物洗脱支架组治疗，计为脱落2例，入组58例。

2.2  试验流程  见图1。

2.3  两组基线资料比较  两组基线资料及临床用药比较差异均无显著性意义(均P > 0.05)，见表2，具有可比性。

2.4  两组术前及术后即刻靶血管情况  两组患者均成功完成选择性定量冠状动脉造影。其中药物洗脱支架组62例，有9例不能顺利植入支架，改用药物涂层球囊治疗，脱落9例，成功53例；药物涂层球囊组58例，有1例扩张后出现夹层，介入治疗失败，植入药物洗脱支架补救，脱落1例，成功57例。药物涂层球囊组手术成功率高于药物洗脱支架组(χ²=4.854，P=0.028)。

两组术前靶病变长度、基准管腔直径、最小管腔直径及管腔狭窄程度比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，有可比性。术后即刻，药物涂层球囊组最小管腔直径及管腔增加均小于药物洗脱支架组(P < 0.001)，残余狭窄程度大于药物洗脱支架组(P < 0.001)，见表3。

2.5  两组术后6，12个月靶血管情况  术后6个月，两组患者最小管腔直径及残余狭窄程度比较差异均无显著性意义

(P > 0.05)，药物涂层球囊组患者靶血管晚期管腔丢失小于药物洗脱支架组(t=7.840，P < 0.001)；术后12个月，药物涂层球囊组最小管腔直径大于药物洗脱支架组(t=-2.163，P=0.033)，残余狭窄程度及晚期管腔丢失小于药物洗脱支架组(t=2.244，10.890，P=0.028，< 0.001)，见表4。

2.6  两组术后6，12个月主要不良心血管事件比较

术后6个月复查冠状动脉造影：药物洗脱支架组53例中再狭窄7例(给予球囊扩张术)，非致死性心肌梗死2例，心源性死亡1例，主要不良心血管事件共10例，脱落10例；药物涂层球囊组57例中再狭窄1例(给予支架植入)，非致死性心肌梗死1例，无心源性死亡，主要不良心血管事件共2例，交通事故意外死亡1例，脱落3例。术后6个月内药物涂层球囊组靶血管血运重建率及主要不良心血管事件发生率低于药物洗脱支架组(χ²=Fisher检验，6.666，P=0.028，0.010)。

术后12个月复查冠状动脉造影：与术后6个月冠状动脉造影结果累计计算。药物洗脱支架组53例中非致死性心肌梗死5例，再狭窄12例(给予球囊扩张术)，心源性死亡2例，主要不良心血管事件共19例；药物涂层球囊组57例中非致死性心肌梗死2例，再狭窄3例(给予支架植入)，心源性死亡1例，主要不良心血管事件共6例。术后12个月内药物涂层球囊组靶血管血运重建率及主要不良心血管事件发生率低于药物洗脱支架组(χ²=7.043，10.028，P=0.008，0.002)，见表5。

2.7  出血事件  术后12个月内，药物洗脱支架组出现脑出血1例、少量消化道出血1例、少量咯血1例、结膜出血3例、镜下血尿3例，共9例(17.0%)；药物涂层球囊组出现牙龈出血1例、镜下血尿1例，无严重出血事件发生，共2例(3.5%)，药物涂层球囊组出血事件发生率低于药物洗脱支架组  (χ²=5.539，P=0.019)。

