TiO2纳米管对种植体周细胞影响的研究进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.52.021

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TiO₂纳米管的优势：与光滑的钛表面相比，TiO₂纳米管在很大程度上增大了表面积，提高了材料的亲水性和表面能，增加了对纤维粘连蛋白和玻璃粘连蛋白等胞外蛋白大分子的吸附，进而对细胞在材料表面的早期黏附提供有利环境；TiO₂纳米管表面特有的纳米形貌和纳米级粗糙度与细胞外基质信号颗粒的尺寸极其相似，为细胞识别周围生物学微环境和生物材料提供形貌信号作用，制约着细胞信号分子和基因的表达，影响细胞的早期黏附、伸展、增殖及功能分化等生物学行为。
口腔种植体：作为一特殊的穿龈结构，要在体内长期行使功能，既要满足在种植体骨内段能早期形成并持续保持稳定的骨整合，又要满足在种植体颈部能形成良好的软组织封闭，避免种植体周围炎的发生。种植体表面特征对周围组织细胞的反应对种植体的成功具有重要意义。

背景：与光滑的钛表面相比，TiO₂纳米管可为细胞在材料表面的早期黏附提供有利环境。
目的：综述TiO₂纳米管对种植体周组织细胞影响的研究进展。
方法：应用计算机检索CNKI、万方、维普及PubMed数据库1990年至2016年的相关文献，检索关键词为“TiO₂纳米管，二氧化钛纳米管，种植体，TiO₂ nanotubes implant，TiO₂ nanotubes cell”。
结果与结论：TiO₂纳米管对种植体周细胞行为产生影响的因素，主要包括TiO₂纳米管的管状形貌、纳米管尺寸大小、TiO₂晶型结构、表面化学成分、表面粗糙度及表面亲水性和自由能。TiO₂纳米管对细胞的影响因素有管径依赖性，同时也与细胞类型有关，不同的细胞类型有不同的合适管径，以促进细胞在材料表面的黏附、增殖及分化。因此有必要针对相应的组织细胞筛选出最佳尺寸的纳米管，以便适合其在不同生物医学方面的应用。

ORCID: 0000-0002-3358-5856(李红彩)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 种植体, TiO₂纳米管, 种植体周细胞, 影响因素, 综述

Abstract:

BACKGROUND: Compared with the titanium with smooth surface, TiO₂ nanotubes are more beneficial for the early cell adhesion.
OBJECTIVE: To review the research progress of the effect of TiO₂ nanotubes on peri-implant cells.
METHODS: A computer-based retrieval of CNKI, CqVip, WanFang and PubMed databases was performed for pertinent literatures published between 1990 to 2016, using the Chinese keywords of “TiO₂ nanotubes or titanium dioxide nanotubes and implant”, and English keywords of “TiO₂ nanotubes implant, Tio₂ nanotubes cell”.
RESULTS AND CONCLUSION: The main factors that TiO₂ nanotubes affect the peri-implant cell behaviors include the tubular morphology, size, TiO₂crystal structure, as well as surface chemical compositions, roughness and hydrophilicity and free energy. The influence factors of TiO₂ nanotubes for cells are not only related to the tube diameter, but also associated with cell types. Different cell types hold different diameters suitable for the cell adhesion, proliferation and differentiation on the material surface. Therefore, it is advisable to select the best nanotube size for different tissues and cells applied in different biomedical fields.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Dental Implants, Nanotubes, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李红彩，马壮. TiO₂纳米管对种植体周细胞影响的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(52): 7899-7904.

Li Hong-cai, Ma Zhuang.

Research process of the effect of titanium dioxide nanotubes on peri-implant cells

[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(52): 7899-7904.

