胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足疗效及安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3200

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (20): 3275-3280.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.3200

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胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足疗效及安全性的Meta分析

田林，时孝晴，段正兰，王宽，张立，王培民

南京中医药大学附属医院，江苏省南京市 210029

收稿日期:2020-05-07 修回日期:2020-05-09 接受日期:2020-06-01 出版日期:2021-07-18 发布日期:2021-01-18
通讯作者: 王培民，主任中医师，博士，博士生导师，南京中医药大学附属医院，江苏省南京市 210029
作者简介:田林，男，1995年生，汉族，安徽省人，硕士，主要从事中西医结合骨科的临床与研究。
基金资助:
江苏省领军人才项目(SLJ0207)，项目负责人：王培民

Efficacy and safety of transverse tibial bone transport technique in the treatment of diabetic foot:a meta-analysis#br#

Tian Lin, Shi Xiaoqing, Duan Zhenglan, Wang Kuan, Zhang Li, Wang Peimin

The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Received:2020-05-07 Revised:2020-05-09 Accepted:2020-06-01 Online:2021-07-18 Published:2021-01-18
Contact: Wang Peimin, Chief physician, MD, Doctoral supervisor, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
About author:Tian Lin, Master, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Supported by:
the leading Talent Preject of Jiansu Province, No. SLJ0207 (to WPM)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
胫骨横向骨搬移术：为Ilizarov 技术的临床应用之一，其在不延长肢体的条件下实现张力-应力法则，即生物组织被缓慢牵拉时会产生一定的张力，可刺激组织再生。
糖尿病足：指因糖尿病神经病变，包括末梢神经感觉障碍及自主神经损害，下肢血管病变引起周围小动脉闭塞症，或皮肤微血管病变以及细菌感染所导致的足部疼病、足部溃疡及足坏疽等病变，常由于缺血、神经病变和感染3种因素协同发生作用。

目的：胫骨横向骨搬移术是近年来治疗糖尿病足的新兴疗法，目前已有大量研究证实其治疗糖尿病足疗效显著，且安全性较高，但仍缺乏相应的循证依据。文章以此对胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足进行Meta分析。
方法：检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang)、PubMed、Cochrane library和Embase数据库中胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足的临床对照研究，检索时间均为建库至2020年2月，对所纳入研究进行严格的质量评价，利用 RevMan 5.3软件对其截肢率、愈合率、愈合时间、皮温和目测类比疼痛评分进行Meta分析。
结果：①共纳入8 篇文献，共 837 例，治疗组为428例，对照组为409例；②文献质量评价结果显示：根据NOS量表对病例对照研究或队列研究进行质量评价，2篇均为7分；根据改良后Jadad量表对随机对照试验进行质量评价，有4项研究4分，2项研究2分；③Meta分析结果显示，胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在截肢率上低于对照组(OR=0.12，95%CI：0.05-0.26，P < 0.000 01)，并且在愈合率(OR=28.65，95%CI：16.45-49.88，P < 0.000 01)、减少愈合时间(OR=-2.61，95%CI：-4.23至-0.98，P=0.002)、升高皮温(OR=2.44，95%CI：2.27-2.61，P < 0.000 01)、改善疼痛目测类比评分(SMD=-6.41，95%CI：-9.50至-3.32，P < 0.000 1)等方面均优于对照组(P < 0.000 01)。
结论：胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足较常规治疗具有显著优势，且安全性较高。受纳入研究的数量和质量的限制，文章的上述结论尚待更多高质量的研究予以验证。