2.8  典型病例

病例1：71岁男性2型糖尿病患者患病5年，合并冠心病不稳定型心绞痛，入院后采用药物涂层球囊植入治疗，其治疗前后造影资料见图2。

病例2：69岁男性2型糖尿病患者患病6年，合并冠心病不稳定型心绞痛，入院后采用药物洗脱支架植入治疗，其治疗前后造影资料见图3。

冠状动脉小血管病变被定义为直径<2.8 mm且管腔狭窄直径>70%的血管病变，主要见于老年人、糖尿病、女性、体表面积较小者及亚洲人群^[1]。2型糖尿病为冠心病的独立危险因素，合并2型糖尿病的患者不但动脉粥样硬化发生早、进展快、管腔狭窄重^[2]，而且经皮冠状动脉介入治疗后主要不良心血管事件发生率更高^[3]。如何改善这一特殊群体的经皮冠状动脉介入预后已经成为临床医师关注的难题。既往药物洗脱支架是国内经皮冠状动脉介入的主要治疗方案，但因小血管病变管径较小内膜轻度增生即可引起明显的管腔狭窄，而支架因有聚合物残留导致炎症反应，容易诱发支架内血栓形成发生再狭窄。对于小血管病变，药物洗脱支架术后再狭窄率高达31%。目前尚无专家公认的关于小血管病变的最佳治疗指南颁布。药物涂层球囊通过球囊扩张病变处的冠状动脉，将涂布于球囊表面的抗增殖药物迅速释放至病变局部血管壁，一次释放即可长期抑制血管内膜增生且术后无异物残留，避免了内膜炎症反应，不影响病变血管的舒缩功能^[4]。谢江波等^[5]研究发现，药物涂层球囊可减少冠状动脉小血管病变晚期管腔丢失，术后6个月主要不良心血管事件发生率与药物洗脱支架相似。而对于老年2型糖尿病并小血管病变患者这一特殊群体药物涂层球囊的疗效如何，目前尚缺乏临床研究。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

1.1  设计  前瞻性随机对照研究。

1.2  时间及地点  试验于2016年1月至2018年9月在焦作市人民医院心内科病房完成。

1.3  对象  选择老年2型糖尿病并小血管病变患者122例，按照随机数字表法分为2组：药物洗脱支架组(n=62)和药物涂层球囊组(n=60)，为分配隐藏，采用中心随机化。研究经焦作市人民医院医学伦理学委员会审核批准(201503)。

纳入标准：①年龄60-80岁患者；②2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中诊断标准^[6]；③心绞痛的诊断符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》制定的诊断标准^[7]。入选的患者均因心绞痛或其他不典型症状行选择性定量冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)：靶血管病变长度≤22 mm，基准管腔直径2.25-2.80 mm，管腔狭窄程度≥70%^[5]。所有的病变均为冠状动脉原位血管病变；④病情适宜行球囊扩张或植入支架；⑤患者及家属术前签署介入治疗知情同意书。

排除标准：①1个月内发生过急性心肌梗死患者；②心功能NYHA≥Ⅲ级，或左室射血分数<35%患者；③冠状动脉旁路移植术后，或介入术后支架内再狭窄患者；④慢性闭塞性病变，靶血管病变存在重度扭曲和(或)严重钙化，无保护的左主干病变，冠状动脉肌桥，分叉病变，病变血管内有广泛血栓形成且3支血管均须介入治疗，伴有严重的心脏瓣膜病须要手术治疗患者；⑤不能耐受双联抗血小板治疗，抗血小板和/或抗凝治疗禁忌患者；⑥伴有严重肺、肝、肾功能不全，自身免疫性疾病，恶性肿瘤，或预期生存期≤3年患者；⑦对含碘对比剂、紫杉醇、雷帕霉素过敏或有介入治疗禁忌患者；⑧准备孕育的女性、孕妇及哺乳期妇女；⑨失访或术后拒绝复查选择性定量冠状动脉造影，临床资料不全患者。

1.4  材料  血管球囊及支架材料介绍见表1。

1.5  治疗方法  试验采用双盲法，即受试者(患者)及参与疗效和安全性评价的医务人员均不知道治疗分配程序。两组患者的手术均由同一医师操作完成。

1.5.1  抗凝抗血小板治疗  术前两组患者均口服氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，连续7 d或以上。用药短于7 d的术前24 h顿服氯吡格雷300 mg+阿司匹林300 mg。于介入治疗开始时静脉注射普通肝素钠100 U/kg，术中持续维持输注20 U/(kg•h)。维持激活的凝血时间≥250 s。术后两组患者均继续口服氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，球囊组连续口服3个月，药物洗脱支架组连续口服12个月。

1.5.2  初步预扩张  两组均先用半顺应性球囊预扩张，选择半顺应性球囊与靶血管的直径比0.8-1.0，半顺应性球囊压力逐步加压至810.6-1 418.5 kPa，维持30-60 s。初步预扩达标：靶血管前向血流TIMI 3级，残余狭窄≤30%，且无C型及以上夹层。若扩张不达标则加用非顺应性球囊或切割球囊再扩张。如果扩张后出现C-F型夹层(NHLBI分型)，则改用支架。

