间充质干细胞在炎症免疫调节中的作用及应用进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.45.026

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (45): 7362-7368.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.45.026

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间充质干细胞在炎症免疫调节中的作用及应用进展

郑盛¹，杨涓¹，唐映梅²

1云南省第三人民医院消化内科，云南省昆明市 650011；2昆明医科大学第二附属医院肝病中心，云南省肝病诊疗中心，云南省昆明市 650000

收稿日期:2015-10-04 出版日期:2015-11-05 发布日期:2015-11-05
通讯作者: 杨涓，硕士，主治医师，云南省第三人民医院消化内科，云南省昆明市 650011
作者简介:郑盛，男，1982年生，云南省曲靖市人，汉族，2005年中山大学毕业，硕士，主治医师，主要从事消化系统疾病的基础和临床研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81360072)；云南省自然科学基金(2012FD095)；云南省教育厅科研基金重点项目(2014Z125)；云南省临床重点专科建设项目(云卫医发〔2015〕18号)

Mesenchymal stem cells in the inflammatory immunomodulation

Zheng Sheng¹, Yang Juan¹, Tang Ying-mei²

1Department of Digestive Diseases, the Third People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China; 2Center of Liver Diseases, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Center of Diagnosis and Treatment for Liver Diseases in Yunnan Province, Kunming 650000, Yunnan Province, China

Received:2015-10-04 Online:2015-11-05 Published:2015-11-05
Contact: Yang Juan, Master, Attending physician, Department of Digestive Diseases, the Third People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China
About author:Zheng Sheng, Master, Attending physician, Department of Digestive Diseases, the Third People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81360072; the Natural Science Foundation of Yunnan Province, No. 2012FD095; the Key Research Fund of Department of Education for Yunnan Province, No. 2014Z125; the Key Clinical Construction Project of Yunnan Province, No. 2015(18)

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明，间充质干细胞的主要功能有直接参与损伤修复，分泌生长因子，调节免疫和炎症，抗氧化应激等，可用于治疗多种急、慢性疾病。
目的：综述间充质干细胞在炎症免疫调节中的研究进展。
方法：以“干细胞，间充质干细胞，免疫调节，炎症，免疫细胞，炎症因子，治疗”为中文检索词，以“stem cells，mesenchymal stem cells，immune regulation，inflammation，immune cells，inflammatory factors，treatment”为英文检索词，在万方、中国知网期刊全文数据库和PubMed数据库检索2005年1月至2015年8月有关干细胞参与炎症免疫调节的文献。排除陈旧性和重复性研究，最终纳入40篇文献进行综述。
结果与结论：间充质干细胞因其具有免疫调节及多向分化的特性，越来越受到临床的重视，同时间充质干细胞易于从不同组织中获取并且具有良好的体外扩增能力，使得其在组织损伤炎症与修复的临床运用中具有广阔的前景。作为最有希望进入临床应用阶段的种子细胞，间充质干细胞在许多疾病的治疗中表现出了它的优越性，特别是对于免疫调节失衡导致的炎症性相关疾病的治疗中表现出良好的效果。相信在未来的细胞生物治疗领域，间充质干细胞将占有重要的地位。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 间充质干细胞, 免疫调节, 炎症, 免疫细胞, 炎症因子, 治疗, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that the main functions of mesenchymal stem cells include direct participation in wound healing, growth factor secretion, promoting angiogenesis, immune regulation and inflammation, anti-oxidative stress, which can be used to treat a variety of acute and chronic diseases.
OBJECTIVE: To review advances in mesenchymal stem cells in the inflammatory immunomodulation.
METHODS: A computer-based search of Wanfang, CNKI and PubMed databases was performed for articles concerning advances in mesenchymal stem cells in the inflammatory immunomodulation published from January 2005 to August 2015. The search terms were “stem cells, mesenchymal stem cells, immune regulation, inflammation, immune cells, inflammatory factors, treatment” in Chinese and English, respectively. Finally, 40 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Because of their immunomodulation and muti-directional differentiation, mesenchymal stem cells garner increasing attentions. In addition, mesenchymal stem cells can be harvested from different tissues and have good in vitro amplification capability, which have a broad prospect in the clinical use, including tissue repair and anti-inflammation. As the most promising cells used clinically, mesenchymal stem cells show their superiority in the treatment of many diseases, especially in inflammations induced by immune modulation imbalance. We believe that mesenchymal stem cells will play an important role in the future cell biotherapy.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Immunomodulation, Inflammasomes, Tissue Engineering

郑盛，杨涓，唐映梅. 间充质干细胞在炎症免疫调节中的作用及应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(45): 7362-7368.