https://orcid.org/0000-0002-1662-6783(田林) ；https://orcid.org/0000-0003-1870-4578(王培民)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 骨, 胫骨, 搬移, 糖尿病, 溃疡, 愈合, 截肢, Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: Transverse tibial bone transport technique is an emerging treatment for diabetic foot in recent years. At present, a large number of studies have confirmed its significant efficacy and high safety in the treatment of diabetic foot, but there is still a lack of evidence. Therefore, a meta-analysis on the treatment of diabetic foot by transverse tibial bone transport technique was conducted.
METHODS: CNKI, VIP, WanFang, PubMed, Cochrane library, and EMbase were searched for randomized controlled trials regarding transverse tibial bone transport technique for the treatment of diabetic foot. The retrieval time was from inception to February 2020. The quality of the included literature was strictly evaluated, and the Rev Man5.3 software was used for the meta-analysis of amputation rate, healing rate, healing time, skin temperature and Visual Analogue Scale pain score.
RESULTS: A total of 8 randomized controlled trials involving 837 cases were included, with 428 cases in treatment group and 409 in control group. The literature quality evaluation results showed that: the quality evaluation of the case-control experiment was carried out according to the Newcastle-Ottawa Scale, with 2 papers scoring 7 points; according to the improved Jadad scale, four randomized controlled trials were evaluated with 4 marks and two evaluated with 2 marks. Meta-analysis results showed that compared with the control group, the amputation rate [odds ratio (OR)=0.12, 95% confidence interval (CI) (0.05, 0.26), P < 0.000 01), healing rate [OR=28.65, 95%CI (16.45, 49.88), P < 0.000 01), healing time (OR=2.61, 95%CI (-4.23, -0.98), P=0.002], skin temperature (OR=2.44, 95%CI (2.27, 2.61), P < 0.000 01), Visual Analogue Scale score (standard mean difference=-6.41, 95%CI (-9.50, -3.32), P < 0.000 1) were all improved in the treatment group with transverse tibial bone transport for treating diabetic foot .
CONCLUSION: Transverse tibial bone transport technique is of high safety and has significant advantages over conventional treatments in the treatment of diabetic foot. Limited by the quantity and quality of included studies, the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.

Key words: bone, tibia, bone transport, diabetes mellitus, ulcer, healing, amputation, meta-analysis

中图分类号:

田林, 时孝晴, 段正兰, 王宽, 张立, 王培民. 胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足疗效及安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(20): 3275-3280.

Tian Lin, Shi Xiaoqing, Duan Zhenglan, Wang Kuan, Zhang Li, Wang Peimin. Efficacy and safety of transverse tibial bone transport technique in the treatment of diabetic foot:a meta-analysis#br#[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(20): 3275-3280.

图/表（结果） 8

2.1 文献检索结果根据上述的方法进行检索，初步共获得377篇文献，仔细阅读文章的标题、摘要及全文内容，根据纳入标准和排除标准筛选，最终纳入8篇文献[7，13-19]，其中包括中文文献7篇，英文文献1篇。文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入文献基本特征全部纳入文献的基本特征见表1。

2.3 文献质量评价结果纳入的研究中有2项研究为队列研究，另外6项研究为随机对照研究，其中4篇文献使用了随机数字表法，有1项研究通过入院顺序产生随机序列，有1项研究使用计算机随机序列。因治疗方式为特殊手术治疗，临床上难以实施盲法，故存在实施偏倚。各研究均未提及分配隐藏。有1项研究提及退出与失访病例，其余研究均未出现退出与失访病例。各研究均数据完整，未涉及其他偏倚。队列研究应用NOS量表进行文献质量评价，2篇均为7分；随机对照研究应用改良后Jadad量表进行文献质量评价，有4篇4分，另外2篇2分，见表1。
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 各组截肢率差异共5篇文献报道了截肢率[7，13-14，18-19]，试验组为胫骨横向骨搬移组，对照组为常规治疗组，结果显示数据无异质性(P=1.00，I2=0)，故采用固定效应模型计算合并效应量，差异有显著性意义(OR=0.12，95%CI：0.05-0.26，P < 0.000 01)。结果显示胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在降低截肢率方面优于常规治疗，见图3。

2.4.2 各组愈合率差异共3篇文献报道了愈合率[7，14，19]，结果显示数据异质性较低(P=0.18，I2=42%)，故采用固定效应模型计算合并效应量，结果显示胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在愈合率上优于常规治疗(OR=28.65，95%CI：16.45-49.88，P < 0.000 01)，见图4。

2.4.3 各组愈合时间差异共5篇文献报告了愈合时间[13，16-19]，结果显示数据异质性较高(P < 0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型计算合并效应量。差异有显著性意义(OR=-2.61，95%CI：
-4.23至-0.98，P=0.002)，结果显示胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在溃疡愈合时间上短于常规治疗，见图5。

2.4.4 各组皮温差异共3篇文献报告了皮温[14-16]，结果显示数据无异质性(P=0.47，I2=0)，故采用固定效应模型计算合并效应量，结果显示，胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在升高皮温方面优于常规治疗(OR=2.44，95%CI：2.27-2.61，P < 0.000 01)。见图6。

