骨髓间充质干细胞联合茶黄素修复激素性股骨头坏死

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.023

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (32): 5210-5214.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.023

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骨髓间充质干细胞联合茶黄素修复激素性股骨头坏死

赵传勇¹，丁艳芳¹，张文志²，姚玉龙³

1贵州省六盘水市水矿控股集团公司总医院临床药学部，贵州省六盘水市 553000；
2遵义医学院，贵州省遵义市 563000；3贵州省六盘水市人民医院，贵州省六盘水市 553000

出版日期:2015-08-06 发布日期:2015-08-06
通讯作者: 赵传勇，贵州省六盘水市水矿控股集团公司总医院临床药学部，贵州省六盘水市 553000
作者简介:赵传勇，男，1968年生，汉族，山东省人，1992年遵义医学院毕业，副主任药师。
基金资助:
贵州省卫生厅科学技术基金项目(Gzwkj22014-2-1)

Bone marrow mesenchymal stem cells combined with theaflavin for steroid-induced avascular necrosis of femoral head

Zhao Chuan-yong¹, Ding Yan-fang¹, Zhang Wen-zhi², Yao Yu-long³

1Department of Clinical Pharmacy, General Hospital of Guizhou Shuicheng Coal Mining (Group) Co., Ltd., Liupanshui 553000, Guizhou Province, China;
2Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 3People’s Hospital of Liupanshui City, Liupanshui 553000, Guizhou Province, China

Online:2015-08-06 Published:2015-08-06
Contact: Zhao Chuan-yong, Department of Clinical Pharmacy, General Hospital of Guizhou Shuicheng Coal Mining (Group) Co., Ltd., Liupanshui 553000, Guizhou Province, China; Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Zhao Chuan-yong, Associate chief pharmacist, Department of Clinical Pharmacy, General Hospital of Guizhou Shuicheng Coal Mining (Group) Co., Ltd., Liupanshui 553000, Guizhou Province, China; Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the Science and Technology Fund of Guizhou Provincial Health Department, No. Gzwkj22014-2-1

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床上对于股骨头坏死病理机制尚不完全知晓，大剂量使用糖皮质激素容易引起股骨头坏死。
目的：观察骨髓间充质干细胞联合茶黄素在大鼠激素性股骨头坏死中的临床治疗效果。
方法：体外分离培养大鼠骨髓间充质干细胞，将其复合在明胶海绵上。实验分4组，骨髓间充质干细胞联合茶黄素组采用液氮冷冻法建立激素性股骨头坏死鼠模型，并移植复合了骨髓间充质干细胞的明胶海绵，每天进行250 mg茶黄素灌服，设模型对照组，单纯减压组和细胞移植组作对照。
结果与结论：造模后4周，4组大鼠股骨头标本外形表现为圆形，关节软骨呈现为苍白色，关节软骨开始出现剥脱现象。造模后4周，模型对照组关节软骨剥脱加重，部分股骨头标本出现塌陷；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组股骨头标本呈现出圆形，且为苍白色。造模后8周，模型对照组坏死区增加；单纯减压组出现成骨细胞，且存在纤维性骨痂形成；细胞移植组能够见到少量空骨陷窝，髓腔形态不规则；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组出现大量新生骨形成，且髓内脂肪细胞规则。骨髓间充质干细胞联合茶黄素组造模后4，8周空骨陷窝阳性数显著少于其他3组(P < 0.05)。结果证实，激素性股骨头坏死采用骨髓间充质干细胞基础上联合茶黄素治疗效果理想。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 茶黄素, 骨髓间充质干细胞, 激素性股骨头坏死, 治疗效果, 细胞移植, 推广使用, 液氮冷冻法, 细胞堆积, 细胞密度

Abstract:

BACKGROUND: Pathological mechanism of femoral head necrosis is not fully known, and high-dose corticosteroids are prone to induce femoral head necrosis.

OBJECTIVE: To investigate the clinical effect of bone marrow mesenchymal stem cells combined with theaflavin on steroid-induced avascular necrosis of femoral head in rats.

METHODS: Rat bone marrow mesenchymal stem cells were isolated and cultured in vitro and compounded onto gelatin sponge, and then, divided into four groups: model group, decompression group, cell transplantation group and combined group. Models of steroid-induced avascular necrosis of femoral head were established using liquid nitrogen method. In the combined group, gelatin sponge carrying bone marrow mesenchymal stem cells was transplanted and 250 mg theaflavin was given daily after modeling.