1.5.3  分组治疗  药物涂层球囊组采用SeQuent^® Please紫杉醇-碘普罗胺释放冠脉球囊导管治疗，选择球囊与靶血管的直径比0.8-1.0，选择球囊的长度要超过靶血管病变两端各2.0-3.0 mm。球囊导入血管后应于2 min内尽快送至靶病变处，以101.325 kPa/5 s速度递增加压扩张，至最大810.6 kPa，停止加压，维持810.6 kPa持续贴壁扩张60 s。之后以101.3 kPa/5 s速度递减压力。如靶血管前向血流达不到TIMI 3级，或术中出现严重夹层，则应植入支架补救，计为脱落病例。药物洗脱支架组采用雷帕霉素药物洗脱支架植入，以810.6 kPa压力释放支架，以确保支架紧贴血管壁。

1.5.4  介入治疗成功标准  术后即刻造影靶病变血管前向血流TIMI 3级，与术前造影相比狭窄程度减少>20%，残余狭窄≤30%，且无紧急靶血管血运重建、急性心肌梗死、死亡等严重并发症。

1.6  主要观察指标  ①采集记录两组基线资料及临床用药情况；②于术前及术后即刻、6个月及12个月分别应用 SIE-ADS V3.1图像处理软件进行选择性定量冠状动脉造影，测定靶血管造影数据：包括最小管腔直径、残余狭窄程度、管腔增加及晚期管腔丢失等指标。靶血管残余程度(%)=(1-最小管腔直径/参考血管直径)×100%；③于术后6，12个月电话或门诊随访，鉴别诊断并记录主要不良心血管事件，包括非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、心源性死亡；④统计术后12个月内的出血事件。出血事件分为轻度出血和严重出血，轻度出血包括结膜出血、牙龈出血、咯血、少量消化道出血和镜下血尿等，严重出血包括脑出血和其他内脏的大量出血，导致血红蛋白降低>50 g/L^[8]。

1.7  统计学分析  应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料用x(_)±s表示，组间检测方差齐性，并呈正态分布，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以率表示，采用χ²检验或Fisher确切概率法，以P < 0.05为差异有显著性意义。 

此次研究中SeQuent Please药物涂层球囊是采用 PACCOCATH 技术，借助于亲水的碘普罗胺将亲脂紫杉醇均匀涂于球囊表面(药量为3 μg/mm²)，紫杉醇具有较高的抗细胞内膜增殖及抗炎作用，同时又具有较高的亲脂性和吸附特性，使其在药物涂层球囊短时(<60 s)扩张时即可将 90%以上的紫杉醇迅速地释放至病变管壁上^[9]，比具有网格结构的药物洗脱支架释放药物更均匀，管壁对药物吸收也更均匀，避免了支架中出现的药物释放盲区^[10]。其次，药物涂层球囊治疗无金属网格和聚合物基质残留，一是保持了血管原有的正常生理性结构及舒缩功能，避免了支架带来的“夹置效应”及血流动力学异常^[11]；二是避免了异物留存引起的晚期血管炎性反应，有利于管腔正性重塑，降低了血栓形成风险。而药物洗脱支架的抗增殖药物释放范围仅限于支架网格小梁附近，对网格小梁未覆盖的面积作用极弱，支架的抗增殖作用并不十分均匀全面，且药物洗脱支架带来的“夹置效应”使血管丧失了正常的柔韧性。从作用机制分析，药物涂层球囊适宜小血管病变。

药物涂层球囊在普通人群小血管病变中的疗效也得到许多研究证据的支持。2018年JEGER等^[12]的BASKET- SMALL2研究对于直径<3 mm的原发小血管病变随访12个月，发现药物涂层球囊与药物洗脱支架两组在主要不良心血管事件发生率、心源性死亡率，非致死性心肌梗死发生率、靶病变再次血运重建率等方面无显著差异。2018年美国经导管心血管治疗学术会议(TCT 2018)创新和主旨论坛专场上，中国医学科学院阜外医院高润霖院士报告了备受关注的RESTORE小血管病变中国研究最新结果，显示药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗小血管病变的9个月临床终点事件无显著差异^[13]。诸多结果仅说明药物涂层球囊治疗普通人群小血管病变安全有效，在主要不良心血管事件方面，药物涂层球囊不劣于药物洗脱支架，但并没有证实药物涂层球囊优于药物洗脱支架。对于老年2型糖尿病并小血管病变患者这一特殊群体尚未见报道。

