间充质干细胞改善移植肾功能的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.36.017

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
间充质干细胞的免疫抑制作用：间充质干细胞是中胚层来源的多能干细胞，具有自我更新、多向分化、免疫调节和炎症抑制等功能，可在器官移植后的免疫调节治疗领域内发挥重要作用。间充质干细胞通过抑制T细胞增生，调节B细胞活化和分化，抑制NK细胞增殖，抑制单核细胞转化为树突状细胞，上调CD4+CD25+Treg细胞功能来发挥其免疫抑制作用，能够抑制肾移植后的排斥反应，诱导免疫耐受。
肾移植：是治疗终末期肾病最有效的方法，但是器官短缺和移植后的免疫排斥反应限制了其广泛应用。常规的免疫抑制剂包括他克莫司、吗替麦考酚酯和环孢素A，但普遍都具有中枢神经系统、肾脏和造血系统毒性，还可能造成机会性感染和肿瘤发生，长期服用对患者不利。

摘要
背景：近年来，新型免疫制剂的出现使移植肾的存活率不断提高，但免疫制剂的使用带来大量不良反应，且无法降低远期排斥发生率。间充质干细胞的研究正引起人们极大的兴趣，然而其在肾移植方向的临床应用有效性仍存在争议。
目的：系统评价使用间充质干细胞对移植肾功能改善作用的有效性。
方法：检索PubMed，EMBASE，the Cochrane Library database，the Cochrane Central Register of Controlled Trials，中国期刊全文数据库(CNKI)及万方数据库，纳入肾移植后以间充质干细胞为基础的免疫方案治疗的随机对照试验，检索时间均从建库至2015年11月。获得相关研究数据后，用Revman5.3软件进行统计分析。
结果与结论：①共纳入了6个随机对照试验，包括1 166例患者；②Meta分析结果显示，肾移植后1周、2周、1个月，间充质干细胞治疗组的肾小球滤过率估计值均高于对照组(P < 0.05)；③肾移植后1，3，6，12个月，间充质干细胞治疗组的血清肌酐水平与对照组相比差异均无显著性意义(P > 0.05)；④以上结果说明以间充质干细胞为基础的免疫治疗在肾移植后早期肾功能改善方面优于现阶段标准免疫治疗，但后期其临床优势不明显，具体原因有待大规模临床随机对照试验对其进一步验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-9830-4528(陈城)

关键词: 干细胞, 移植, 间充质干细胞, 肾移植, 血清肌酐, 肾小球滤过率估计值, 系统评价, Meta 分析

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, with the use of new immunosuppressive agents, the survival rate of renal graft is greatly improved, but accompanied by lots of side effects and unchanged long-term graft survival. Mesenchymal stem cells (MSCs) have aroused people’s great interest, while their efficacy in kidney transplantation remains controversial.
OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of MSCs transplantation on post-transplant renal graft function with a systematic review.
METHODS: PubMed, EMBASE, the Cochrane Library database, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Wanfang database and China National Knowledge Infrastructure (CNKI) were searched until November 2015. Revman 5.3 was used for statistical analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 6 randomized controlled trials were included, including 1 166 patients. Meta-analysis results showed that at 1, 2 weeks and 1 month after kidney transplantation, the posttransplantation estimated glomerular filtration rates in the MSC-treated group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). At 1, 3, 6, 12 months after kidney transplantation, the posttransplantation serum creatinine levels showed no significant difference between the MSC-treated group and the control group (P > 0.05). To conclude, MSC-based immunosuppression regimen is superior to current standard immunotherapy in improving renal graft function in the early stage after kidney transplantation, but the clinical efficacy is diminished in the later period. Therefore, further investigation using large-scale randomized controlled trials is warranted.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cells, Kidney Transplantation, Glomerular Filtration Rate, Creatinine, Meta-Analysis, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

陈城，顾宇伟，张俊，胡林昆，魏雪栋，侯建全. 间充质干细胞改善移植肾功能的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(36): 5432-5439.

