联合两种成体干细胞快速构建组织工程骨在植骨融合中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.025

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (32): 5220-5224.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.025

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

联合两种成体干细胞快速构建组织工程骨在植骨融合中的应用

殷剑¹，杨毅²，杨小丰¹，肖伟¹，柴黎明¹，袁宏¹，金格勒²

1新疆维吾尔自治区人民医院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830001；
2新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054

出版日期:2015-08-06 发布日期:2015-08-06
通讯作者: 金格勒，博士，博士生导师，主任医师，教授，新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:殷剑，男，1983年生，新疆维吾尔自治区霍城县人，汉族，硕士，医师，主要从事关节外科和骨组织工程方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81301336)

Rapid production of tissue-engineered bone based on two kinds of adult stem cells in bone fusion

Yin Jian¹, Yang Yi², Yang Xiao-feng¹, Xiao Wei¹, Chai Li-ming¹, Yuan Hong¹, Jin Ge-le²

1People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China;
2First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Online:2015-08-06 Published:2015-08-06
Contact: Jin Ge-le, M.D., Doctoral supervisor, Chief physician, Professor, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Yin Jian, Master, Physician, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81301336

摘要/Abstract

摘要：

背景：尽管应用一种干细胞进行组织修复已取有重大进展，但联合两种或多种干细胞构建组织工程骨的研究尚不多见。
目的：观察脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨植入兔腰椎后路横突间植骨融合模型的骨修复效果。
方法：新西兰大白兔75只，随机分为5组，分别在各组兔L5、L6腰椎横突融合模型中做以下处理：①植入骨髓间充质干细胞/异体骨复合骨条，周围注入脂肪干细胞悬液。②植入骨髓间充质干细胞/异体骨复合骨条，周围注入生理盐水。③单纯植入异体骨条，周围注入脂肪干细胞悬液。④单纯植入异体骨条，周围注入生理盐水。⑤植入自体骨条。术后1，3，5周用PET/CT对各组动物行全身显像，比较各组植骨区SUV值。
结果与结论：各组植骨区PET/CT图像均显示了不同程度的骨融合和骨代谢增强。各组植骨区SUV值随时间增加而增高，但单纯异体骨组3个时间点的SUV值差异无显著性意义(P > 0.05)，其他各组第3周和第5周时SUV值均高于第1周(P < 0.05)，且第3周与第5周差异无显著性意义(P > 0.05)。术后第3周，脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨组的SUV值优于骨髓间充质干细胞/异体骨组和自体骨组，差异有显著性意义(P < 0.05)，说明联合脂肪干细胞和骨髓间充质干细胞快速构建组织工程骨具有良好的成骨和血管化作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 培养, 脂肪干细胞, 骨髓间充质干细胞, 组织工程骨, 骨修复, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Despite tissue repair with a kind of stem cells has achieved great outcomes, but the combination of two or more kinds of stem cells to construct tissue-engineered bone is still rare.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of tissue-engineered bone constructed based on combining adipose-derived stem cells with bone marrow mesenchymal stem cells and allogenic bone in rabbit posterior intertransverse lumbar interbody fusion models.

METHODS: Seventy-five New Zealand rabbits were randomly divided into five groups. L5,6 interbody fusion models were made in each group. Then, these five groups were respectively treated as follows (1) group A: bone marrow mesenchymal stem cells/allograft iliac bone with adipose-derived stem cells; (2) group B: bone marrow mesenchymal stem cells/allograft iliac bone with normal saline; (3) group C: allograft iliac bone with adipose-derived stem cells; (4) group D: allograft iliac bone with normal saline; group E: autologous iliac bone alone. Each group was detected by PET/CT to contrast the standard uptake value at 1, 3, 5 weeks postoperatively.

RESULTS AND CONCLUSION: PET/CT images showed varying degrees of bone fusion and bone metabolism enhancement in the five groups. With time, the standard uptake value was increased in each group, and except the group D, the standard uptake value was higher in all the groups at 3, 5 weeks than at 1 week (P < 0.05). There was no difference in the standard uptake value of all the five groups at weeks 3 and 5 after operation (P > 0.05). The standard uptake value of the group A was better than that in the group B and group E (P < 0.05). Taken together, the combination of adipose-derived stem cells and bone marrow mesenchymal stem cells for rapid production of tissue-engineered bone has good osteogenesis and vascularization.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Bone Marrow, Adipose Tissue, Mesenchymal Stem Cells, Tissue Engineering, Transplantation, Homologous

中图分类号:

R394.2

殷剑，杨毅，杨小丰，肖伟，柴黎明，袁宏，金格勒. 联合两种成体干细胞快速构建组织工程骨在植骨融合中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5220-5224.