图/表（结果） 1

2.1 TiO₂纳米管对细胞的影响因素

2.1.1 TiO₂纳米管的管状形貌材料表面不同的形貌主要对细胞的排列方向和伸展迁移有影响，该作用称为接触导向。最近几年，生物医学置入材料表面修饰的研究焦点从微米级水平表面形貌转移到纳米级表面形貌及微-纳米结合形貌。大量研究表明，与微米级形貌相比，纳米级形貌更能促进特异性蛋白相互作用，从而促进组织结合，也更有利于成骨细胞在种植体表面的黏附、伸展、增殖和成骨分化，有利于种植体的骨结合形成^[3，8，10]。

钛及钛合金生物材料表面可通过阳极氧化的方法形成方向垂直于材料表面且排列有序分布均匀的TiO₂纳米管阵列。这种特有的纳米级表面形貌和纳米级粗糙度具有形貌信号作用，为细胞在材料表面的黏附和生长提供有利条件。与纳米颗粒、纳米点、纳米线和纳米针等TiO₂纳米结构相比，TiO₂纳米管表面更有利于羟基磷灰石的形成及成骨细胞的早期黏附和矿化^[11]。研究表明，纳米管的结构形貌促进了软骨细胞和成骨细胞的早期反应，可有利于种植体周围早期的骨形成^[4，12]；同时纳米管形貌对成纤维细胞和内皮细胞的黏附和伸展也产生影响，进而影响到种植体周围软组织的形成^[13-14]。在没有特异性促分化因子的作用下，单纳米管形貌(锐钛矿)便可对间质干细胞的黏附、伸展、增殖和成骨分化产生重要影响，纳米管形貌对细胞生长和分化具有重要作用^[15]。研究提示，纳米管是否具有独立管壁及纳米管的排列都会影响细胞的黏附、伸展和增殖^[16]。进一步的研究指出，钛纳米管形貌对细胞生物学行为的影响由Wnt/β-catenin等多种信号通路参与调节^[17-18]，而这些信号通路的激活与TiO₂纳米管形貌信号的关系尚待进一步研究。

2.1.2 TiO₂纳米管的尺寸有研究指出，TiO₂纳米管的尺寸比其晶型和氟含量对细胞的影响更大，其中以管径最为重要^[19-20]。体内外的研究均显示，纳米管管径可对细胞的早期黏附、伸展、增殖及相关基因表达产生影响^[21-23]。目前尚无法制备出内管径小于10 nm的稳定的TiO₂纳米管，因此大多数研究都是对15-100 nm管径的TiO₂纳米管进行的。对同一种细胞，不同尺寸的TiO₂纳米管可对细胞行为有不同的影响。Bauer等^[24]的研究表明，细胞在未涂层纳米管表面的黏附与纳米管管径有关。在没有特异性促分化因子的作用下，单研究纳米形貌(锐钛矿)对间质干细胞的影响结果显示，小管径(约30 nm)TiO₂纳米管可促进细胞的黏附，大管径(70-100 nm)TiO₂纳米管可诱导细胞伸长，并最终导致细胞骨架应力改变并向成骨细胞方向分化^[22]。Park等^[25]的研究则显示，在特定分化因子的作用下，15 nm管径比70-100 nm管径的TiO₂纳米管对间充质干细胞向特定细胞分化有更强的诱导作用，同时还指出大于50 nm管径的TiO₂纳米管损伤了细胞的黏附、增殖及迁移功能，100 nm管径TiO₂纳米管可诱导细胞凋亡。这种诱导分化的纳米管尺寸差异可能受不同细胞类型及特定分化因子的影响。