Chen Cheng, Gu Yu-wei, Zhang Jun, Hu Lin-kun, Wei Xue-dong, Hou Jian-quan. Mesenchymal stem cell transplantation for post-transplant renal function: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(36): 5432-5439.

图/表（结果） 4

2.1 检索结果分析 共检索出369篇文献，根据纳入标准最终纳入6篇文献^[8-13]，文献检索流程见图1。

2.2 基线分析及质量评价 入选的文献共包括肾移植受者1 166例，移植后随访时间1周-4年，文献信息及Jadad量表评价结果见表1。导致大多数文献质量为B级的原因是未交待随机化方法和盲法，未提及失访。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血清肌酐水平评价移植肾指标 见图2。

有3个研究报道了移植后1个月的血清肌酐水平^[8-10]，共58例，实验组和对照组均为29例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.02，I²=73%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=3.68，95%CI (-9.09，16.45)，P=0.57]。

有3个研究报道了移植后3个月的血清肌酐水平^[8-10]，共58例，实验组和对照组均为29例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.01，I²=76%)，故采用随机效应模型分析。结果显示间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=1.09，95%CI(-13.96，16.14)，P=0.89]。

有3个研究报道了移植后6个月的血清肌酐水平^[8-10]，共58例，实验组和对照组均为29例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.005，I²=81%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=3.39，95%CI (-8.64，15.41)，P=0.58]。

有3个研究报道了移植后12个月的血清肌酐水平^[8-11]，共954例，其中实验组625例，对照组329例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.002，I²=80%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=1.05，95%CI(-5.97，8.07)，P=0.77]。

2.3.2 肾小球滤过率估计值评价移植肾指标 见图3。

有2个研究报道了移植后1周的肾小球滤过率估计值水平^[12-13]，共295例，其中实验组148例，对照组147例。异质性检验显示各研究之间无异质性(P=0.68，I²=0%)，故采用固定效应模型分析，结果显示间充质干细胞治疗组的肾小球滤过率估计值比对照组平均高23.28 mL/min per 1.73 m²，其差异有显著性意义[WMD=23.28，95%CI(20.97，25.60)，P < 0.000 01]。

有2个研究报道了移植后2周的肾小球滤过率估计值水平^[12-13]，共295例，其中实验组148例，对照组147例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.02，I²=76%)，采用随机效应模型分析，Meta分析结果示间充质干细胞治疗组的肾小球滤过率估计值比对照组平均高12 mL/min per 1.73 m²，其差异有显著性意义[WMD=12.00，95%CI(6.11，17.89)，P < 0.000 1]。

有2个研究报道了移植后4周的肾小球滤过率估计值水平^[12-13]，共295例。其中实验组148例，对照组147例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P < 0.000 1， I，故采用固定效应模型分析，结果示间充质干细胞治疗组的肾小球滤过率估计值比对照组平均高8.74 mL/min per 1.73 m²，其差异有显著性意义[WMD=8.74，95%CI(0.58, 16.89)，P=0.04]。²=89%)

2.3.3 不同来源间充质干细胞对血清肌酐水平的影响 见图4。

有2个研究报道了移植后1，3，6，12个月的血清肌酐水平^[9-10]，共164例，实验组和对照组均为82例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.003，I²=70%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示自体间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义 [WMD=-0.16，95%CI(-5.57，5.25)，P=0.95]。

有2个研究报道了移植后1，3，6，12个月和4年的血清肌酐水平^[8^，^11]，共1 880例，实验组1 236例，对照组644例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P < 0.000 01，I²=99%)，故采用随机效应模型分析。结果显示异体间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=-0.30，95% (-0.61，0.01)，P=0.06]。