RESULTS AND CONCLUSION: At 4 weeks after modeling, the femoral head samples in the four groups were round with exfoliation of articular cartilage that was pale in color. Then, the exfoliation of articular cartilage was aggravated in the model group, and some specimens appeared to collapse; the femoral head specimens in the combined group were round and pale. Until the 8^th week after modeling, bone necrosis was increased in the model group; osteoblasts were found in the decompression group with fibrous callus formation; a few of empty bone lacunae appeared with irregular medullary cavity in the cell transplantation group; a large amount of new bone tissues formed in the combined group, and intramedullary adiocytes were in regular array. At 4 and 8 weeks after modeling, the number of empty bone lacunae was significantly lower in the combined group than the other groups (P < 0.05). These findings indicate that bone marrow mesenchymal stem cells combined with theaflavin is an ideal therapy for steroid-induced avascular necrosis of femoral head.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Stem Cells, Femur Head Necrosis, Glucocorticoids

中图分类号:

R394.2

赵传勇，丁艳芳，张文志，姚玉龙. 骨髓间充质干细胞联合茶黄素修复激素性股骨头坏死[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5210-5214.

Zhao Chuan-yong, Ding Yan-fang, Zhang Wen-zhi, Yao Yu-long. Bone marrow mesenchymal stem cells combined with theaflavin for steroid-induced avascular necrosis of femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5210-5214.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析纳入大鼠24只，均进入结果分析24只，最终24只大鼠计入结果分析的数量。
2.2 大鼠骨髓间充质干细胞生长形态本次实验对干细胞进行原代培养，培养5 d冲去表面红细胞，能够见每个培养孔内3-7个成纤维细胞样克隆聚落贴壁生长，并呈放射状，直径大小不等。而对于单个细胞而言形状主要为长梭形，胞浆比较丰富，细胞核居中，并且换液之后细胞克隆得到进一步增大。消化传代后细胞表现为透亮圆形， 2-124 h后贴壁生长表现为短梭形，3 d后细胞不满整个培养瓶底，且紧密排列，见图1。

2.3 大鼠的一般情况入选24只大鼠造模后出现不同程度的萎靡、进食减少、左侧后肢轻度跛行，大鼠活动相对较少。1周后大鼠进食量明显增加，运动相对较多，且2周后大鼠伤口开始愈合。 2.4 大鼠坏死区MRI表现入选大鼠经过4周造模后并没有出现明显的坏死信号。造模后8周模型对照组坏死低信号区得到进一步扩大；单纯减压组低信号没有明显变化；细胞移植组低信号范围得到缩小；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组信号明显减小，骨密度信号正常。 2.5 大鼠股骨头标本的大体情况及其组织学变化造模后4周，4组大鼠股骨头标本外形表现为圆形，关节软骨呈现为苍白色，关节软骨开始出现剥脱现象。造模后8周，模型对照组关节软骨剥脱加重，2个标本出现塌陷；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组股骨头标本呈现出圆形，且为苍白色。

造模后4周，模型对照组骨坏死，能够看见明显的骨陷窝和纤维结缔组织修复；单纯减压组能够看见大量的空骨陷窝；细胞移植组空骨陷窝减少，坏死区域能够看见骨细胞活跃。骨髓间充质干细胞联合茶黄素组能够看见大量增生活跃的成骨细胞。

造模后8周，模型对照组坏死区增加；单纯减压组出现成骨细胞，且存在纤维性骨痂形成；细胞移植组能够到少量空骨陷窝，髓腔形态不规则；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组出现大量新生骨形成，且髓内脂肪细胞规则。

骨髓间充质干细胞联合茶黄素组造模后4，8周，空骨陷窝阳性数显著少于其他3组(P < 0.05)，见表1。

2.6 大鼠股骨头组织超微结构变化扫描电镜观察结果显示，造模后8周，模型对照组骨小梁稀疏变薄，骨小梁表面成骨细胞较少，见图2。骨髓间充质干细胞联合茶黄素组骨小梁变薄，骨小梁表面骨细胞减少，空骨陷窝数增多，但未见细胞堆积，见图2。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013年12月至2014年12月在遵义医学院动物实验室完成。