2.4.5 目测类比评分差异共4篇文献报告了目测类比评分[14-16，18]，结果显示数据异质性较高(P < 0.000 01，I2=95%)，故采用随机效应模型计算合并效应量，结果显示，胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足在改善疼痛方面优于常规治疗(SMD= -6.41，95%CI：-9.50至-3.32， P < 0.000 1)。见图7。

2.4.6 敏感性分析对于目测类比评分指标，剔除西立峰[18]的研究后，异质性显著降低(P=0.32，I2=12%)，说明该项研究为异质性的主要来源，逐一剔除其他各项试验进行Meta分析，结果显示均无显著差异，表明文章稳定性较好。原因可能是该试验对照组干预措施为皮瓣移植，而其他3组均为常规药物治疗，存在临床异质性。
对于愈合时间指标，进行敏感性分析，结果显示马敬伟等[17]和岑忠喜等[19]的研究偏倚较大。文章再次回顾了该2项试验发现，马敬伟等[17]的研究中术后愈合时间较快，明显不同于其他各项研究。而岑忠喜等[19]的研究所纳入样本量明显多于其他研究，且试验组愈合时间显著快于对照组，与其他学者结论差距较大。该2项试验具有统计及临床异质性。在剔除该2项研究后，异质性降低为57%，提示该2项试验为异质性主要来源。
2.4.7 各组不良反应差异共3项研究提及不良反应的发生[7，13，19]，其中共3例患者术后发生胫骨截骨处骨折，均经外固定治疗后愈合；患者6例术后伤口未愈合；患者3例发生针道处感染。
2.4.8 各组复发率差异仅1项研究提及复发率[7]，该研究调查了136例胫骨横向骨搬移术治疗的试验组及137例常规治疗的对照组，在长达2年的随访中，骨搬移组复发率仅为2.9%，远远低于常规治疗组17%的复发率[7]。
2.5 发表偏倚分析对胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足的截肢率做倒漏斗图进行偏倚分析，见图8，图中散点存在部分不对称，提示可能存在发表偏倚，原因可能是阴性结果的试验未发表，样本量较小等。

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引言

全世界糖尿病患者呈指数增长，2015年全球已有4.15亿人患有糖尿病，近6%的患者会出现足部的感染、溃疡或组织破坏[1-3]。糖尿病足是糖尿病最严重的并发症之一，主要是由于周围神经病变及下肢血管病变引起深部软组织的感染或坏死[4]。糖尿病足发生后，可出现坏疽和感染等并发症，严重时可导致截肢，且截肢后5年死亡率高达70% [5]。由糖尿病足带来的经济负担和高死亡率为患者及其家庭带来了沉重的经济、社会压力。另一方面，该病产生的社会财政负担、社会心理压力亦不容忽视。包括外科清创、足部减压、控制感染、血管重建、皮瓣移植等在内的常规治疗对于糖尿病足的局部溃疡具有良好疗效，但病情发展至弥漫性严重溃疡时往往效果不佳[6-7]。
Ilizarov于20世纪提出张力-应力法则，通过骨的应力牵张可促进骨及周围组织中血管的再生，20世纪70年代，这种效应开始被用于治疗下肢血管闭塞性疾病[8-9]。胫骨横向骨搬移术则来源于此，通过血管造影研究，胫骨横向骨搬移术可提高胫骨远端血管的生成及血流速度，有效改善患者下肢血液循环，促进足部溃疡的创面修复与愈合[7，10]，因此近年来被多次用于治疗糖尿病足。随着骨科术式的不断发展，采用胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足愈发成熟，至今已有多项临床研究表明该法治疗糖尿病足具有显著疗效，且不良反应较少，但仍未有相关的循证医学证据。为此，文章对胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足的临床疗效进行系统评价，为今后糖尿病足的临床治疗提供参考依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者田林。
1.1.2 资料库 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、维普、万方和中国知网数据库。
1.1.3 中英文检索词中文检索词：“胫骨横向骨搬移、Ilizarov技术、微循环重建、糖尿病足、糖尿病肢端坏疽、糖尿病坏疽”；英文检索词：“Transverse tibial bone transport，Tibial Cortex Transverse Distraction，Ilizarov Technique，Ilizarov external fixation，Diabetic Foot，Diabetic Feet，Foot Ulcer，Diabetic”。
1.1.4 检索时间范围从建库到2020年2月。
1.1.5 文献检索策略 PubMed数据库检索策略见图1。