在同一钛片表面的不同区域形成不同管径的TiO₂纳米管，观察间质干细胞在不同区域表面的早期黏附数量和伸展形态，进一步证实了纳米管管径尺寸对细胞早期黏附和伸展的影响^[26]。纳米管的尺寸效应是由于纳米管独特的纳米管管状形貌，细胞在材料表面的黏附是由细胞膜表面整合素聚集形成粘着斑复合物介导的，而黏着斑复合物的直径约为10 nm，因而管径约15 nm的小管径纳米管最适合细胞的黏附。Brammer等^[27]的研究显示，较大管径(70-100 nm) TiO₂纳米管表面成骨细胞黏附的数目较少，但细胞形态却极度伸长，且有较高的碱性磷酸酶水平，细胞核也伸长。Cipriano等^[28]的研究则提示，70-100 nm纳米管径的纳米管表面可通过下调Erk的活性，进而改变间质干细胞形态，促进其成软骨分化。TiO₂纳米管尺寸效应研究结果的差异可能是由所用细胞类型、纳米管的制备和消毒处理方法及功能检测方法不同等引起的，但纳米管管径无疑对多种种组织细胞都产生了显著影响。目前TiO₂纳米管的尺寸效应已在包括间充质干细胞、造血干细胞、内皮细胞、成骨细胞和破骨细胞在内的多种组织细胞得到证实。TiO₂纳米管管径也影响到口腔细菌在纳米管表面的黏附^[29]。TiO₂纳米管的管壁厚度和管间距可影响胞外基质在材料表面的早期吸附，进而影响细胞的早期黏附和伸展^[3]。TiO₂纳米管的管长对细胞的生物学行为无显著影响，主要影响纳米管的载药与控释^[3，9]，这是TiO₂纳米管改性的重要方法之一，也是未来材料表面理化结合改性的主要研究方向。

2.1.3 TiO₂纳米管的晶型结构 TiO₂存在3种不同的晶型结构：非晶态，锐钛矿型，金红石相态。常温制备的TiO₂纳米管为非晶态，经过退火处理，TiO₂纳米管的化学成分及其他机构特征基本上没有变化，仅有晶型结构由非晶型结构变为锐钛矿相^[1]。Park等^[30]的研究表明，TiO₂纳米管晶型的改变对细胞行为没有明显影响，但也观察到内皮细胞在50-70 nm管径的纳米管表面培养3 d后，与无定形TiO₂纳米管表面相比，锐钛矿表面细胞大量凋亡、细胞数目明显减少。间质干细胞在无定形TiO₂纳米管表面呈现出较强的黏附性和较高的增殖率。Oh等^[6]的研究结果表明，与锐钛矿相表面相比，无定形TiO₂纳米管表面成骨细胞的增殖速率稍有下降。研究也提出，金红石和锐钛矿更在模拟体液中形成羟磷灰石的速度更快，因而更有优势^[31]。也有研究指出，高温退火处理后纳米管表面氟含量降低，纳米管的管壁厚度也受到影响。TiO₂纳米管的晶型结构对细胞行为的影响可能与细胞的类型、氟含量、TiO₂纳米管的管径等因素密切相关，至于具体的影响结果与规律仍需进一步大量实验研究。

2.1.4 表面化学成分及含量种植体表面化学成分受种植体材料主体化学成分的影响，但与主体化学成分是不同的概念。种植体表面和周围环境相互作用会形成一个反应层，如金属表面的氧化膜及吸附的污染层。此外，各种表面处理技术如洗涤、消毒或机械加工都会导致表面化学成分的变化^[3，32]。表面处理可以改变材料表面的化学成分，进而影响材料的生物学性能。纯钛表面处理形成TiO₂薄膜，也可以促进成骨细胞的附着及增殖。阳极氧化制备的TiO₂纳米管与纯钛表面的相比，除了氟含量有差异外，二者的化学成分基本相同。研究表明，TiO₂纳米管中的氟含量对间质干细胞的早期黏附没有太大影响，但在培养3 d后，较高的含氟量可支持细胞增殖^[20]。至于TiO₂纳米管中的氟含量是否对细胞行为产生重要影响及氟含量的差异对各类型细胞的影响差别，还有待于进一步研究。纳米管制备过程或者后期的表面化学组分改变处理可显著影响纳米管表面细胞的生物学行为^[33-35]。碳覆盖的钛纳米管表面对成骨细胞和骨髓间质干细胞的黏附增殖无明显影响，但对成骨细胞的碱性磷酸酶活性及骨髓间质干细胞的成骨分化产生了改变^[5]。 Seo等^[36]在保持纳米管原有形貌的粗糙度的条件下，通过基于氮气或者空气的NTAPPJ方法改变了纳米管的表面化学组分并显著增加了纳米管的亲水性，进而促进了表面细胞的活力，增加了细胞的黏附并促进其成骨分化。材料表面的化学组分可影响细胞的黏附、增殖和功能表达，而不同类型细胞有各自敏感的化学组分，在后期的研究中应注意化学组分差异在纳米管与细胞反应中作用。

