2.1   运动模式对阿尔茨海默症小鼠模型的影响   运动对阿尔茨海默症动物模型影响的研究主要采用2种运动模式：自主转轮运动(自主运动)与跑台运动(强迫运动)。跑台运动被认为是典型的强迫运动，而这种运动形式被证明会增加啮齿类动物应激反应的生物标志物[9]。在跑台运动中，应激压力可能是由于跑台后面的电击刺激引起的，或者是由于必须以预定的速度跑步引起的，也可能两者兼有。有学者研究发现，应激压力可能会加重小鼠模型的阿尔茨海默症病理过程，因此确定应激压力对强迫运动研究的影响非常重要[10]。通过跑台运动进行干预能够较为精确地控制运动强度和持续时间，这是自主转轮运动干预所不能实现的；然而，跑台运动所产生的应激压力可能会抵消一些运动所带来的益处。作者推测，与跑台运动相比，自主转轮运动属于自主运动，可能会对模型鼠产生更小的应激压力，而通过跑台运动和自主转轮运动的比较则能够较为深入了解不同运动模式及运动量对阿尔茨海默症生物标志物的剂量关系。有学者通过对阿尔茨海默症模型小鼠分别进行为期16周的跑台运动与自主转轮运动干预发现，运动小鼠的海马体积都大于不运动小鼠，而自主转轮运动干预小鼠具有更好的行为表现及更少的淀粉样蛋白沉积[11]。跑台运动组的小鼠没有获得与自主转轮运动组小鼠相同的益处，这表明运动模式之间存在一定的差异，这可能是跑台运动产生的应激压力导致了差异的存在，特别是在认知方面，自主转轮运动似乎更有优势。另外，在搜集的研究中，也有很少部分研究对阿尔茨海默症小鼠采用游泳的运动方式进行干预，但由于游泳的运动强度较难把握，且很难与跑步的运动强度做对比，因此这部分研究未纳入该综述中。
2.2   运动改善阿尔茨海默症病程的剂量效应   运动干预阿尔茨海默症模型鼠的研究结果大多为阳性，但是也有研究报道称，运动干预对阿尔茨海默症模型鼠的病理特征或认知改善等方面几乎没有影响[6，12-13]。在这些研究中，很难判断阿尔茨海默症模型鼠接受了多少运动刺激。迄今为止，只有很少的研究评估了运动对阿尔茨海默症模型鼠的剂量效应[14-15]。可以想象，在动物模型中，如果运动强度、持续时间和频率低于一个临界阈值，那么跑台运动所带来的应激压力很可能会抵消运动所带来的有益影响。表1中展示的是自主转轮运动与阿尔茨海默症小鼠模型相关症状的运动剂量效应情况[11，16-31]，表2中展示的是跑台运动与阿尔茨海默症小鼠模型相关症状的运动剂量效应情况[11，13-15，32-50]。
2.2.1   自主转轮运动与阿尔茨海默病症状的剂量效应   自主转轮运动是由动物本身自发运动来推动跑轮转动，在这种运动中，笼内动物长期活动的信息能够被记录下来，如跑轮转动方向、转数、累计总行程等，但是很难准确地确定运动强度。因此作者试图根据表1所示的阿尔茨海默症动物模型中自主转轮运动研究的参数来估计运动强度。根据研究中所报道的跑动距离及跑动时间，可以估算出动物跑动的速度(跑动速度=跑动距离/跑动时间)。根据估算，所纳入的研究中模型鼠运动的速度范围较大，在0.55-13.75 m/min之间，然而这很可能低估了模型鼠的速度。比如，如果让模型鼠在含有自主转轮的笼子中自由活动12 h，而模型鼠只在自主转轮上运动了4 h，那么模型鼠的跑动速度将高于估算结果。有研究发现，在对Tg2576小鼠进行为期4个月，每天1 h的自主转轮运动干预过程中，小鼠的跑动速度平均为10.9 m/min[11]。综合而言，运动速度超过2.5 m/min的研究显示其动物模型的阿尔茨海默症病理学指标如β淀粉样蛋白或Tau蛋白得到了改善，认知行为学测试有所好转[11，16-21]，并且其改善效果随运动速度的增加而增加。当然，由于可能存在对运动速度的低估，模型鼠实际的自主转轮运动速度会大于2.5 m/min，为了能够更好地确定其运动速度，这就需要在研究过程中更加详细记录模型鼠各时段的数据。