1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①试验类型：临床随机对照试验和队列研究；②研究对象：糖尿病足患者，性别、种族、年龄及病例来源不限；③干预措施：治疗组采用胫骨横向骨搬移手术治疗，对照组采用常规治疗；④结局指标：截肢率、愈合率、愈合时间、皮温和目测类比评分。
1.2.2 排除标准 ①数据不全的研究；②基础研究；③会议报道及综述性文献；④重复发表的文献。
1.3 文献筛选及数据提取由2名研究者根据纳入、排除标准独立对文献进行筛选，分别对纳入文献进行数据提取，提取内容包括第一作者姓名、发表时间、研究类型、年龄及性别比例、干预措施、结局指标等，然后进行交叉核对。如果在此过程中有意见分歧，两位研究者进行协商解决，如若仍有争论，则与第三方评审员商讨决定。
1.4 文献质量评价纳入的随机对照试验根据改良Jadad评分对其进行质量评价[11]，队列研究则使用NOS评分量表进行质量评价[12]。
1.5 结局指标各组截肢率、愈合率、愈合时间、皮温和目测类比评分差异。
1.6 统计学分析采用Cochrane协作网(https://www.cochranelibrary.com)提供的RevMan 5.3进行Meta分析。对于二分类数据，如截肢率，其效应评价采用比值比(OR)表示，同时计算95%可信区间(CI)。对于连续型数据，如目测类比评分等结局指标，其效应评价采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，同时计算95%可信区间(CI)。对各项研究进行异质性检验，若P > 0.05，I2 < 50%，即异质性较小，则采用固定效应模型。若P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，即异质性较高，则采用随机效应模型。当异质性较高时，找出异质性来源，进行敏感性分析或者亚组分析，或行进描述性分析。发表偏倚的评估结果采用漏斗图来表示。检验水准α=0.05。

