骨髓间充质干细胞移植对老年性痴呆行为学的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.013

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (32): 4798-4804.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.013

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骨髓间充质干细胞移植对老年性痴呆行为学的影响

高明龙¹，孙丽²，赵小川¹，余明¹，王金成¹

1河北医科大学第一医院精神科，河北省石家庄市 050031
2解放军第260医院神经内科，河北省石家庄市 050031

修回日期:2016-06-30 出版日期:2016-08-05 发布日期:2016-08-05
通讯作者: 王金成，主治医师，河北医科大学第一医院精神科，河北省石家庄市 050031
作者简介:高明龙，男，1978年生，山东省茌平县人，汉族，2003年齐齐哈尔医学院毕业，硕士，主治医师，主要从事老年痴呆及儿童精神和行为障碍研究。
基金资助:
河北省计生委员会2014年度医学科学研究课题(ZL20140099)

Effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on senile dementia behaviors

Gao Ming-long¹, Sun Li², Zhao Xiao-chuan¹, Yu Ming¹, Wang Jin-cheng¹

1Department of Psychiatry, First Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China
2Department of Neurology, the 260th Hospital of Chinese PLA, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China

Revised:2016-06-30 Online:2016-08-05 Published:2016-08-05
Contact: Wang Jin-cheng, Attending physician, Department of Psychiatry, First Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China
About author:Gao Ming-long, Master, Attending physician, Department of Psychiatry, First Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China
Supported by:
the 2014 Medical Research Project of Health and Family Planning Commission of Hebei Province of China, No. ZL20140099

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
海马神经再生：神经再生是由神经前体细胞产生新神经元的过程。在成年哺乳动物的大脑内，嗅觉系统和海马是两个被广泛接受的具有成年神经再生能力的区域。其中，海马是与学习记忆有关的关键脑区，并在阿尔茨海默病中受损最为严重，海马的前体细胞在海马齿状回颗粒下区，这些细胞不断增殖，产生的新细胞迁移较短距离到颗粒细胞层，分化为颗粒细胞，并将轴突和树突投射到CA3区和分子层，这些新生的细胞特性类似于成熟的神经元，可迁移到脑损害部位，并与周围神经元建立突触联系，从而补偿损伤神经元的功能，这一神经再生过程在海马依赖性的学习记忆中起重要作用，有利于改善阿尔茨海默病的认知功能障碍。
阿尔茨海默病模型：用于研究阿尔茨海默病的重要动物模型有自然衰老模型、Aβ注射诱导模型、基底前脑胆碱能系统损伤模型、慢性缺血痴呆模型、铝中毒模型、与Tau蛋白过度磷酸化有关的痴呆动物模型、复合动物模型、转基因动物模型。实验采用给予大鼠灌胃三氯化铝的方式造模，此类模型虽然造模时间长，但更与人们的生活相似，且成功率高。

摘要
背景：临床上通过药物治疗老年性痴呆虽然在一定程度上可以缓解患者的症状，但效果甚微。干细胞移植是对该疾病的一种新的尝试和探索。
目的：观察骨髓间充质干细胞移植对老年性痴呆大鼠行为学的影响。
方法：选取SD大鼠20只，给予连续灌胃及饮食三氯化铝60 d建立老年性痴呆大鼠模型，造模后随机分为模型组和实验组，实验组海马区注射骨髓间充质干细胞，模型组注射生理盐水，另取10只大鼠正常喂养作为对照组。移植后4周，通过Morris水迷宫检测大鼠的学习记忆能力，取大鼠脑组织检测超氧化物歧化酶活性和丙二醛水平。
结果与结论：①与模型组比较，实验组大鼠逃避潜伏期明显缩短(P < 0.05)，跨越平台次数增加(P < 0.05)；②与模型组比较，实验组大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活性升高(P < 0.05)，丙二醛水平降低(P < 0.05)；③结果表明，骨髓间充质干细胞移植后能够改善老年性痴呆大鼠的学习记忆能力，有助于大鼠行为学的恢复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-0545-594X(高明龙)

关键词: 干细胞, 移植, 老年性痴呆, 大鼠, 骨髓间充质干细胞, 海马, 行为学, 超氧化物歧化酶, ；丙二醛

Abstract:

BACKGROUND: Drug treatment for senile dementia has unsatisfactory outcomes although to a certain extent it can reduce and delay the progression of Alzheimer’s disease. Stem cell transplantation is a new attempt for the treatment of senile dementia.
OBJECTIVE: To observe the effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on the behavior of senile dementia rats.
METHODS: Rat models of senile dementia were made in 20 Sprague-Dawley rats that were given continuous 60-day gavage of aluminium chloride solution. Then, model rats were randomized into model group treated with normal saline injection and experimental group treated with hippocampal injection of bone marrow mesenchymal stem cells, respectively. Another 10 rats undergoing normal feeding served as control group. Learning and memory ability of rats were tested by Morris water maze, and superoxide dismutase activity and malondialdehyde content in brain tissues of rats were measured by colorimetric method at 4 weeks after cell transplantation.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the model group, the escape latency was shortened and the cross-platform frequency was increased in the experimental group (P < 0.05), and moreover, significantly elevated superoxide dismutase activity and reduced malondialdehyde content in the brain tissues of rats were found in the experimental group (P < 0.05). These findings indicate that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation contributes to behavior improvement in senile dementia rats by improving the learning and memory ability.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Alzheimer Disease, Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Neurobehavioral Manifestations, Superoxide Dismutase, Malondialdehyde, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

高明龙，孙丽，赵小川，余明，王金成. 骨髓间充质干细胞移植对老年性痴呆行为学的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(32): 4798-4804.

Gao Ming-long, Sun Li, Zhao Xiao-chuan, Yu Ming, Wang Jin-cheng. Effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on senile dementia behaviors[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(32): 4798-4804.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 SD大鼠30只均进入最终结果分析。

2.2 各组SD大鼠体质量变化 应激性造模第1天，各组SD大鼠的体质量差异无显著性意义(P > 0.05)；在应激造模的第15，30，60天，与对照组大鼠比，造模SD大鼠平均体质量偏低，差异有显著性意义(P < 0.05)，结果见表1。骨髓间充质干细胞移植后0周，实验组与模型组比较，体质量差异无显著性意义(P > 0.05)；骨髓间充质干细胞移植后1，2，3，4周，实验组体质量明显高于模型组，差异有显著性意义(P < 0.05)，实验组大鼠体质量越来越接近于对照组，结果见表2。

2.3 各组SD大鼠Morris水迷宫逃避潜伏期测定结果 应激性造模第1天，各组大鼠平均逃避潜伏期差异无显著性意义(P > 0.05)，造模第15天，对照组及造模组大鼠逃避潜伏期均明显下降，第30-60天，与对照组相比，造模组的逃避潜伏期均明显较长，差异有显著性意义 (P < 0.05)，见表3。骨髓间充质干细胞移植后0周，实验组与模型组比较，大鼠逃避潜伏期差异无显著性意义(P > 0.05)。移植1，2，3，4周，实验组与模型组比较，实验组平均逃避潜伏期迅速下降，差异有显著性意义 (P < 0.05)，同时实验组大鼠逃避潜伏期越来越接近于对照组，见表4。

2.4 各组大鼠Morris水迷宫跨越平台检测结果 与对照组相比，造模成功后SD大鼠跨越平台次数明显减少，差异有显著性意义(P < 0.05)；骨髓间充质干细胞移植后1周，模型组SD大鼠跨越平台次数并没有显著变化，对照组大鼠跨越平台次数略有增加，模型组与对照组比差异有显著性意义(P < 0.05)；实验组与模型组比较，跨越平台次数明显增多，差异有显著性意义(P < 0.05)，但跨越平台次数仍低于对照组，与对照组比较，差异也有显著性意义(P < 0.05)，见表5。

2.5 各组大鼠脑组织超氧化物歧化酶活性及丙二醛水平 与对照组比，模型组大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活性显著降低(P < 0.05)，而丙二醛水平却明显升高(P < 0.05)。骨髓间充质干细胞移植后，与模型组比较，实验组脑组织中超氧化物歧化酶活性升高(P < 0.05)，丙二醛水平减少(P < 0.05)，与对照组大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活性及丙二醛水平相近，见表6。

2.6 体外培养的骨髓间充质干细胞形态 分离培养4 h细胞即开始逐渐贴壁，由圆形逐渐变为长梭形(图1)。经流式细胞仪检测CD44、CD90和CD105细胞表型呈阳性表达，CD45细胞表型呈阴性表达(图2)，所分离出的细胞符合骨髓间充质干细胞的形态及表面标志物等特性，具有较好的自我更新能力和多向分化潜能，证实分离所得细胞为骨髓间充质干细胞。

2.7 各组大鼠海马移植部位病理形态学观察 对照组大鼠海马细胞结构完整、边缘清晰，细胞层厚、密度大，且排列整齐、紧密(图3A)；模型组大鼠海马细胞结构不完整、与对照组比有大量细胞缺失，细胞层变薄，间隙增大，排列紊乱、疏松(图3B)；实验组骨髓间充质干细胞移植4周后，大鼠海马组织结构基本完整，与模型组比，细胞层增厚，排列整齐(图3C)。