Zheng Sheng, Yang Juan, Tang Ying-mei. Mesenchymal stem cells in the inflammatory immunomodulation [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(45): 7362-7368.

图/表（结果） 1

2.1 间充质干细胞的免疫原性研究发现，间充质干细胞不表达人类主要组织兼容性抗原MHC-Ⅱ类分子和CD86(B7-2)、CD80(B7-1)、CD40(Bp50)和CD40L (gp39)等免疫共刺激分子，而低表达MHC-Ⅰ类分子^[5]。因此，间充质干细胞不仅能逃逸同种异体反应性T细胞的识别，还能逃逸CD8⁺细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的识别。效应性T细胞的活化过程必须有MHC-Ⅱ或共刺激分子作为第二信号参与，由于不表达第二信号分子，导致间充质干细胞具有免疫耐受性，然而活化的NK细胞则能有效识别并溶解间充质干细胞。

另一方面，研究发现促炎因子能够影响间充质干细胞的MHC-Ⅱ分子的表达水平，低浓度γ干扰素能刺激间充质干细胞MHC-Ⅱ表达上调，此时间充质干细胞作为抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APCs)；相反，高浓度的γ干扰素抑制MHC-Ⅱ表达，同时上调PD-L1(B7-H1)，因此，存在一个γ干扰素水平决定的反馈环路，这一环路同时影响MHC-Ⅱ和PD-L1(B7-H1)的表达，最终导致免疫反应的增强或减弱。由此，当间充质干细胞暴露在损伤因素下，例如细菌感染等，低浓度γ干扰素促进间充质干细胞MHC-Ⅱ分子表达上调，从而促进了细菌抗原的呈递作用，导致T细胞活化并分泌γ干扰素；高浓度γ干扰素抑制间充质干细胞MHC-Ⅱ分子表达，从而关闭了抗原提呈作用并上调PD-L1(B7-H1)表达，抑制了活化性T细胞。间充质干细胞作为抗原提呈细胞和免疫抑制细胞的作用可以解释为体内γ干扰素不同浓度的功能，间充质干细胞平衡免疫促进和免疫抑制的特性被认为是未来临床应用的重要理论依据。

新近研究发现，间充质干细胞表达TLR1-TLR6，不表达TLR7-TLR10。当TLR3、TLR4被其天然配体(如ds-RNA、LPS等)激活，能够抑制间充质干细胞的免疫调节活性^[6]。因此，在感染情况下T细胞反应能有效增强，从而促进病原体的清除。

2.2 间充质干细胞免疫调节机制大量研究证实，间充质干细胞可以通过旁分泌机制以及间充质干细胞与免疫细胞间的相互作用，介导调节免疫反应平衡，最终促使局部炎症反应下调，减轻组织炎症损伤。间充质干细胞对炎症免疫反应的调节主要包括对先天免疫和获得性免疫反应的调节。

2.2.1 对先天免疫反应的调节

巨噬细胞：近来的研究表明，间充质干细胞的重要功能之一就是作为对抗过度炎性反应的“监护人”^[7]。巨噬细胞是先天免疫反应的主要效应细胞，间充质干细胞可以通过多种方式调控其功能状态。

首先，间充质干细胞能够通过相互作用增加巨噬细胞的吞噬能力。间充质干细胞通过与巨噬细胞相互作用，上调巨噬细胞中与吞噬功能相关分子的表达，如清道夫受体等，使巨噬细胞对病原体吞噬功能增强，减少入侵病原的数量。一方面，减轻了病原菌对病变部位的直接损害作用，另一方面，减少了病原菌成分对免疫细胞的刺激作用，从而减轻局部炎性损伤和全身的炎症反应。

其次，在炎症微环境内，巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子α和其他促炎因子能刺激间充质干细胞分泌多功能抗炎蛋白肿瘤坏死因子α诱导蛋白(tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein，TSG-6)^[8-9]。TSG-6通过与巨噬细胞膜上的CD44受体相互作用，从而下调NF-κB(nuclear factor-κB)信号通路活性，通过这一个负反馈环，减少巨噬细胞肿瘤坏死因子α以及相关促炎因子的表达，削弱了巨噬细胞的促炎级联反应^[10]。