讨论

糖尿病足是一种复发率、致残率均较高的慢性难愈性疾病，属于糖尿病晚期严重并发症，是21世纪人类健康的巨大挑战。持续高血糖水平引起的周围血管病变与神经损害为糖尿病足的主要病理特征[20]。足部慢性神经病变可导致足部畸形，其高压处皮肤易形成溃疡；此外，血管病变可引起足部微循环障碍，致使创面缺氧缺血，溃疡愈合困难[21-23]。目前糖尿病足的常规治疗包括外科清创、调整血糖水平、控制感染、足部减压、创面生物敷料、皮瓣移植、血管成形和截肢等，但治疗周期长、费用高昂及临床疗效欠佳，且并发症发生率及复发率均较高[24-25]，给患者身体、心理及经济无疑增加了巨额的负担。
病情较轻的糖尿病足使用常规治疗，半数以上的患者可按期愈合[24，26]，然而其复发率无法控制，患者1年内复发率近40%，3年内复发率则高达60% [27]。糖尿病足复发率较高主要原因是许多诱发溃疡的因素，如周围血管疾病、周围神经病变和足部畸形等，在常规治疗后无法得到根本的解决[28]，而胫骨横向骨搬移术可有效地解决此类问题。此技术是由Ilizarov “张力-应力”法则发展而来的一种新型疗法。Ilizarov技术因其应力牵拉促进骨组织生长作用，早期主要用于治疗骨缺损、下肢畸形矫正等。后经中国曲龙教授和秦泗河教授开创性改良，发展其促进血管、神经和皮肤等组织再生的作用，开始广泛应用于下肢血管性疾病和难治性创面等，使其从“牵拉成骨时代”步入“牵拉组织再生时代”[29]。胫骨横向骨搬移术即目前中国用于治疗糖尿病足的一项改良Ilizarov技术，主要通过给胫骨截骨段一个持续适当的牵伸应力，激活机体自然修复潜能，促进足部周围血管神经等生物组织再生，进而促进溃疡的愈合[30]。
小动脉闭塞和足部微灌注损伤是糖尿病足溃疡难愈的重要发病机制[31]，但常规治疗中血管成形术仅可恢复下肢大动脉血流，无法有效改善足部微灌注，致使溃疡愈合并不理想[32]。而骨搬移术是微血管再生技术的重大突破，术后血管造影显示，患者下肢新生血管网密度和血流灌注量较术前显著增加，且与溃疡愈合过程中的肉芽组织生长进度相一致[7]，加之术后患者足部皮温升高，疼痛及麻木感较前明显改善[19]，均证明了骨搬移术可有效重建糖尿病足部微循环，改善患肢缺血状况。文章中对皮温、疼痛目测类比评分两项指标的Meta分析结果，也进一步证明了此观点。
此外，在治疗重型糖尿病足溃疡方面(根据糖尿病足的Wagner分级标准，将WagnerⅠ-Ⅱ级定为轻型，Wagner Ⅲ-Ⅴ级定为重型)，有研究报道，在近2年的随访中，包括广泛的外科清创术、血管成形术和静脉抗生素使用等常规治疗的临床疗效也并不理想，溃疡愈合率仅为60.8%，截肢率为15.7%，死亡率高达16.25%[33]。在CHEN等[7]的研究中，纳入病例均为重型糖尿病足患者，包括大面积溃疡、高位溃疡、严重合并症等重症患者，骨搬移组仍具有较高愈合率(96%)、极低的截肢率(2.9%)和复发率(2.9%)，表明骨搬移术治疗重型糖尿病足同样疗效显著。
手术安全性及术后并发症是此项研究讨论的另一重要问题。术后常见的并发症主要包括：①术后胫骨截骨处的骨折：据报道术后骨折概率与截骨段范围选择相关[34]，截骨段范围最佳数值尚未有定论，有待更多生物力学及动物试验论证，文章中术后骨折经外固定治疗后均已愈合；②术后伤口的不愈合及针道处感染：伤口不愈合及感染均为糖尿病患者常见并发症，临床应着重控制患者血糖水平，减少此类不良反应；③在牵张后，部分患者截骨段无法恢复至原位，致使胫骨畸形增厚；与此同时，少数患者截骨段被拉入软组织，导致骨髓炎和皮质碎片感等不良反应[35-36]。最新的一项报道认为，将皮质内侧牵开，再向外侧牵回可恢复至原位，同时减少截骨段长度及骨搬移时间，可有效避免胫骨畸形及骨髓炎等并发症的发生[7]。国内外对该方法引起的不良反应报道较少，但在临床实践中应加强此类观察，以求提高患者术后生存状况。
目前胫骨横向骨搬移手术多以宏观临床观察为主，然而分子层面的机制研究尚未完全阐明。创面愈合是一个复杂的生物学过程，其中生长因子是愈合过程中的重要因素，具有促进细胞增殖分化、改善细胞微环境、促进受损神经血管肌肉及表皮的修复等功能[37]，生长因子的表达与患者创面修复能力呈正相关[38]。多项研究报道，骨搬移术后生长因子(如血管内皮生长因子等)表达水平较术前明显升高[13，18-19，39]，骨搬移术促进溃疡愈合的机制可能与促进生长因子水平表达有关。此外，巨噬细胞转换是协调损伤后修复的关键[40]，当巨噬细胞转换为M2型时，可促进组织的修复和抑制炎性反应。然而在2型糖尿病中，巨噬细胞转换受限，M2型巨噬细胞数量减少，正向调节作用减弱[23]。有研究指出，骨搬移术可促进巨噬细胞的转化，增加体内M2型巨噬细胞的数量，从而抑制创面的炎症反应，促进溃疡的愈合[41]。
文章不足之处：①所纳入文献数量较少，且质量较低，Jadad评分4分的研究仅有4项；②该手术治疗个体化程度较高，盲法实施难度较大，偏倚风险仍可能存在；③纳入研究的样本量普遍偏小，仅3项试验超过100例；④纳入研究各项试验结局指标不统一；⑤对照组常规治疗方式不同，手术者技术操作熟练度不一，可能存在部分临床异质性。
综上所述，胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足较常规治疗疗效更为显著，且安全性较高，值得临床推广。今后开展的临床试验中应加强方法学的规范性，纳入更多的结局指标以更全面评估该方法的优劣性。未来研究应加大临床样本量，降低统计偶然情况，使结论更为稳健。此外，安全性指标应着重观察，以期提高患者术后生存状况，降低术前与术后的经济成本与患者心理压力。该研究结果有待于多中心、大样本的随机双盲对照试验，从而全面评价胫骨横向骨搬移治疗糖尿病足有效性和安全性，为今后临床上糖尿病足的治疗提供更加严谨客观的参考依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足疗效及安全性的Meta分析

Efficacy and safety of transverse tibial bone transport technique in the treatment of diabetic foot:a meta-analysis#br#

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