淫羊藿联合骨髓间充质干细胞移植治疗肾病大鼠的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.011

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (32): 4785-4791.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.011

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淫羊藿联合骨髓间充质干细胞移植治疗肾病大鼠的作用

陈小永，王自闯，张建伟，韩佳瑞

河南中医学院，河南省郑州市 450002

修回日期:2016-06-12 出版日期:2016-08-05 发布日期:2016-08-05
通讯作者: 王自闯，硕士，讲师，河南中医学院，河南省郑州市 450002
作者简介:陈小永，男，1978年生，河南省焦作市人，汉族，2005年南京中医药大学毕业，硕士，讲师，研究方向为肾病相关研究。
基金资助:
河南省教育厅科学技术研究重点项目资助计划(13A360591)，河南省2013年科技发展计划(132102310158)

Epimedium combined with bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for treatment of kidney disease in rats

Chen Xiao-yong, Wang Zi-chuang, Zhang Jian-wei, Han Jia-rui

Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China

Revised:2016-06-12 Online:2016-08-05 Published:2016-08-05
Contact: Wang Zi-chuang, Master, Lecturer, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China
About author:Chen Xiao-yong, Master, Lecturer, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China
Supported by:
the Key Supportive Project for Scientific Research in Henan Provincial Department of Education, China, No. 13A360591; the Scientific Research and Development Plan of Henan Province, China, in 2013, No. 132102310158

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
淫羊藿：中国传统的补肾中药，来源于小檗科(Berberi-daceae)淫羊藿属(Epimedium L.)植物，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效。现代药理研究表明，淫羊藿有效成分及其提取物具有广泛的生理活性，其研究范围主要集中在对骨系统、免疫调节和延缓衰老、生殖系统、心血管系统等方面。
阿霉素肾病动物模型：于20世纪80年代初期建立，是目前公认的能较好模拟人类慢性肾脏病的动物模型，在肾脏病研究领域已广泛应用。SD、Wistar大鼠与BALB/小鼠对造模药物敏感、模型特征出现迅速、持续和稳定，同时还有培育简便、生存能力强等优势，在现今阿霉素肾病模型的实验研究中得到较多采用。阿霉素肾病为进展性肾病，其病理类型与阿霉素剂量、造模周期密切相关，如病变早期以微小病变型肾病为主，随着肾脏病理改变的延续，中晚期常发展为局灶节段性肾小球硬化，甚至弥漫性肾小球硬化。

摘要
背景：研究表明，骨髓间充质干细胞具有分化能力，可能治疗肾病损伤；而淫羊藿也具有良好的抗炎作用和免疫修复作用。
目的：观察淫羊藿灌胃联合骨髓间充质干细胞移植对阿霉素肾病大鼠肾脏病变的治疗作用。
方法：将50只大鼠随机分为对照组、模型组、骨髓间充质干细胞+淫羊藿组、骨髓间充质干细胞组和淫羊藿组，各10只。后4组大鼠于尾静脉注射盐酸阿霉素制备肾病大鼠模型；对照组注射等体积生理盐水。模型成功造模24 h后，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组经尾静脉注射骨髓间充质干细胞，同时灌胃淫羊藿水煎液1 mL/d，连续1周。骨髓间充质干细胞组经尾静脉注射骨髓间充质干细胞。淫羊藿组灌胃淫羊藿水煎液1 mL/d，连续1周。模型组注射等量生理盐水同时灌胃等量生理盐水。对照组大鼠不作任何处理。
结果与结论：①与模型组相比，骨髓间充质干细胞和/或淫羊藿治疗后，大鼠肾脏组织损伤明显减轻，尿蛋白含量减少；②与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和淫羊藿组大鼠血浆白蛋白及血液中过氧化氢酶含量显著升高，血清胆固醇、三酰甘油及丙二醛水平显著降低；③与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和骨髓间充质干细胞组大鼠肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA表达显著下降；④结果提示淫羊藿联合骨髓间充质干细胞治疗肾病效果优于单一使用淫羊藿或骨髓间充质干细胞。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-6215-0926(陈小永)

关键词: 干细胞, 移植, 淫羊藿, 骨髓间充质干细胞, 阿霉素, 肾病, 炎症反应, 转化生长因子β1, 肾小管

Abstract:

BACKGROUND: A large number of studies have shown that bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) with differentiation ability can be used to treat kidney injury. Epimedium has good anti-inflammatory and immune restoration ability.
OBJECTIVE: To observe the effect of epimedium with BMSC transplantation on rat’s kidney disease caused by adriamycin nephrosis.
METHODS: Fifty rats were equivalently randomized to receive no treatment in control group, tail vein injection of normal saline plus intragastric injection of normal saline in model group, tail vein injection of BMSCs plus intragastric injection of epimedium decoction in combined group, tail vein injection of BMSCs in BMSCs group, and intragastric injection of epimedium decoction in epimedium group. Rat models of adriamycin nephrosis were made in the latter four groups through tail vein injection of doxorubicin hydrochloride, while rats in the control group were only given the same volume of normal saline. Twenty-four hours after modeling, rats in the latter four groups began to be given the corresponding treatments. Epimedium decoction was given in the combined and epimedium groups at a dose of 1 mL/d, for consecutive 1 week.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the model group, mitigated kidney injury and reduced urinary protein level were found in rats undergoing BMSCs and/or epimedium decoction treatment; the levels of plasma albumin and catalase were significantly increased in the combined group and epimedium group, while the levels of serum cholesterol, triglycerides and malondialdehyde decreased; the mRNA expression of transforming growth factor β1 in the kidney tissues was dramatically declined in the combined group and BMSC group. To conclude, the combined use of epimedium and BMSCs is superior to their use alone in the treatment of kidney disease.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Epimedium, Nephrosis;, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

陈小永，王自闯，张建伟，韩佳瑞. 淫羊藿联合骨髓间充质干细胞移植治疗肾病大鼠的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(32): 4785-4791.

Chen Xiao-yong, Wang Zi-chuang, Zhang Jian-wei, Han Jia-rui. Epimedium combined with bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for treatment of kidney disease in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(32): 4785-4791.

图/表（结果） 4

2.1 骨髓间充质干细胞形态 原代骨髓间充质干细胞呈圆形或梭形(图1A)。第2代骨髓间充质干细胞多为梭形(图1B)。第5代骨髓间充质干细胞成均匀长梭形状态，边缘清晰可见(图1C)。实验采用第5代骨髓间充质干细胞进行治疗。

2.2 实验动物数量分析 实验中所用到的SD大鼠50只，全部进入结果分析，无脱失。

2.3 24 h尿蛋白含量 与对照组相比，模型组大鼠24 h尿蛋白含量明显升高(P < 0.01)；与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组大鼠24 h尿蛋白含量显著降低(P < 0.01；表1)。

2.4 血生化水平 与对照组相比，模型组大鼠血清肌酐水平显著升高(P < 0.05)；与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和骨髓间充质干细胞组大鼠血清肌酐水平显著减低(P < 0.05)。各组大鼠血清尿素氮和内生肌酐清除率差异无显著性意义(P > 0.05；表2)。与对照组相比，模型组大鼠血清蛋白含量显著下降(P < 0.05)，血清胆固醇和三酰甘油含量显著升高(P < 0.05)；与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和淫羊藿组大鼠血浆白蛋白显著升高(P < 0.05)，血清胆固醇和三酰甘油浓度显著降低(P < 0.05；表3)。

与对照组相比，模型组大鼠血液中过氧化氢酶水平显著下降，丙二醛浓度显著上升(P < 0.05)；与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和淫羊藿组大鼠血液中过氧化氢酶含量显著升高，丙二醛浓度显著降低 (P < 0.05；表4)。

2.5 肾组织病理形态变化 对照组大鼠肾脏无异常变化(图2A)；模型组大鼠肾脏组织中可见球囊型粘连，肾小球肥大肿胀，毛细血管腔变窄，有空泡变形，蛋白管型增多(图2B)；给予淫羊藿和/或骨髓间充质干细胞治疗后，大鼠肾脏组织中肾小管上皮细胞的肿胀及空泡明显减少，蛋白管型减少(图2C-E)。

对照组大鼠肾脏组织中肾小球足细胞正常，肾小球基底膜完整均匀整齐(图3A)，模型组大鼠肾脏组织中足细胞水肿，足细胞广泛融合在一起，淋巴细胞浸润，基底膜增厚(图3B)；给予淫羊藿和/或骨髓间充质干细胞后，大鼠肾脏组织中足细胞消肿，融合程度有所改善，基底膜变薄，无淋巴细胞浸润(图3C-E)。

2.6 肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA的表达水平 与模型组相比，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组和骨髓间充质干细胞组大鼠肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA表达显著下降(P < 0.05；表5)。

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2014年5至9月在河南中医学院完成。

1.3 材料

实验动物：①SPF级雄性SD大鼠 6只，体质量60-80 g，用于提取骨髓间充质干细胞。②SPF级雄性SD大鼠50只，体质量190-230 g，用于分组实验。所有大鼠均由南方医科大学实验动物中心提供，动物许可证号为SCXK粤2014-0024。饲养环境为温度(25±2) ℃、湿度(50±5)%。适应性喂养1周后进行实验。