此次研究结果显示，术后6个月两组的最小管腔直径、残余狭窄程度比较尚无明显差异，仅药物涂层球囊组靶血管晚期管腔丢失小于药物洗脱支架组；术后12个月，药物涂层球囊组残余狭窄程度及晚期管腔丢失已明显小于药物洗脱支架组，最小管腔直径更显著大于药物洗脱支架组，说明随着时间的推移，药物涂层球囊的优势逐渐显现。术后6，12个月，药物涂层球囊组靶血管血运重建率及主要不良心血管事件发生率均低于药物洗脱支架组，表明药物涂层球囊治疗老年2型糖尿病并小血管病变患者的疗效优于药物洗脱支架。分析其可能机制为：老年人及2型糖尿病是支架内再狭窄的重要危险因素之一，合并老年2型糖尿病患者的冠状动脉病变复杂、严重，进展迅速，在介入术后发生支架内再狭窄的风险是非糖尿病患者的2.631倍^[14]；老年2型糖尿病多伴有胰岛素抵抗、高胰岛素血症及脂质代谢异常^[15]，胰岛素能刺激动脉内膜层平滑肌细胞活化、表型改变、迁移、增殖及肥厚，诱导血管壁上脂质沉积，促进动脉粥样硬化形成，导致管腔狭窄^[16]；同时老年2型糖尿病患者内皮细胞功能受损可产生促血凝因子，引起血液处于高凝状态^[17]，血栓素A2合成增多，可促进血管收缩，加上胶原诱导的血小板聚集反应增强，诱发支架内血栓形成^[18]；老年2型糖尿病患者介入术中血管内膜更易发生撕裂或夹层，激活血小板凝聚黏附和炎症反应，促进支架内血栓形成。合并老年2型糖尿病的小血管病变患者病情重、进展快，药物涂层球囊比药物洗脱支架的疗效优势在此特殊群体中得到了放大。

术后12个月内，药物涂层球囊组出血事件发生率低于药物洗脱支架组。这是因为药物涂层球囊扩张即靶血管壁损伤后不久紫杉醇浓度最高，而此时正是受损内膜炎症反应及增生最活跃的时期，恰好也是紫杉醇发挥抗炎抗增殖作用最强的时期。随着药物的逐渐代谢，靶血管管壁内的紫杉醇浓度也逐渐减低。药物涂层球囊扩张释放1周后，靶血管壁局部检测紫杉醇含量极微，并不妨碍靶血管管壁内皮化修复进程，而低浓度紫杉醇可有效抑制冠状动脉内膜增生4周^[19]。药物涂层球囊治疗后靶血管壁可迅速内皮化，因此双联抗血小板治疗时间可缩短至1-3个月，与药物洗脱支架植入相比显著缩短了双抗时间，相应减少了出血并发症^[20]。而药物洗脱支架植入后金属网格和聚合物基质残留会引起的晚期血管炎性反应，诱发内皮化愈合不全或延迟，导致晚期支架内血栓形成^[21]。因此，药物洗脱支架植入后至少需要12个月的双抗治疗，这对小血管病变的患者并不必须，尤其是对有高出血风险的患者。此次研究中，药物洗脱支架组最初纳入患者62例，术中有9例不能顺利植入药物洗脱支架，改用药物涂层球囊治疗。药物涂层球囊组手术成功率高于药物洗脱支架组。因为小血管病变更适宜采用药物涂层球囊治疗，药物涂层球囊降低了手术术式难度，操作相对简单容易。其次，病变血管管腔直径是决定介入治疗预后的一项重要因素，此次研究中的对象不但是小血管病变，管径较小，而且是老年糖尿病患者，更容易发生管壁炎症反应，轻度的内膜增生即可引起明显的管腔狭窄。药物洗脱支架植入更易发生支架内血栓、再狭窄、夹层、穿孔、破裂，而这些不良事件已证实与支架的金属网格及聚合物遗留血管内导致的慢性炎性反应、内膜增生等有关^[22]。这也是此次研究中药物洗脱支架组脱落率高的主要原因，已有研究证实管腔直径≤2.8 mm的冠状动脉血管植入药物洗脱支架后再狭窄发生率可高达31%^[5]。由此可见，药物涂层球囊可能是目前小血管病变的优选方案，尤其对于高出血风险患者更适宜采用球囊替代药物洗脱支架植入^[23]。