2.1.5 表面电荷种植体置入机体后，最重要的第1步是从周围组织中吸附蛋白质。种植体表面吸附的蛋白质的量和类型进一步影响着种植体的成功。Gongadze等^[37]提出组织细胞在具有陡峭边缘的纳米粗糙的种植体表面黏附的机制：带负电荷的钛表面和带负电荷的成骨细胞之间的吸引，是由具有独特的内部四极的电荷分布的带电蛋白质介导的。钛氧化膜表面具有较高的自由能，因而与纤维粘连蛋白的吸附更有效，进而促进整合素介导的成骨细胞的早期黏附。成骨细胞在负电荷密集的陡峭边缘黏附更有效也更多，因而有陡峭边缘的钛氧化膜可促进成骨细胞的黏附。小管径纳米管在单位面积内带负电荷的陡峭边缘即纳米管管壁密度最高，因而其表面成骨细胞的黏附也最多。

2.1.6 表面粗糙度材料表面粗糙度是材料的重要特征之一，显著影响着材料对细胞的黏附和增殖及功能分化。粗糙程度对不同组织细胞的生物学反应的影响有所不同^[38]。从宏观上看甚至在微米水平上，TiO₂纳米管与抛光的钛表面一样光滑，甚至由于电化学作用可能具有更小值的粗糙度；但在纳米级水平上，具有明显的纳米粗糙度，这极大增加了材料的表面积，为细胞的早期黏附和伸展提供了有利条件。多数研究表明，与微米级粗糙度相比，合适的纳米级粗糙度更能促进细胞的活力^{[3-7，12-16]}。通过酸蚀和阳极氧化的方法，可在纯钛表面形成微米坑表面复合不同管径TiO₂纳米管的微纳米复合结构微纳米形貌，这种微纳米复合形貌及粗糙度对成骨细胞的增殖没有显著性影响^[18，39]，但显著上调了细胞成骨相关基因的表达水平，促进了成骨细胞的胶原分泌能力和细胞外基质矿化能力，促进了成骨分化^[39-40]。

2.1.7 表面亲水性及表面自由能材料表面润湿性是细胞行为的一个重要影响因素。表面润湿性主要受表面化学和表面形貌等的影响，它通过两方面的作用来影响材料的生物活性，一是直接影响细胞附着，因为细胞与材料表面之间存在物理化学连接，包括离子力等；二是通过影响蛋白质的吸附来影响细胞附着。多数研究表明，细胞在亲水性表面的附着、增殖，伸展和细胞骨架的发育要优于疏水性表面^[3]。与之相反，蛋白更易于吸附于疏水性的表面，其原因可能是亲水性表面的水分子对于蛋白来说是一层能量障碍^[3]。TiO₂纳米管较高的表面能增加了对蛋白分子的早期吸附，而蛋白吸附在调节细胞在种植体表面的相互作用中具有重要意义^[3，8]。阳极氧化TiO₂纳米管层具有亲水性，且可通过改变纳米管的管径来调节材料的润湿性。Bauer等^[24]用单层分子(磷酸正十八酯)自组装覆盖纳米管表面后，材料呈现出管依赖性疏水特性，超疏水性纳米管表面提高间质干细胞的黏附，与超亲水性表面不同的是超疏水性纳米管表面的细胞黏附与管径无关。不同的消毒方法可影响TiO₂纳米管的表面亲水性和自由能，进而影响了细胞在其表面的黏附、伸展和分化^[32]。