除了跑动速度，持续时间也是影响运动剂量的关键，有研究分别对TgCRND8阿尔茨海默症小鼠进行为期1个月和为期2个月的自主转轮运动干预，发现持续2个月的运动干预能够更好地改善阿尔茨海默症小鼠病程[21]。但也有研究发现，通过对3xTg-AD小鼠进行为期1个月和为期6个月的自主转轮运动干预，发现两组的阿尔茨海默症病程改善并没有显著差别，都只是在认知行为学方面起到了改善的作用，对于阿尔茨海默症小鼠的病理也没有改善作用[22]。由于该研究未报道小鼠跑动的距离，无法估算小鼠的跑动速度，因此作者推测该研究中小鼠的跑动速度可能比较低，因此造成了运动效果的不佳。另外，起始干预的年龄也可能成为运动起到改善阿尔茨海默症病程的关键，有学者对6月龄和18月龄的APP23阿尔茨海默症小鼠进行自主转轮运动干预，发现18月龄小鼠的成年海马神经发生显著增加，而6月龄小鼠并未出现，这可能是由于18月龄APP23阿尔茨海默症小鼠具有了显著的阿尔茨海默症病理特征，此时进行运动干预可能效果更好[23]。
2.2.2   跑台运动与阿尔茨海默病症状的剂量效应   运动强度在跑台运动中可以通过调整跑速、跑动时间、频率等进行控制，因此可以直接比较表2所列研究中不同运动强度对阿尔茨海默症的影响。凡是运动速度超过每天10 m/min的研究，都报道了运动对阿尔茨海默症小鼠模型的病理或认知影响的改善作用[11，13-15，32-41]。如果跑动速度低于10 m/min，则很难对阿尔茨海默症小鼠起到改善作用。比如一项对3xTg-AD小鼠进行跑速为4.2 m/min的干预研究，发现运动虽然对雄性小鼠的Aβ40/42比率有一定的改善作用，但是对其他指标均没有显著改善作用，表明运动强度可能在改善阿尔茨海默症病理过程中具有重要的影响力[13]。那么在达到了10 m/min的运动速度后，是否会随着运动强度的增加，阿尔茨海默症小鼠的病理改善也会加强呢？一项对Tg2576 AD小鼠的研究发现，采用较高负荷(32 m/min，10%坡度)进行干预的阿尔茨海默症小鼠的病理及认知改善都优于采用较低负荷(15 m/min，0%坡度)进行干预的阿尔茨海默症小鼠[15]。分别以10，15， 18 m/min对3月龄APP/PS1小鼠进行5 d/周，长达5个月的跑台运动干预后发现，10 m/min的跑速虽然可以降低阿尔茨海默症小鼠的Aβ1-42沉积，但并不足以改善阿尔茨海默症小鼠的病程；而15 m/min和18 m/min的跑速均可以显著降低阿尔茨海默症小鼠Aβ1-42的沉积，增加其成年海马神经发生，改善其学习记忆能力；其中15 m/min的跑速起到的改善效果最佳(该研究还未发表)。因此，作者推测很可能在一定的运动负荷范围内，阿尔茨海默症小鼠的病理改善会随运动强度的增加而增大。除了跑动速度，运动的频率、时间似乎也是影响运动剂量的关键，有研究对3xTG-AD小鼠进行较低强度  (8 m/min)的运动干预研究发现，在12周内每周运动3次则可以改善相关的炎症指标，而每周只运动1次则没有改善效果，这表明运动频率起到了重要的作用[42]。另外，起始干预的年龄也可能成为运动起到改善阿尔茨海默症病程的关键，一项对4月龄和24月龄的3xTg-AD小鼠进行跑台运动干预研究发现，运动对24月龄AD小鼠的病理改善作用显著优于4月龄AD小鼠[43]。但是也有研究发现，起始干预的年龄并不是运动起到改善阿尔茨海默症病程的关键，如对7月龄和24月龄的APP/PS1阿尔茨海默症小鼠进行跑台运动干预研究发现，运动对这两种年龄的阿尔茨海默症小鼠都有很好的改善作用[44]。另一项研究通过对3月龄和12月龄的APP/PS1阿尔茨海默症小鼠进行跑台运动干预研究也发现，运动对这两种年龄的阿尔茨海默症小鼠都有很好的改善作用[45]。这种不一致的研究结果很可能与阿尔茨海默症小鼠的种系及转基因造模方式不同有关。