再者，间充质干细胞对巨噬细胞免疫功能的调节可以通过间充质干细胞分泌前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)介导。当大量革兰阴性(G^-)细菌入侵机体组织时，细菌的脂多糖通过TLR4结合于间充质干细胞表面；与此同时，这些细胞受到巨噬细胞分泌的间充质干细胞(第二信号)刺激，后者与间充质干细胞表面受体肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)结合，这些信号将启动牵涉到Myd88(myeloid differentiation factor 88)和NF-κB活化的信号通路，上调环氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)分泌，催化增加前列腺素E2合成。因此，通过细胞与细胞间接触依赖途径，来源于间充质干细胞的前列腺素E2能与巨噬细胞表面E2和E4受体结合，促进巨噬细胞表型转化，由促炎表型转化为抗炎表型，继而产生大量的抗炎因子白细胞介素10，即间充质干细胞促进了巨噬细胞的重编程^[11]。重编程巨噬细胞分泌的白细胞介素10能显著降低嗜中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophil，PMN)渗出并迁移到感染组织，限制了嗜中性粒细胞介导的组织损伤。此外，也有研究认为，间充质干细胞的抗炎效应可能是通过额外的作用方式包括启动后表达抗活性氧蛋白斯钙素(anti-reactive oxygen species protein stanniocalcin-1)。

NK细胞：NK细胞也是先天免疫的主要效应细胞之一，通常认为，对于抗病毒反应起主要作用。NK细胞具有自发的溶细胞活性，而这些细胞通常缺乏MHC-Ⅰ分子，NK细胞的杀伤效应是由在靶细胞上的活化和抑制受体与MHC分子相互作用之间传入信号的平衡调节。研究表明，间充质干细胞具有免疫豁免性，它不能被未活化的NK细胞溶解杀伤，但有证据表明，活化的NK细胞对于间充质干细胞具有杀伤效应。间充质干细胞表达低水平的MHC-Ⅰ分子，后者能保护间充质干细胞免受NK细胞介导的杀伤；此外，间充质干细胞表达一些针对NK受体的多种配体，如NKp30、NKG2D和DNAM-1 KK，这些配体能被活化的NK受体识别，从而触发NK细胞杀伤同种异体或自体的间充质干细胞(促进溶解)^[12]。然而，这一反应能被γ干扰素部分阻止，低浓度的γ干扰素通过上调间充质干细胞的MHC-Ⅰ类分子表达，同时，γ干扰素可能会抑制NK细胞表面受体NKp30、NKG2D和NKp44的表达，从而损害了NK细胞的杀伤功能。

当NK细胞和间充质干细胞共培养时，NK细胞的增殖和杀伤功能均被强烈抑制。研究证实，γ干扰素、色氨酸降解酶2，3-吲哚胺二氧化酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)、前列腺素E2和转化生长因子β1等介质介导了间充质干细胞抑制NK细胞杀伤功能和增殖反应的功能。间充质干细胞分泌的前列腺素E2被证实部分影响NK细胞增殖、CD56表达和细胞毒性作用，但不影响细胞分泌和表达活性受体。转化生长因子β的抑制作用能部分恢复NK细胞的增殖，而同时阻断前列腺素E2和转化生长因子β能完全恢复NK细胞增殖；也有研究认为，如果阻断IDO和前列腺素E2的作用几乎能完全恢复NK细胞的增殖^[13]；还有文献报道，这种抑制效应要求NK细胞和间充质干细胞间的直接接触^[14]。总之，这些研究表明，间充质干细胞对NK细胞的抑制存在不同的机制。

嗜中性粒细胞：作为先天免疫的主要效应细胞之一的嗜中性粒细胞是加重组织炎症损害的效应细胞。研究表明，间充质干细胞可以通过白细胞介素6依赖的途径减轻嗜中性粒细胞呼吸爆发(氧爆发)，抑制其迁移，减少其引发的炎症反应；同时，间充质干细胞能抑制嗜中性粒细胞凋亡，延长其寿命^[15]。另有研究发现，间充质干细胞可以通过诱导Th2细胞(CD4⁺CD45RO⁺T细胞)产生白细胞介素17，增强中性粒细胞的吞噬功能，使中性粒细胞主要发挥对病原体的清除作用而不是引发炎症放大效应^[16]。