Yin Jian, Yang Yi, Yang Xiao-feng, Xiao Wei, Chai Li-ming, Yuan Hong, Jin Ge-le. Rapid production of tissue-engineered bone based on two kinds of adult stem cells in bone fusion [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5220-5224.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 75只大白兔均进入结果分析。 2.2 术后观察一般情况术后1 d所有大白兔精神状态基本恢复术前状态，反应灵敏，伤口无红肿渗液，无针道感染，活动正常，无后肢瘫痪，进食饮水正常，术后3 d所有大白兔恢复术前状态，其中单纯异体骨组1只大白兔术后 2 d自行咬断后腰部切口缝线，及时给予重新缝合和敷料包扎等处理，伤口无感染，正常愈合。2.3 PET/CT图像分析结果各组植骨区PET/CT图像均显示了不同程度的骨融合和骨代谢增强。在第5周时，CT图像显示脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨组(图1)、骨髓间充质干细胞/异体骨组(图2)及自体骨组(图3)植骨区骨痂形成，区外可见部分残留皮质骨条，脂肪干细胞/异体骨组(图4)及异体骨组(图5)植骨区质地不均匀，可见较多皮质骨条残留。PET及PET/CT融合图像显示脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨组(图1)、骨髓间充质干细胞/异体骨组(图2)、脂肪干细胞/异体骨组(图3)及自体骨组(图5)植骨区呈均匀分布的条状浓聚区，异体骨组(图4)见植骨区两端放射性浓聚明显，中段放射性分布减低较明显。

2.4 PET/CT图像SUV值统计结果各组植骨区SUV值随时间增加而增高(表1)。异体骨组3个时间点的SUV值差异无显著性意义(P > 0.05)，其他各组第3周和第5周时SUV值均高于第1周(P < 0.05)，且第3周与第5周差异无显著性意义(P > 0.05)，其中脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨组第3周时SUV值(9.626±1.954)比骨髓间充质干细胞/异体骨组(7.490±0.943)与自体骨组(7.016±0.742)高，差异有显著性意义(P < 0.05)。骨髓间充质干细胞/异体骨组与自体骨组相比，差异无显著性意义(P > 0.05)，见图6。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013年10月至2014年9月在新疆医科大学第一附属医院科技楼及新疆维吾尔族自治区人民医院PET中心完成。

材料：

实验动物：3月龄雄性新西兰大白兔75只，清洁级，体质量1.8-2.2 kg，由新疆医科大学动物实验中心提供。

主要试剂与仪器：Ⅰ型胶原酶(Washington Biochemical 公司)，胎牛血清(四季青生物材料有限公司)，¹⁸F-NaF(新疆维吾尔自治区人民医院PET中心提供)，PET/CT为Discovery ST(GE Healthcare)，回旋加速器为MINItrace(GE Healthcare)。

实验方法：

实验动物分组：75只新西兰大白兔按随机数字表法分为5组，分别为脂肪干细胞联合骨髓间充质干细胞/异体骨组，骨髓间充质干细胞/异体骨组，脂肪干细胞/异体骨组，单纯异体骨组，自体骨组，每组15只。

髂骨条制备：①自体髂骨骨条：术中取自体骨组兔双侧髂骨，每侧大小约为20 mm×15 mm，将其制成大小为 1 mm × 1 mm×15 mm的单面皮质骨条。②同种异体髂骨条：另取30只新西兰大白兔按自体骨条的规格制成同种异体髂骨条，25 ℃蒸馏水清洗6 h；25 ℃氯仿︰甲醇溶液 (1︰1)浸泡脱脂12 h；37 ℃、体积分数为20%双氧水脱蛋白24 h；25 ℃、0.6 mol/L盐酸脱钙2 min；低温冻干20 h；密封包装，每份0.5 g；⁶⁰Co照射(剂量20 kGy)消毒后备用。

术前准备及麻醉：术前3 d用硫代硫化钠在兔颈背部及腰背部脱毛。3%戊巴比妥钠注射液30-35 mg/kg耳缘静脉注射麻醉，俯卧位固定，2%碘伏消毒术区。

兔脂肪干细胞的快速分离与浓集：取颈背部皮下脂肪，分离肉眼可见的筋膜、血管，无菌PBS冲洗3遍，眼科剪将分离的脂肪组织快速剪成糊状，置于0.15%Ⅰ型胶原酶中于37 ℃振荡消化1 h。100目筛网过滤后1 000 r/min离心10 min，用体积分数为10%胎牛血清终止消化，并用无菌PBS反复冲洗离心3遍，弃去上清液，即得浓集脂肪干细胞。

兔骨髓间充质干细胞的快速分离与浓集：取胫骨髁上结节上方2.0-3.0 mm处为进针点，16号肝素化骨穿针垂直刺入，待有突破感停止进针，拔出针芯，插入20 mL肝素化注射器负压抽吸约5 mL骨髓血。将抽取的骨髓血置于密封肝素化离心管，利用密度梯度离心原理对采集的骨髓血进行快速细胞分选，3 000 r/min离心5 min，去除上层血浆层和下层红细胞层，即得浓集骨髓间充质干细胞。