尽管药物涂层球囊治疗老年2型糖尿病并小血管病变的优势明显，但药物涂层球囊治疗中仍有一些不足亟待改进：①此次研究结果显示，药物涂层球囊组术后即刻最小管腔直径及管腔增加均小于药物洗脱支架组，残余狭窄程度大于药物洗脱支架组，说明药物涂层球囊治疗小血管病变的术后即刻效果不如药物洗脱支架，这是因为药物涂层球囊没有支架的支撑，单纯的药物涂层球囊扩张不能克服管壁急性弹性回缩。在某些严重夹层、急性血管闭塞事件中，会出现显著的管壁弹性回缩，还需要紧急支架植入补救。②紫杉醇的安全治疗窗较狭窄，一旦超过100 mmol/L即会产生细胞毒副作用^[24]，可能会发生冠状动脉瘤。③药物涂层球囊为一次性治疗，不能重复应用，价格昂贵。小血管病变常合并长病变需要应用多枚药物涂层球囊，治疗成本更高。此次研究中，药物涂层球囊组有1例为药物涂层球囊球囊扩张后内膜严重撕裂出现夹层，植入支架补救。总结原因可能是靶血管病变狭窄较严重，先用半顺应性球囊预扩张不够充分，随后的药物涂层球囊扩张速度偏快而造成内膜撕裂。总结经验，靶病变充分预处理是应用药物涂层球囊成功的关键，若遇到狭窄较重者，半顺应性球囊预扩张不达标可改用双导丝球囊、切割球囊、棘突球囊、旋磨等方式充分预处理。无论采用哪一种球囊扩张，应谨慎操作，严格遵照“低压扩张、慢起慢放”原则，当给气囊加压至405.3 kPa时稍作停顿，随后按照101.325 kPa/5 s速度缓慢递增加压．至最大810.6 kPa停止加压，维持30-60 s(根据患者个体耐受情况而定)再按照101.325 kPa/5 s速度缓慢减压。

综上所述，药物涂层球囊用于治疗老年2型糖尿病并小血管病变的疗效优于药物洗脱支架植入。与药物洗脱支架植入相比，药物涂层球囊能减少残余狭窄程度及晚期管腔丢失，降低靶血管血运重建率及主要不良心血管事件发生率。但此次研究为单中心研究，样本数量较小，随访时间较短，更科学的循证学依据有待更多的大规模、多中心、前瞻性随机对照双盲试验来验证。虽然药物涂层球囊治疗小血管病变在国外已经获得了丰富的经验积累和充分的临床循证学依据，并得到了指南推荐^[25]，但是在国内药物涂层球囊针对中国人群的治疗研究处在起步后发展阶段，尚未获得指南推荐，但“单纯药物涂层球囊替代药物洗脱支架治疗小血管病变”已经成为中国专家共识^[26]。相信随着药物涂层球囊技术的不断改进，国内临床研究证据的不断积累，药物涂层球囊可能会成为治疗小血管病变尤其是老年2型糖尿病并小血管病变患者的优先选择。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

目前尚无公认的关于小血管病变的最佳治疗措施。药物涂层球囊通过球囊扩张病变处的冠状动脉，将涂布于球囊表面的抗增殖药物迅速释放至病变局部血管壁，一次释放即可长期抑制血管内膜增生，且术后无异物残留，避免了内膜炎症反应，不影响病变血管的舒缩功能。此次研究显示药物涂层球囊治疗老年2型糖尿病并冠状动脉小血管病变，可减少残余狭窄程度及晚期管腔丢失，降低靶血管血运重建率、要不良心血管事件发生率及出血事件发生率，临床预后优于药物洗脱支架。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程