2.3.4 不同输注途径的间充质干细胞对血清肌酐水平的影响 见图5。

有3个研究报道了移植后1，3，6，12个月的血清肌酐水平^[8-10]，共212例，实验组和对照组均为106例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P=0.03，I²=50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示经移植肾动脉联合外周静脉输注间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=-0.03，95%CI (-3.85，3.78)，P=0.99]。

有1个研究报道了移植后1年和4年的血清肌酐水平^[11]，共1 832例，实验组1 212例，对照组620例。异质性检验显示各研究之间有异质性(P < 0.000 01，I²=99%)，故采用随机效应模型分析。结果显示经外周静脉输注的间充质干细胞治疗组与对照组相比，其差异无显著性意义[WMD=-0.30，95%CI(-0.61，0.01)，P=0.06]。

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引言

肾移植是目前治疗终末期肾病最有效的方法之一，急、慢性排斥反应是肾移植后的主要并发症。目前标准的免疫治疗方案为强的松联合他克莫司、吗替麦考酚酯或环孢素A^[1]，但免疫抑制剂普遍具有中枢神经系统、肾脏和造血系统毒性，还可能造成机会性感染和肿瘤发生，长期服用对患者不利^[2-3]。

近几年来，间充质干细胞作为治疗自身免疫病和退行性病变的一种新方法，正引起人们越来越多的关注。间充质干细胞是中胚层起源的长梭形、成纤维细胞样干细胞^[4]，存在于体内大部分的组织器官，如骨髓、脂肪、软骨、脐带、脐血、羊膜、羊水等^[5]。间充质干细胞组成性表达低水平MHC-Ⅰ分子，不表达MHC-Ⅱ分子和共刺激分子，包括B7-1(CD80)，B7-2(CD86)和CD40^[6]，其低免疫原性为异体间充质干细胞移植提供了理论基础。间充质干细胞通过抑制T细胞增生，调节B细胞活化和分化，抑制NK细胞增殖，抑制单核细胞转化为树突状细胞，上调CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg细胞功能来发挥其免疫抑制作用，能够抑制肾移植后的排斥反应，诱导免疫耐受。

间充质干细胞具有易获取、易分离、易存储、多向分化、产生多种营养因子、免疫调节等多种特性，可在器官移植后的免疫调节治疗领域内发挥重要作用。尽管间充质干细胞在临床应用的安全性已被大样本的Meta分析和众多临床试验证明^[7]，但据作者所知，目前为止尚未有任何文献对间充质干细胞在肾移植领域的有效性进行过系统评估，故该研究选取血清肌酐水平和肾小球滤过率估计值作为移植肾功能的指标，来评价以间充质干细胞为基础的免疫治疗方案对移植肾功能的改善作用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索 由2名作者(陈城、顾宇伟)在PubMed数据库、EMBASE数据库，Cochrane Library数据库和Cochrane Controlled Trial Register上检索2015年11月之前发表的英文相关文献，包括全文和会议摘要，搜索关键词包括“kidney transplantation”，“immunosuppression”，“MSC”，“standard immunotherapy”。另外，以“肾移植”，“间充质干细胞”为关键词，在万方数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)中检索2015年11月之前发表的中文相关文献，包括全文和会议摘要。样本量、患者资料、分组信息、间充质干细胞治疗方案、免疫抑制方案、随访时间、血清肌酐水平和肾小球滤过率估计值等文献信息由2名作者(陈城、顾宇伟)单独提取。文中缺失信息通过邮件方式向第一作者和通讯作者咨询和索取。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：以间充质干细胞作为肾移植后免疫治疗方案的随机对照研究；②研究对象：接受同种异体肾移植患者；③干预措施：实验组采用间充质干细胞为基础的免疫治疗方案，对照组给予标准免疫治疗方案；④对于部分相同作者、相同单位的文献选择最新、最具代表性、样本量较大的文献纳入研究。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照研究，如前瞻性自身对照研究；②非单一的肾移植患者，如胰肾联合移植等；③个案报道、综述及未阐述明确结果文献。