2.2.2 对获得性免疫反应的调节

树突状细胞：树突状细胞是获得性免疫的主要功能细胞之一，它具有强大的抗原提呈功能，即抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APCs)。当它与间充质干细胞共培养时，树突状细胞表达CD83、HLA-DR和共刺激分子被抑制，由此形成不成熟的树突状细胞，导致其诱导T细胞活化的能力被强烈抑制；另一方面，与间充质干细胞共培养后降低了树突状细胞促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、γ干扰素和白细胞介素12的分泌，增加了抗炎细胞因子白细胞介素10的分泌。因此，这些结果显示，间充质干细胞能抑制树突状细胞的成熟分化和表型改变。间充质干细胞对树突状细胞的这一作用效应主要是由间充质干细胞分泌的白细胞介素6、前列腺素E2和巨噬细胞集落刺激因子所介导。

T细胞：T细胞是获得性免疫的另一主要效应细胞。T细胞受到同种异体抗原、丝裂原和CD3以及CD28抗体刺激时，能迅速发生增殖反应，而间充质干细胞能抑制这一反应。研究证实，这一抑制效应主要是由可溶性因子介导的，如转化生长因子β、肝细胞生长因子和IDO，其中，IDO被认为在间充质干细胞抑制T细胞增殖反应中起主要作用。γ干扰素刺激间充质干细胞分泌IDO，后者降解色氨酸导致犬尿氨酸生成，进而抑制细胞增殖，乃至介导T细胞凋亡。调节性T细胞(regulatory cell，Treg)不同于Th1和Th2，是具有调节功能的成熟T细胞亚群，具有免疫抑制功能。间充质干细胞还能通过释放HLA-G5、转化生长因子β1直接诱导Treg细胞增殖^[17-18]，从而抑制免疫炎症反应。

B细胞：B细胞为体液免疫的主要效应细胞，与间充质干细胞共培养，后者能影响B细胞的增殖、凋亡、免疫球蛋白的分泌和趋化性。当同种间充质干细胞与B细胞接触时，B细胞对丝裂原的刺激反应能完全被抑制，加入程序性细胞死亡分子(PD-1、PD-L1和PD-L2)的阻断抗体，则能部分恢复抗原刺激B细胞增殖的活力^[19]；无论是体内还是体外，间充质干细胞均能调节B细胞Ig的分泌。以1︰10(间充质干细胞︰B细胞)比率接触共培养导致IgG分泌增加，但当两种细胞未发生直接接触时，IgG的分泌却明显减少。此外，在间充质干细胞︰B细胞高比率(1︰1)接触培养情况下，间充质干细胞还能抑制其IgM、IgG和IgA的分泌，显著降低CXCR4、CXCR5和CXCR7的表达，从而抑制B细胞的趋化活性，减轻体液免疫反应^[20]。

总之，大量研究证实，间充质干细胞在体内外均能调节不同免疫细胞增殖、功能状态及表型的转化，尽管间充质干细胞潜在的免疫抑制机制尚不十分清楚，但是许多研究已经证实间充质干细胞的生物学作用，预示了良好的应用前景。

2.3 间充质干细胞对主要脏器的炎症损伤的调节免疫炎症反应对于组织再生是不利的因素，尽管炎症可能加速修复反应，带来的负面效应却是纤维化形成，阻碍再生。因此，减轻损伤脏器的炎症反应程度，可以减轻纤维化修复，有利于组织向再生修复发展。

2.3.1 间充质干细胞与脊髓损伤在脊髓损伤实验中，间充质干细胞能显著减轻实验性脊髓损伤的慢性炎症和损伤所致的机械刺激高敏感性^[21]，并且证实间充质干细胞对于感觉运动功能的增强作用至少有部分是通过其抗炎/免疫抑制作用来实现的。长期高压氧能够促进缺血性卒中的神经发生，同时抑制其炎症反应^[22]。在另外一个犬脐血间充质干细胞移植于脊髓损伤实验中，研究者通过使用犬脊髓损伤模型，分别于伤后不同时相点移植犬脐血间充质干细胞，结果显示，1周和2周移植组不仅促进再生相关分子Tuj-1、nestin、MAP2、NF-M、NT-3和GFAP表达上调，而且使得与炎症相关的转录因子和分子如pSTAT3、GALC和COX2的表达降低。总之，上述结果表明，对于神经损伤后的间充质干细胞移植，不仅能直接促进损伤局部的再生修复，而且还能通过减轻局部的炎症反应，减轻炎性损伤，同时减少纤维化形成^[23]。