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引言

材料方法

1.1 设计 随机分组对照动物实验。

1.2 时间及地点 于2014年2月至2015年7月在河北医科大学第一医院实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物 选取健康雄性SD大鼠30只，2月龄，体质量(200±20) g，SPF级，采购于上海交通大学医学院实验动物中心，合格证书号为SCXK(沪)2013-0073，购回后于温度(25±2) ℃、湿度(50±5)%环境下适应性喂养1周。另选取雄性SD大鼠5只，体质量(140±10) g，用于骨髓间充质干细胞的分离培养。实验过程中对SD大鼠的处置均符合2006年中华人民共和国科学技术部颁布的《关于善待实验动物的指导性意见》标准^[14]。

1.3.2 主要设备 FACSCalibur流式细胞仪(美国BD公司)，KDC-2046低速冷冻离心机(杭州汇尔仪器设备有限公司)，BPH-9042 CO₂恒温细胞培养箱(上海一恒)。

1.4 实验方法

1.4.1 老年性痴呆大鼠模型的建立^[15-17] 取20只SD大鼠给予三氯化铝溶液造模，前2个月每天给予400 mg/kg的量，之后给予含1.5 g/L三氯化铝的饮用水让大鼠自由饮水，正常对照组SD大鼠给予等量的蒸馏水灌胃及饮用，于造模2个月后，采用Morris水迷宫实验检测大鼠的学习记忆改变情况。

1.4.2 骨髓间充质干细胞的分离培养 取5只体质量(140±10) g的雄性SD大鼠，断颈法处死，在无菌操作台上分离出股骨及胫骨，除去表面附着的软组织及肌肉，用DMEM培养液冲洗3次，剪去骨骺端，用骨髓间充质干细胞标准培养液冲洗，冲出的细胞悬浮液于低温条件下，以2 000 r/min离心5 min，弃去上清液，轻轻加入淋巴细胞分离液上层，以3 000 r/min离心15 min，取界面单个核细胞层，用磷酸盐缓冲液润洗2次，以2 000 r/min离心5 min，弃去上清液，加入骨髓间充质干细胞培养液制成细胞悬液，调整细胞浓度约5.0×10⁷ L^-¹接种于培养瓶(含高糖DMEM培养基+体积分数为10%胎牛血清)，置37 ℃、体积分数为5%CO₂培养箱，观察细胞形态变化，培养2 d时用0.25%胰蛋白酶-EDTA消化，制成单细胞悬液，以细胞浓度约为5.0×10⁷ L^-¹接种进行传代。第3代细胞培养到第3天时，用BrdU标记骨髓间充质干细胞30 min，在培养箱中继续培养72 h，使用胰蛋白酶消化，以1 500 r/min离心5 min，细胞计数仪调整细胞浓度约为1.0×10¹⁰ L^-¹移植备用。取部分细胞使用流式细胞仪检测CD44，CD90，CD105和CD45表面标志表达。

1.4.3 分组 老年性痴呆SD大鼠建模成功后，随机分为2组：模型组、实验组，每组10只。另取10只正常SD大鼠为对照组，不做任何处理。实验组大鼠造模成功第2周，进行骨髓间充质干细胞移植，移植部位依照《大鼠脑立体定位图谱》，用微量注射器(量程10 μL)，将含约1.0×10⁵个骨髓间充质干细胞的悬浮液立体定位注入SD大鼠双侧海马区，两侧各移植细胞数约为1.0×10⁵(10 μL)，注射速度约为1 μL/min，注射完毕后停留4 min；模型组造模后第2周在大鼠海马区注入等量的生理盐水。移植成功后，给予普通大鼠饲料正常喂养4周进行Morris水迷宫行为学检测。

1.4.4 Morris水迷宫学习记忆力测试^[18] 实验测试包括2个部分：空间探索实验和定位航行实验。①定位航行实验：按照随机的原则分别从不同的象限将SD大鼠从池壁放入水中，记录SD大鼠从入水到寻找到平台的轨迹线路以及花费的时间即是逃避伏期。寻找到平台休息20 s后，进行下一步的测试。如果大鼠在100 s内未找到平台，将大鼠牵引至平台，并停留30 s，则大鼠逃避潜伏期记录为100 s；②定间探索实验：SD大鼠从池壁放入水中，记录大鼠在2 min内的运行轨迹以及穿越平台的次数。