骨髓间充质干细胞与异体骨复合：将收集的浓缩干细胞的骨髓血约1 mL与同种异体骨条0.5 g混合，然后置于37 ℃、体积分数为5% CO₂的湿润温箱中孵育2 h，使骨髓完全饱和吸附到异体骨条内，备手术时用。

兔腰椎横突间植骨融合动物模型建立：沿双侧腰背筋膜纵向切开，分离最长肌和多裂肌，显露双侧L₅、L₆横突，去除部分皮质骨后彻底止血，然后按照分组的不同于双侧横突间分别植入骨髓间充质干细胞/异体骨复合骨条(周围注入脂肪干细胞悬液2 mL，细胞浓度1×10⁹ L^-¹)、骨髓间充质干细胞/异体骨复合骨条(周围注入生理盐水 2 mL)、异体骨条(周围注入脂肪干细胞悬液2 mL，细胞浓度1×10⁹L^-¹)、异体骨条(周围注入生理盐水2 mL)、自体骨条。肌肉覆盖固定，最后逐层缝合切口并包扎。术前、术中、术后3 d内肌注20×10⁴ U青霉素，术后分笼饲养，食水及活动不限。

PET/CT扫描显像^[5]：5组大白兔分别于术后1，3，5周进行PET/CT扫描显像。检测前禁食水6 h，安静休息 30 min后经耳缘静脉注射¹⁸F-NaF，26-29 MBq/kg，静卧60 min后行PET/CT扫描显像。沿植骨边缘勾画感兴趣区，由工作站自动计算SUV值，比较各组间同一时间点SUV值及同一组不同时间点SUV值。

讨论

与其他成体干细胞相比，骨髓间充质干细胞具有更好的成骨能力^[6-7]。翟永清等^[2]通过富集技术将骨髓干细胞浓缩与β-磷酸三钙复合后植入脊柱融合模型中，得到了与自体骨移植相近的骨修复效果。该技术避免了细胞长期体外扩增培养所造成的不稳定性及伦理等限制问题，并已充分证实良好的骨缺损修复能力，其成骨能力可增加约4倍^[8-9]，但在用于大段骨缺损的修复中，富集后的干细胞数量仍难满足需要。脂肪干细胞的成骨能力虽然不及骨髓间充质干细胞，但因来源广泛、取材方便等优点，在构建组织工程骨中可作为骨髓间充质干细胞的替代或补充^[10-11]。在一定条件下，脂肪干细胞可通过分化为血管内皮细胞或通过自分泌、旁分泌等途径来上调一些促血管化生物因子表达，从而促进局部新血管生成^[12-13]。Sheng等^[14]证实单独应用脂肪干细胞移植可促进皮瓣血管化。尽管应用一种干细胞进行组织修复已取有重大进展^[15-16]，但联合两种或多种干细胞构建组织工程骨的研究尚不多见。本实验中PET/CT图像及植骨区SUV值显示：脂肪干细胞和骨髓间充质干细胞通过富集技术浓缩并与同种异体骨快速构建组织工程骨的骨修复能力较单纯同种异体骨均有不同程度的增强。不同干细胞的成骨活性及促血管生成能力不同，以及构建组织工程骨的过程和方式略有不同，其骨修复能力和促血管化能力略有差别^[17-18]，其中富集骨髓间充质干细胞与异体骨复合构建的组织工程骨的骨修复能力明显强于单纯异体骨，并与作为骨移植“金标准”的自体骨修复能力相近^[19]。通过在异体骨周围及邻近软组织内注射脂肪干细胞组比单纯异体骨组的血管化和成骨代谢明显增强，但第5周的PET/CT图像仍显示植骨区质地不均匀，可见皮质骨条残留，这说明单纯通过脂肪干细胞在植骨区周边促进血管化的作用仍然不够，尽管血供可明显改善，营养物质及相关生长因子可通过血供到达植骨区内部，但植骨区仍缺乏构建新生骨的成骨细胞^[20]。将脂肪干细胞与骨髓间充质干细胞联合应用，与异体骨复合构建组织工程骨植入体内，可综合单独应用一种干细胞的优点。第5周PET/CT图像显示出这种构建组织工程骨方式具有良好的成骨作用，且成骨效果与自体骨无明显差异。从表1可以看出，除异体骨外，其他各组植骨区SUV值在1，3，5周时均随时间延长有不同程度增高趋势，但联合两种干细胞复合异体骨组的SUV值在第3周时最高，第5周已有所降低。在第3周时，联合两种干细胞复合异体骨组的SUV值明显高于单独骨髓间充质干细胞/异体骨组和自体骨组，差异有显著性意义(P < 0.05)。作者推测这可能与其同时具有充足的种子细胞和良好的血供供应营养物质和生长因子有关，并且第5周的SUV值比第3周略有降低可能是因为其早期获得良好骨修复，在第5周时成骨代谢有所减弱所致。实验通过PET/CT技术从解剖形态和分子代谢水平证实联合两种成体干细胞快速构建组织工程骨具有良好的成骨和血管化作用，其骨修复作用与自体骨移植相近，并且可能缩短骨修复时间。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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