1.3 文献质量评价 文献质量评价由2名作者(陈城、张俊)单独进行，如遇分歧讨论决定。Jadad量表用于评价随机对照试验质量，1-2分为低质量(B)，3-5分为高质量(A)。

1.4 结局指标 ①血清肌酐水平；②肾小球滤过率估计值。

1.5 统计学分析 使用Revman5.3软件进行Meta分析，对单位一致的连续变量采用均差(WMD)进行比较。所有结果均以95%可信区间(CI)进行描述。研究间的异质性由Cochran’s Q检验和I²检验评价，P ≥ 0.05、I²≤ 50%表示研究间无显著异质性，采用固定效应模型分析；P < 0.05、I²> 50%表明各研究之间有显著异质性，故采用随机效应模型分析。异质性来源由亚组分析解释，通过考察单项研究对总合并效应量的影响进行敏感性分析。

讨论

3.1 间充质干细胞对肾移植患者肾功能改善效果

3.1.1 血清肌酐水平作为移植肾功能指标评价间充质干细胞对肾移植患者肾功能改善效果 血清肌酐水平被用作评价肾功能的常用指标，且有大样本的研究显示肾移植后1年测定的血清肌酐水平能够用来反应移植肾的长期存活率^[14]。但血清肌酐水平受到年龄、体质量、种族、性别的影响，导致测定结果可能存在偏差^[15]。

上述亚组分析结果显示肾移植后1，3，6，12个月血清肌酐水平的研究间均存在较大异质性(I²=73%，76%，81%，80%)，其中移植后1个月血清肌酐水平的异质性主要来源于Peng等^[8]，可能与其样本量过少有关；移植后3，6个月血清肌酐水平的异质性主要来源于陈正^[10]，可能与其间充质干细胞提取纯度过高有关。移植后12个月血清肌酐水平的异质性主要来源于Vanika等^[11]，可能与间充质干细胞与造血干细胞共同治疗有关。

研究结果表明，肾移植后1-12个月内，间充质干细胞治疗患者的血清肌酐水平与移植后标准免疫治疗患者之间差异无显著性意义，证明间充质干细胞同样可获得稳定的移植肾功能，对移植肾功能的长期改善作用与标准免疫治疗方案相同。

3.1.2 肾小球滤过率估计值作为移植肾功能指标评价间充质干细胞对肾移植患者肾功能改善效果 肾小球滤过率是评价肾功能的最佳指标，而肾小球滤过率估计值是根据血清肌酐水平对肾小球滤过率的估算值^[16]。传统习惯把血清肌酐水平作为常规肾功能的检测项目，但肾脏强大的代偿能力使得血清肌酐水平在肾小球轻度受损时仍可维持在正常水平，只有在肾小球受损严重，肾小球滤过率估计值降低50%以下时，血清肌酐水平才明显升高。故肾小球滤过率估计值比血清肌酐水平能更准确的反映患者肾功能的状态。

上述亚组分析结果显示对肾移植后2，4周肾小球滤过率估计值的研究间均存在较大异质性(I²=76%，89%)，其异质性主要来源于Tan等^[12]，可能与间充质干细胞与不同剂量的免疫抑制剂共同处理有关。

研究结果表明，肾移植后1个月内，间充质干细胞治疗患者的肾小球滤过率估计值明显高于移植后标准免疫治疗患者，证明以间充质干细胞为基础的免疫治疗方案在治疗早期能够明显改善移植肾功能，并优于标准免疫治疗方案。