1.4.5 大鼠脑组织中丙二醛水平和超氧化物歧化酶活性测定 水迷宫行为学检测完成后，乙醚麻醉，采取颈椎脱臼法处死所有大鼠，在冰上分离出脑组织，称质量，取一部分脑组织，采用硫代巴比妥酸化学比色法检测脑组织中丙二醛水平，采用黄嘌呤氧化酶法检测脑组织中超氧化物歧化酶活性，具体操作方法按照试剂盒的详细说明操作。

1.4.6 大鼠脑组织病理学检查 取剩余部分脑组织放入含有40 g/L多聚甲醛的磷酸盐缓冲溶液的标本储存瓶中，在固定液中放置24 h以上，再进行完全脱水处理，石蜡包埋，病理切片机切片，进行苏木精-伊红染色。

1.5 主要观察指标 ①各组大鼠体质量；②各组大鼠逃避潜伏期和跨越平台次数；③各组大鼠脑组织丙二醛水平和超氧化物歧化酶活性；④各组大鼠海马移植部位病理变化。

1.6 统计学分析 实验数据符合正态分布，采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以x(_)±s表示，组间比较釆用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

老年性痴呆又称为阿尔茨海默病，是一种与年龄密切相关，且表现为不可逆性的退行性神经系统疾病^[1]。国内外研究显示，老年性痴呆患者通常伴有行为学障碍，主要集中在注意力下降、记忆功能减退、精神运动学障碍、信息处理障碍，导致患者不能正常思考和判断，必须由家属照料日常生活等。随着社会的老龄化进程，老年性痴呆患者会越来越多，给社会及患者家属带来沉重的社会和经济负担。老年性痴呆的主要临床症状为记忆障碍、失认、视空间技能损伤、执行功能障碍以及人格和行为改变等，随着病情的不断恶化，最终会导致行为紊乱和个性的全面性痴呆，对于此病的病因病机至今尚不清楚。

老年性痴呆所涉及的复杂病理、生理目前还没有彻底研究清楚。由于老年性痴呆的发病过程与衰老有密切相关，而患者的病理生理变化及发生发展的过程，动物是不能完全取代的。因此，老年性痴呆动物模型只能模拟部分特征，常见的动物模型有自然衰老模型、Aβ注射诱导模型^[19-20]、基底前脑胆碱能系统损伤模型(包括手术损伤模型、化学损毁模型)^[21]、慢性缺血痴呆模型^[22]、铝中毒模型、与Tau蛋白过度磷酸化有关的痴呆动物模型^[23-24]、复合动物模型^[25]、转基因动物模型^[26]。

实验采用给予大鼠灌胃三氯化铝的方式造模，此类模型虽然造模时间长，但更与人们的生活相似，所以科学合理，且成功率高，符合实验的要求。给予SD大鼠连续灌胃及饮食三氯化铝60 d，多项指标显示大鼠精神萎靡，行为活动下降，与对照组相比，模型大鼠体质量显著下降(P < 0.05)，逃避潜伏期明显延长(P < 0.05)。

海马是大脑边缘系统的一部分，可分为齿状回、海马、内嗅皮质等，与学习、记忆、情绪及行为学等有密切的关系。研究显示，长期铝刺激造成铝中毒可损伤海马及神经元丢失，其脑组织萎缩和神经细胞的凋亡是一个长期过程。研究发现，海马神经元前体神经纤维可应对刺激增加神经的再生^[27-30]。通过动物研究发现，学习记忆损伤与海马神经再生障碍有关，长期铝中毒引起的痴呆会导致海马受损，引发神经树突颗粒层前体细胞的增生下降，进而导致新生神经元下降^[31-33]。

研究表明骨髓间充质干细胞具有高度自我更新能力和多向分化潜能,可被诱导分化为神经元细胞，被认为是理想的组织工程种子细胞^[34-37]。研究证实，骨髓间充质干细胞移植可以为治疗神经系统损伤和神经退行性疾病提供理想和丰富的细胞来源^[38-41]。实验结果显示，骨髓间充质干细胞移植后0周，实验组与模型组比较，体质量差异无显著性意义(P > 0.05)；细胞移植后1，2，3，4周，实验组体质量明显高于模型组，差异有显著性意义(P < 0.05)，实验组大鼠体质量越来越接近于对照组大鼠；与模型组比较，实验组大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活性升高，丙二醛水平下降，说明骨髓间充质干细胞移植后可间接或直接改善自由基在大鼠体内的代谢，从而促进老年性痴呆大鼠行为学改善。实验使用骨髓间充质干细胞作为治疗载体对老年性痴呆进行治疗，通过动物实验证实了该种疗法有效并且安全，有力支持了干细胞治疗手段的发展。

骨髓间充质干细胞移植对老年性痴呆行为学的影响

Effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on senile dementia behaviors

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