药物：淫羊藿购自北京同仁堂制药厂，将其用水浸泡后煎煮1.5 h，重复2次，合并滤液浓缩至生药浓度为 1 kg/L。

1.4 方法

1.4.1 骨髓间充质干细胞的分离与培养 采用全骨髓冲洗法获得骨髓间充质干细胞。将SD大鼠断颈处死，无菌条件下分离出股骨与腔骨，剔除干净其覆着的肌肉、肌腱及结缔组织，用低糖DMEM培养液反复冲洗股骨、腔骨骨髓腔，经200目不绣钢滤网过滤，1 000 r/min离心5 min，弃上清，加入适量含体积分数10%胎牛血清的低糖DMEM培养基混匀。运用差速贴壁联合，在24 h后首次换液方法。混勻后的细胞均匀铺满在90 mm培养皿，1.5 h后将上层细胞悬液转移至75 cm²培养瓶中培养， 24 h后首次换液。待原代细胞长至底部90%时，按1∶3比例进行传代培养。流式细胞仪检测细胞表面标志物CD29，CD44，CD45，CD34。

1.4.2 动物分组及肾病模型的建立 将50只大鼠随机分为对照组、模型组、骨髓间充质干细胞+淫羊藿组、骨髓间充质干细胞组和淫羊藿组，各10只。后4组大鼠于尾静脉注射7.5 mg/kg盐酸阿霉素；对照组注射等容积生理盐水。注射后各组大鼠放入代谢笼内饲养，自由摄食、饮水。14 d后检测大鼠尿蛋白水平，当24 h尿蛋白水平> 25 mg提示模型成功^[10]。

1.4.3 骨髓间充质干细胞移植和淫羊藿灌胃 造模24 h后，骨髓间充质干细胞+淫羊藿组经尾静脉注射0.5 mL骨髓间充质干细胞悬液(含干细胞1×10⁶个)^[10]，同时灌胃淫羊藿水煎液1 mL/d，连续1周。骨髓间充质干细胞组经尾静脉注射0.5 mL骨髓间充质干细胞悬液(含干细胞1×10⁶个)。淫羊藿组灌胃淫羊藿水煎液1 mL/d，连续1周。模型组注射等量生理盐水同时连续1周灌胃等量生理盐水。对照组大鼠不作任何处理。

1.4.4 血尿生化检测 给药结束后1 h，收集大鼠24 h尿液，计算尿量。摇匀取3 mL尿液，3 000 r/min离心 5 min，保留上清液，-20 ℃保存。用BCA蛋白定量试剂盒检测尿蛋白含量。

收集尿液结束当天大鼠水合氯醛麻醉，开腹进行腹主动脉取血，3 000 r/min离心5 min，取血清，-20 ℃保存。全自动生化仪检测血清胆固醇、三酰甘油、总蛋白、白蛋白、尿素氮及肌酐的含量，采用全自动生化检测仪检测血清中丙二醛和过氧化氢酶的水平。

1.4.5 病理形态观察 腹主动脉取血后处死大鼠，取肾，分为2部分。①苏木精-伊红染色：肾组织经多聚甲醛固定、脱水、石蜡包埋后，制成石蜡切片(厚度4 μm)，行苏木精-伊红染色，倒置相差显微镜下观察；②透射电镜：肾组织切成1 mm³，固定、浸洗、固定、浸洗、脱水、环氧树脂浸透、包埋，超薄切片，醋酸铀和柠檬酸铅染色，透射式电子显微镜下观察。

1.4.6 实时荧光定量PCR 总RNA试剂盒抽提肾组织总RNA，用核酸蛋白定量分析仪测定RNA纯度；反转录体系(24 μL)：5×Reaction Buffer(5 μL)、dNTP(1.25 μL)、M-MLV RV(1 μL)、纯水(13.75 μL)、RNA(3 μL)，反应条件：42 ℃，60 min；70 ℃，2 min；1个循环；GAPDH为内参：上游引物5'-ATT GTC AGC AAT GGA TCC TG-3’，下游引物5'-ATG GAC TGT GGT CCT GAG CC-3’，产物大小342 bp。转化生长因子β1：上游引物5’-TAT AGC AAC AAT TCG TGG CG-3’，下游引物5’-CAG AAG TTG GCA TGC TAG CC-3’，产物大小446 bp。实时荧光定量PCR 反应体系(25 μL)：2×SYBR Premix Ex TAQ^TM(12.5 μL)、dH₂O(8.5 μL)、cDNA(2 μL)、PCR Forward Prime(1 μL)、PCR Rervise Prime(1 μL)，反应条件：95 ℃，3 min，1个循环；95 ℃，20 s，60 ℃，40 s，40个循环。采用 2^-^ΔΔCt法表示结果。