2.3.2 间充质干细胞与哮喘通过气管给哮喘小鼠移植骨髓间充质干细胞，发现能明显减少支气管肺泡灌洗液和气道中的嗜酸性粒细胞以及单核细胞的数量，增加白细胞介素10及白细胞介素12水平，并且小鼠气道杯状细胞的增生以及对于乙酰胆碱的反应性均有明显的下降，同时上调肺淋巴结中CD4(+)CD25(+)调节性T细胞的数量。显然，骨髓间充质干细胞气管内移植能够显著减轻哮喘小鼠的气道炎症反应，间充质干细胞主要通过上调Treg和促进白细胞介素10分泌来控制免疫反应程度以减轻肺部炎性损伤，从而提高了肺功能^[24]。另有文献报道，骨髓间充质干细胞能够抑制Th2介导的小鼠气道过敏性炎症，部分通过γ干扰素机制来抑制气道高反应性和肺部炎症^[25]，但并没有影响抗原特异性CD4 T细胞的增殖，反而促进了体内Th1表型的表达。总之，由于间充质干细胞所具有的免疫抑制效应，使得它在慢性哮喘的气道重塑和气道炎症治疗中也表现出抑制炎症的作用^[26]。因此，间充质干细胞移植可能对于多种肺脏炎性疾病的治疗都是希望策略。

2.3.3 间充质干细胞与结肠炎人牙龈来源的间充质干细胞在实验性结肠炎中具有免疫调节功能和抑制炎症相关的组织破坏作用^[27]。研究发现，牙龈来源间充质干细胞能够抑制外周血淋巴细胞增殖，诱导一系列免疫抑制因子表达，包括白细胞介素10、IDO、诱导型一氧化氮合酶和COX-2来对抗炎症因子γ干扰素。同时，牙龈来源间充质干细胞能够明显改善实验性结肠炎模型的临床和组织病理状态，修复受损的胃肠道黏膜组织，减少腹泻及体质量下降，从而抑制疾病发展。这些效应主要是通过抑制炎症细胞的渗出和炎症因子的释放，同时提高调节性T细胞在结肠病变部位的渗出和抗炎因子白细胞介素10的分泌来实现的。

2.3.4 间充质干细胞与心肌梗死在急性心肌梗死模型中通过移植间充质干细胞发现，炎症因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6的蛋白产量以及基因表达均有减少，同时抑制了Ⅰ和Ⅲ型胶原的沉积，也抑制了基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和基质金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)蛋白以及基因表达^[28]。在类似实验中运用重组腺病毒-肿瘤坏死因子受体(rAAV-TNFR)转染的间充质干细胞能够通过抗凋亡和抗炎的机制来改善心肌梗死后左心室功能，肿瘤坏死因子受体改良的间充质干细胞(MSCs-TNFR)移植组炎症因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6的蛋白质分泌和基因表达减少，同时抑制了心肌细胞的凋亡^[29]。另有报道称，冠状动脉内输注STAT3敲除的间充质干细胞与野生型间充质干细胞相比，分泌更少的胰岛素样生长因子1，但是肝细胞生长因子却较多，通过STAT3依赖的机制能够显著改善缺血后左心室功能，减少促凋亡和促炎信号通路的活化^[30]。众所周知，内毒素血症时心肌功能会出现明显障碍，在通过输注间充质干细胞向脂多糖诱导的大鼠内毒素模型中发现，脂多糖诱导后6 h大鼠血清中上升的肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6都有明显的下降趋势，同时提升了白细胞介素10的水平，从而削弱了内毒素血症对心肌功能的影响^[31]。