2.2 不同组织细胞对钛纳米管的反应不同的细胞类型对统一管径的纳米管可有不同的反应。 Peng等^[13]的研究显示，管径30 nm长1 μm的TiO₂纳米管显著增强内皮细胞的增殖和PGI2的分泌，但降低了血管平滑肌细胞的增殖，同时提高了平滑肌细胞a-actin肌动蛋白的表达。作者的研究表明，管径约30 nm的纳米管可最大程度促进成骨细胞的黏附同时，抑制成纤维细胞的黏附^[14]。种植体置入后，不同组织细胞骨髓间质干细胞、成骨细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞、牙周膜干细胞、软骨细胞、巨噬细胞及各种炎症因子和口腔细菌等在TiO₂纳米管表面的反应不尽相同^{[24-25，41-43]}。TiO₂纳米管对口腔细菌黏附的影响也不同^[42]，100 nm管径的纳米管相对15 nm的纳米网孔结构表面黏附较多的口腔链球菌^[43]。种植体作为一特殊的穿龈结构，种植体置入后与体内不同类型组织细胞发生相互作用，还会长期与口腔内细菌共处，因而其表面修饰既要能增强早期组织黏附和种植体-骨整合，又要降低细菌黏附和炎症反应，维持种植体的长期使用寿命。因而对特定的细胞类型筛选出最佳的纳米管尺寸有必要进行进一步研究，以便在体内植入材料的表面处理设计时，可根据不同部位的细胞类型选择最佳尺寸的纳米管形貌。

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引言

由于钛生物材料具有良好的生物相容性和强度，被广泛用于牙科种植体等生物医学植入材料领域。种植材料的生物相容性受到材料基部及表面特性的双重制约，而后者在材料与周围组织的相互作用中起着非常重要的作用。钛生物材料的组织反应完全依赖于其生物相容性和表面特性，因此为了促进钛生物材料在机体内更好地行使功能，必须对其表面进行优化。阳极氧化制备TiO₂纳米管是以钛或钛合金生物材料为阴极以铂片为阳极，在含氟电解液中通过电化学作用产生的垂直排列的自组装TiO₂纳米管层^[1]。与光滑的钛表面相比，TiO₂纳米管在很大程度上增大了表面积，提高了材料的亲水性和表面能，增加了对纤维粘连蛋白和玻璃粘连蛋白等胞外蛋白大分子的吸附，进而对细胞在材料表面的早期黏附提供有利环境；TiO₂纳米管表面特有的纳米形貌和纳米级粗糙度与细胞外基质信号颗粒的尺寸极其相似，为细胞识别周围生物学微环境和生物材料提供形貌信号作用，制约着细胞信号分子和基因的表达，影响细胞的早期黏附、伸展、增殖及功能分化等生物学行为；与微米级形貌及微米粗糙度相比，对组织细胞有着更显著的生物学效应；同时纳米管特有的管状形貌，具有加载药物和生长因子等潜能，展现出在种植体的良好应用前景，因而受到国内外学者的广泛关注^[2-9]。

种植体表面特征对周围组织细胞的反应对种植体的成功具有重要意义，种植体植入体内后，有多种组织细胞包括骨髓间质干细胞、成骨细胞、成纤维细胞、软骨细胞、内皮细胞、牙周膜干细胞、巨噬细胞和组织液以及各种炎症递质及口腔内细菌等与其表面接触。文章综述了TiO₂纳米管对种植体周围组织细胞影响的研究进展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

TiO₂纳米管对种植体周细胞影响的研究进展

Research process of the effect of titanium dioxide nanotubes on peri-implant cells

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