表1和表2总结了以往关于运动对阿尔茨海默症小鼠病理和认知影响的相关研究，这些研究较为直观地展现了运动强度对阿尔茨海默症小鼠的影响，尤其是跑台运动(强迫运动)的影响。当然，由于这些研究所采用的阿尔茨海默症小鼠模型不尽相同，而不同模型小鼠的运动能力不一样，因此在比较这些研究的运动强度时就变得比较困难。比如，有研究发现APP/PS1 阿尔茨海默症小鼠中大多数能够以24 m/min的速度、10%的坡度跑1 h，而Tg2576 阿尔茨海默症小鼠在相同的情况下能够以32 m/min的速度奔跑[11]。虽然运动强度确实对阿尔茨海默症小鼠病理产生了有益影响，但仍存在一个问题，即运动强度的阈值是多少？通过对以上研究，尤其是针对跑台运动干预的研究，作者认为运动速度的阈值大约可能是10 m/min。而运动持续时间和频率似乎越大越好，在所列研究中自主转轮运动干预不低于12 h/d，7 d/周，持续3周；跑台运动干预不低于5 d/周，持续9周。 

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阿尔茨海默症是一种慢性神经退行性疾病，其主要特征表现为认知功能的逐渐衰退。预计到2050年，被阿尔茨海默症困扰的人数将达到1.31亿人次。如今，全世界每年用于治疗阿尔茨海默症的花费超过8 180亿美元，对家庭和社会都造成了巨大的经济负担[1-2]。随着大多数国家人口老龄化加剧，预计受影响的患者人数还将持续增长[3]。阿尔茨海默症是一种复杂的异质性疾病，发病机制尚不完全清楚，其中包括多种病理性变化，如与患病风险相关基因的相互作用，以及行为或环境的影响等，因此，目前还没有能够治愈这种疾病的方法。
人们普遍认为，运动可以降低患阿尔茨海默症和许多其他与年龄相关疾病的风险，改善阿尔茨海默病症状[4]。在认知正常的老年人中，较高的运动频率与改善阿尔茨海默症生物标志物密切相关[5]。然而，也有研究发现运动并没有改善阿尔茨海默症的生物标志物及其症状[6]。众所周知，运动方案必须有足够的强度(体力消耗)、一定的持续时间(进行运动的时间长度)和频率(进行的运动次数)，以使身体在适应运动负荷的过程中逐步提高功能水平。有学者将运动的强度及时间、频率类比为药物的每次用量、每日用药次数，将运动当作一味“药剂”，提出了“运动处方”的概念[7]。因此，运动可能会像药物一样对病症具有一定的剂量效应。有研究指出，运动与心血管风险之间存在明显的剂量关系，运动不足会导致心血管风险增加，而随着运动量的增加患病风险也会逐渐降低[8]。那么，运动与改善阿尔茨海默病症状之间是否存在一定的剂量关系？而怎样的运动强度、运动时间、运动频率和运动模式(自愿运动或强迫运动)能够对改善阿尔茨海默病症状起到最大化的效益？运动的参数，如强度、时间或频率，是否存在一个阈值，达到或超过这个阈值就可以改善阿尔茨海默病症状，而低于这个阈值则不能改善阿尔茨海默病症状？该综述的目的是评估在强迫和自愿运动的情况下，运动与改善阿尔茨海默症小鼠病程之间的剂量效应关系，并得出较为明确的运动剂量阈值。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   以英文检索词“exercise，running，Alzheimer’s disease，AD，mice”及中文检索词“运动，阿尔茨海默，小鼠，老年痴呆”分别检索Web of Science(核心合集) 、PubMed、CNKI等数据库，文献检索时间截止至2020-04-10，初步获取相关研究文献。
1.2   纳入和排除标准
纳入标准：①所研究内容为运动对阿尔茨海默症小鼠病程影响的相关研究；②运动干预措施为自主转轮运动或跑台运动；③详细描述了运动剂量的研究；④记录了阿尔茨海默症小鼠生物标志物及其认知等症状变化的研究；⑤同一领域选择近期或在权威杂志上发表的文章。
排除标准：①重复性发表的研究；②研究对象非阿尔茨海默症小鼠；③运动干预措施非自主转轮运动或跑台运动；④综述类研究。