1.5 主要观察指标 ①尿蛋白含量；②血清丙二醛和过氧化氢酶含量；③肾脏病理形态；④肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA的表达水平。

1.6 统计学分析 数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析，以x(_)±s表示，组间比较采用双因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

肾病综合征临床表现为大量蛋白尿(≥ 3.5 g/d)、水肿、高脂血症，血浆蛋白低(≤ 30 g/L)，俗称“三高一低”^[11]。持续大量的蛋白尿影响肾病的进展，其形成的原因主要是由于肾脏过滤屏障受到破坏而导致血浆蛋白的渗出增加^[12]，长期蛋白尿的浸润会导致炎症反应和纤维化的作用，直接导致肾小管损伤。肾小球过滤器通过狭缝隔膜把孔型内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞足突三者连在一起，其中的肾小球足细胞及其足突间的裂孔隔膜是决定肾小球最后滤过系统功能的重要组成部位^[13]。目前肾病综合症的发病机制尚未完全阐明，大多数研究认为该疾病与机体免疫功能、细胞免疫紊乱和足细胞免疫的影响有关^[14-17]。

阿霉素是具有醌的蒽环抗生素，其可引起破坏肾脏滤过膜的结构，最终导致膜滤过系统奔溃的作用是由于经体内吸收可在肾脏内累积，其代谢还原为半醌型自由基与氧反应产生活性氧，产生脂质过氧化反应，进一步影响糖蛋白代谢过程^[18]。阿霉素对于肾脏毒性及后期导致的大量蛋白尿堆积的背景下，进一步诱发肾小球释放细胞因子和炎性介质，刺激肾小球系膜基质增厚增生，纤维化形成肾小球硬化病理状态^[19]。实验结果显示，阿霉素所致的大鼠肾病出现“三高一低”的症状及肾脏的病理变化。

骨髓间充质干细胞是存在骨髓中的多潜能干细胞^[20-22]，还具有免疫调节作用，可通过细胞间的相互联系和产生细胞因子抑制T细胞的增殖^[23]。实验结果显示，单独给予干细胞证明，可减轻肾病模型大鼠的“三高一低”症状。

肾病病理过程中还伴随着炎症细胞浸润和免疫紊乱的过程，炎症反应加剧整个病程发展。中药淫羊藿功效为补肾阳、强筋骨、祛风湿，主治阳痿遗精、筋骨痿软、风湿痹痛、麻木拘挛。研究发现肾虚病中免疫细胞数量、淋转率、抗体、抗原以及网状内皮系统吞噬功能处于较低水平，淫羊藿等补肾药治疗可提高这些指标^[24]。淫羊藿还具有增强机体免疫力的作用，保护了慢性肾功能不全大鼠的免疫过程, 延缓了肾功能不全的进展^[25]。淫羊藿总黄酮可显著抑制炎症渗出物中丙二醛的含量，抑制脂质过氧化，提高过氧化氢酶的活力，这可能是其抑制炎症特别是免疫性炎症的重要原因^[26]。实验证明，淫羊藿能够降低炎症反应中的炎症因子的含量。

转化生长因子β1是重要的炎症介导因子，同时也是重要的促纤维化因子，在肾病综合征中扮演着极为重要的角色，其可增加细胞外基质合成、积聚，导致肾小球硬化，肾功能衰竭^[27]。研究表明，成人IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、新月体肾炎、狼疮肾炎和糖尿病肾病患者肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA水平明显升高。苏木精-伊红染色和透射电镜结果显示，骨髓间充质干细胞移植和/或淫羊藿灌胃后，大鼠肾脏受损部位中肾小管上皮细胞肿胀及空泡变性情况减轻，尿蛋白量、血胆固醇、三酰甘油含量、肾脏组织中转化生长因子β1 mRNA水平、丙二醛含量明显减少，血浆白蛋白含量、过氧化氢酶含量增加，“三高一低”症状明显改善。

综上，淫羊藿联合骨髓间充质干细胞明显改善阿霉素肾病大鼠的全血指标和尿蛋白，这可能与干细胞本身能分化成肾脏细胞修复病变位置以及淫羊藿通过影响转化生长因子β1表达，影响肾脏足细胞的分泌有关，从而对肾病大鼠起到治疗作用^[28-29]。同时结果显示结果提示淫羊藿联合骨髓间充质干细胞治疗肾病效果优于单一使用淫羊藿或骨髓间充质干细胞。

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