3.1.3 不同间充质干细胞的来源与输注途径对血清肌酐水平的影响，评价间充质干细胞对肾移植患者肾功能改善效果 目前大多数的研究均使用自体间充质干细胞作为主要来源，然而由于将自体间充质干细胞扩增至临床治疗所需的数量需要大量的时间，且易受自体本身疾病的影响。这时，选择事先从健康人体内大量扩增的异体间充质干细胞就可以克服这一弊端，能够对患者进行及时的干预和治疗^[17]。目前临床上主要选择经外周静脉全身输注治疗，然而有研究表明大部分静脉输注的间充质干细胞会滞留在肺中，难以到达肾脏发挥作用^[17]。有研究发现，经移植肾动脉输注间充质干细胞可在肾小球内驻留，并可减轻肾小球肾炎，效果优于外周静脉全身输注。

将间充质干细胞的来源与输注途径作为分层因素分别做亚组分析，因血清肌酐水平在不同时间点测得，故研究间均存在较大异质性。研究结果表明，肾移植后1-12个月内，自体与异体来源间充质干细胞治疗患者的血清肌酐水平无明显差异，证明不同来源间充质干细胞对肾移植患者肾功能改善效果相同。肾移植后1个月-4年内，经移植肾动脉联合外周静脉输注间充质干细胞治疗组与单独经外周静脉输注的间充质干细胞治疗组相比，血清肌酐水平无明显差异。因经外周静脉输注的间充质干细胞治疗组仅纳入一个研究，故此结论不具有代表性。

3.2 纳入研究的局限性 从方法学可以看出，通过全面检索数据库，纳入所有的随机对照试验，系统评价所得出的结论具有较高可信度，可以作为肾移植后间充质干细胞用药参考。但主要存在以下问题：①该系统评价纳入的研究质量普遍不高，A级1个，B级9个。10个研究均未交代随机分配的方法，均未提及盲法，或没有采用盲法，仅Tan等^[12]对退出和失访的人数和退出的理由进行了描述；②某些文章中的部分资料未做详细交代，如吴卫真等^[13]未交代实验组和对照组移植后常规免疫抑制剂具体用量，使得研究结论可能存在偏差，可信度下降；③Vanikar等^[11]使用间充质干细胞联合造血干细胞作为治疗组，势必取得比间充质干细胞单独处理更好的疗效，使结果的可信度降低；④由于纳入文献的原因，未对急、慢性排斥反应的发生率，移植肾的存活率以及其他反映移植肾功能的指标(内生肌酐清除率、尿素氮、胱抑素C、24 h尿蛋白等)和免疫相关指标如淋巴细胞比例，炎症因子浓度等进行评价，使得研究欠全面。

3.3 结论与分析 研究主要发现，与标准免疫治疗方案相比，间充质干细胞输注能够提高移植后1，2，4周的肾小球滤过率估计值水平，但不能降低移植后1，3，6，12个月的血清肌酐水平，证明了以间充质干细胞为基础的免疫治疗在肾移植后早期(1个月以内)肾功能改善方面优于现阶段标准免疫治疗，但后期(3个月以上)其临床优势不明显，可能存在如下原因：①间充质干细胞在体内经过多次分裂后可能出现衰老和功能下降^[18]；②间充质干细胞在体外培养大量扩增后可能出现细胞转化，影响其效能^[19]；③后续外周静脉输注的间充质干细胞大多被肺脏“俘获”，到达移植肾的细胞数量较少，不能进入目标组织发挥作用^[20-22]；④异体间充质干细胞可被体内激活的免疫细胞所裂解导致功能下降^[23-24]；⑤间充质干细胞与激素或环孢素A等免疫抑制剂联合使用时会降低其免疫调节效能^[25-26]；⑥由于间充质干细胞多在移植后1个月内输注结束，患者的移植肾功往往能在短时间(1个月内)得到显著改善，但长期效果较前下降^[27]，所以间充质干细胞输注的数量和频率仍有待研究^[28]。

尽管以间充质干细胞为基础的免疫治疗在早期肾功能改善方面优于现阶段标准免疫治疗方案，仍有待大规模临床随机对照试验对其长期效应进行更深入的研究探讨，以达到更好的改善移植肾功能的目的。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程