1.3   数据的提取   共检索到文献714篇，其中中文文献121篇，英文文献593篇，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、质量不高、重复文献、综述类文献等675篇，纳入39篇符合标准的文献进行综述。文献检索流程见图1。

大量的研究发现运动能够改善阿尔茨海默症小鼠的病程，但是有些研究并没有得出相同的结论，这可能是运动剂量不足导致了这种情况。通过对相关研究的总结，主要是自主转轮运动及跑台运动的相关研究，作者发现运动与改善阿尔茨海默症小鼠病程之间的确存在一定的剂量效应，见图2。通过对文献研究的梳理，寻找能够显著改善阿尔茨海默症小鼠生物标志物及其认知等症状的最小运动剂量，并且大于这一运动剂量的话，均能够显著改善阿尔茨海默症小鼠的生物标志物及其认知等症状，这一运动剂量判定为最低运动剂量(运动剂量阈值)。自主转轮运动的运动剂量可能为平均速度大于2.5 m/min，频率为7 d/周，持续时间每天不低于12 h，总持续时间不低于3周时，阿尔茨海默症小鼠的病程才有可能得到改善。由于作者是根据研究所报道的跑动距离及跑动时间，估算出的动物跑动速度(跑动速度=跑动距离/跑动时间)，而这一速度很可能会低于小鼠运动的真实速度。为了能够更好地确定小鼠在自主转轮运动时真实的运动速度，还需要在今后的研究过程中更加详细记录模型鼠各时段的数据。跑台运动能够精确调控运动负荷，所以其运动剂量能够较好地进行确定。跑台运动的运动剂量可能为速度大于   10 m/min，频率不低于5 d/周，持续时间不低于9周时，阿尔茨海默症小鼠的病程才有可能得到改善。但是，想要更好地确定运动的剂量效应及其阈值，建议在今后的研究中能够重点评估运动对阿尔茨海默症模型鼠的剂量效应。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：#br# 运动剂量效应：运动方案必须有足够的强度(体力消耗)、一定的持续时间(进行运动的时间长度)和频率(进行的运动次数)，从而使身体在适应运动负荷的过程中逐步提高功能水平。运动的强度及时间、频率可以类比为药物的每次用量、每日用药次数，从而将运动当作一味“药剂”，因此，运动可能会像药物一样对病症具有一定的剂量效应。#br# 阿尔茨海默症：是一种慢性神经退行性疾病，其主要特征表现为认知功能的逐渐衰退，其发病机制尚不完全清楚，包括多种病理性变化，如与患病风险相关基因的相互作用，以及行为或环境的影响等，使得人们难以找到成功的治疗方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

阿尔茨海默症早已成为威胁人类健康的主要疾病之一，目前迫切需要一种能够预防或减缓疾病发展速度的疾病化治疗方法。尽管一直有不少的学者致力于探索阿尔茨海默症的防治措施，但目前还没有任何方法可以治愈阿尔茨海默症，现有的药物治疗(包括神经介质代替疗法、促神经细胞代谢药、神经细胞保护剂等)只能在一定程度上暂时改善阿尔茨海默症的症状，一旦停止用药其疗效便会很快消失。而且，迄今为止，还没有药物被证明对阿尔茨海默症具有二级预防作用。不过令人兴奋的是，近年来大量来自人类实验和动物实验的资料表明，适当的运动可预防阿尔茨海默症的发生或延缓其病程。流行病学数据表明体力活动数量与阿尔茨海默症患病风险之间呈反比关系；一些精心设计的初级预防试验结果显示，长期体育运动可以改善老年人的学习记忆能力，减少其患阿尔茨海默症的风险；而许多利用临床前期阿尔茨海默症动物模型的干预性研究则证实了系统的有规律的有氧运动能够抑制阿尔茨海默症动物脑内β-淀粉样蛋白的病理过程，改善其学习记忆能力，延缓阿尔茨海默症的进展。#br#

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