2.3.5 间充质干细胞与肾损伤在急性肾损伤小鼠模型中静脉输注间充质干细胞(2×10⁵细胞)发现，与未输注组相比，间充质干细胞治疗组小鼠血清肌酸酐水平明显降低，并且明显改善了肾脏的功能，表现在白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的低表达以及白细胞介素4和白细胞介素10的高表达。然而，在灌注48 h后，这种细胞因子谱发生了变化，Th1细胞因子的降低没有之前明显，并且白细胞介素6明显升高。此外，增殖细胞核抗原检测发现，间充质干细胞治疗组小鼠在24 h时肾脏组织再生与对照组相比明显加快。同时，治疗组小鼠Bcl-2/Bax的比例在24 h和48 h也明显升高，这提示间充质干细胞的免疫调节能力发生在早期，主要是通过改变炎症因子谱向Th2分泌谱变化^[32]。由于组织激肽释放酶对于氧化器官损伤具有多效保护性，研究发现，经激肽释放酶改良的间充质干细胞(TK-MSCs)在培养体系中可以分泌重组人激肽释放酶并且提高血管内皮生长因子的分泌量，同时与对照组间充质干细胞相比，更能够抵抗氧化应激诱导的细胞凋亡。通过移植激肽释放酶改良的间充质干细胞可以有效保护受损肾脏，表现在血尿素氮、血清肌酐水平下降以及肾小管损害减轻。病理观察发现，肾脏间质中性粒细胞和单核/巨噬细胞的渗入明显减少，同时降低了髓过氧化物酶的活性、过氧化物的形成、p38细胞分裂素活化蛋白激酶的磷酸化以及肿瘤坏死因子α、单核细胞化学吸引蛋白质1和胞间黏附分子1的表达，由此表明，激肽释放酶改良的间充质干细胞能显著减轻肾脏组织内的炎症反应程度^[33-34]。

2.3.6 间充质干细胞与脑急、慢性损伤创伤性脑损伤是目前世界上造成残疾和死亡的主要原因之一。有研究发现，在大脑损伤的边缘部位，星形胶质细胞和内皮细胞高表达基质细胞因子1α ^[35]，通过慢病毒转染基质细胞因子1α特异性受体CXCR4于间充质干细胞(MSCsCXCR4)，尾静脉注射MSCsCXCR4至小鼠创伤性脑损伤模型，不仅发现更多的间充质干细胞趋化至大脑损伤部位，同时还激活了间充质干细胞的Akt信号通路，促进其分泌更多的细胞因子和生长因子，促进了创伤性脑损伤边缘部位血管生成和神经保护^[36]。前瞻性临床试验发现，通过腰椎穿刺输注人脐带间充质干细胞6个月后可以明显改善创伤性脑损伤后遗症患者的Fugl-Meyer评分和功能独立自主量表评分，表现在运动、感觉和自我意识等大脑功能的恢复^[37]。

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间充质干细胞是来源于中胚层非造血系的成体干细胞，最初是从骨髓中分离得到的，但是随着研究的深入，人体的其他组织中也分离出了间充质干细胞，包括脂肪、肌肉、脐带血、外周血、肺和心脏等。国际细胞治疗协会(international society for cellular therapy，ISCT)对于间充质干细胞的定义和性质进行了统一的规定：(1) 间充质干细胞在标准培养条件下能够贴壁生长；(2)95%以上细胞群能够表达CD90、CD105和CD73，但是不超过2%的细胞能够表达CD45、CD34、CD14、CD19和Ⅱ型HLA等表面抗原；(3) 间充质干细胞具有向成脂、成骨和成软骨分化的多向分化能力。间充质干细胞作为成体来源干细胞相比于胚胎干细胞和诱导多能干细胞，具有低免疫原性和不存在伦理问题的优点，有望应用于组织工程和再生医学。间充质干细胞是近年来各种炎症相关性疾病治疗的重点，具有广泛的研究空间与前景，但间充质干细胞对这些疾病的治疗仍然处于一个实验性的时期，仍有许多临床研究或者基础研究的问题需要解决，如间充质干细胞移植的途径与数量和最佳时机的选择，间充质干细胞移植后的免疫重建、分化途径以及在其疾病治疗中的具体作用，间充质干细胞在机体内存活以及维持效应的有效时间，间充质干细胞在体内是否会诱发肿瘤等，以上仍有较多的问题需要在以后的研究中不断探索。但相信，随着间充质干细胞移植技术的不断发展，会有更多的患者从中受益，也为未来各种炎症相关性疾病的治疗提供了一个新的方法及方向。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

间充质干细胞在炎症免疫调节中的作用及应用进展

Mesenchymal stem cells in the inflammatory immunomodulation

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