材料：

实验动物：成年六七周龄大鼠24只，体质量0.15- 0.25 kg，雌雄不限，实验动物均由南方医科大学动物实验中心提供，饲养严格遵守相关标准进行饲养^[8-9]，合格证号为SCXK(粤)2007-0010。

骨髓间充质干细胞联合茶黄素在鼠激素性股骨头坏死中的治疗效果观察实验主要仪器及试剂：
试剂及仪器	来源
地塞米松注射液	浙江仙琚制药有限公司
DMEM细胞培养液	Gibco公司
胎牛血清	杭州四季青公司
MR扫描仪	德国西门子有限公司
扫描电镜	荷兰飞利浦公司

中药：研究中所使用的茶黄素为茶黄素单体，且纯度大于60%(上海嘉惠生物科技有限公司，生产批号：20040828)。

实验方法：

大鼠骨髓间充质干细胞的获取、培养及复合：提取大鼠骨髓并将其植入培养板中，每孔种植1 mL，每一个大鼠种植2个孔。向孔中加入5 mL含体积分数20%胎牛血清的DMEM液，并进行反复的吹打；同时，加入10 mmol/L地塞米松(浙江仙琚制药有限公司)，在微型振荡器上进行 2 min振荡，并将其放在温度为37 ℃、体积分数为5%的CO₂饱和湿度细胞培养箱中^[10-11]。观察细胞生长情况，待细胞生长慢培养孔一半时，采用2.5 g/L胰蛋白酶消化，并进行传代培养，并根据1×10¹⁰ L^-¹细胞浓度培养。待第3代细胞生长后，消化细胞，并将其配制成细胞浓度为2×10¹⁰ L^-¹的细胞悬液，并降低复合在明胶海绵上。每一个明胶海绵上含有60 μL细胞悬液，并将其放置在培养箱中培养4 h^[12-13]。

分组及激素性股骨头坏死模型准备：将所选大鼠随机分为4组，模型对照组、细胞移植组、单纯减压组以及骨髓间充质干细胞联合茶黄素组，每组6只。

大鼠均采用液氮冷冻法进行造模，且实验中均选择大鼠左侧股骨头。大鼠实验过程中保持仰卧姿势，并静脉滴注40 mg/kg硫喷妥钠(上海新亚药业有限公司；国药准字H31021847)进行麻醉，从后侧入路，充分暴露大鼠股骨头后不脱位，采用液氮棉球连续3 min冷冻，待复温后，采用直径为2.5 mm钻头从股骨颈后侧向股骨头内钻进4 mm，从而达到大鼠关节软骨下^[14-15]。

入选大鼠分组完毕后模型对照组不进行任何处理；单纯减压组则植入明胶海绵；细胞移植组植入复合有大鼠骨髓间充质干细胞的明胶海绵；骨髓间充质干细胞联合茶黄素组植入复合有大鼠骨髓间充质干细胞的明胶海绵，同时大鼠每天进行3次灌服用250 mg茶黄素，直到处死大鼠为止^[16-17]；减压外科采用骨蜡进行封堵。4组大鼠术后3 d连续注射2 mL硫酸庆大霉素注射液(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，国药准字H22023709)，每日1次^[18]。

股骨头标本制作：4组大鼠分别在造模后4，8周随机选取3只大鼠，并进行MRI扫描，左侧股骨头沿着冠状面剖开，并将大鼠一半放在体积分数1%中性甲醛液中固定，EDTA混合脱钙1个月，并采用石蜡包埋切片，根据切片情况进行组织学观察；同时，将大鼠的另一半放在体积分数3%戊二醛液中，固定48 h后进行扫描电镜观察^[19-20]。

髋部MRI扫描：各组大鼠麻醉后，取仰卧位，下肢屈曲，观察股骨头坏死区的信号改变及范围。

主要观察指标：观察骨髓间充质干细胞细胞的生长情况。观察4组大鼠的一般情况以及股骨头坏死区信号的变化情况。观察大鼠股骨头标本的大体情况及其组织学。采用电镜进行扫描观察标本超微结构^[21-22]。

统计学分析：所有数据均采用SPSS 10.0统计学软件进行统计分析，计量资料以x(_)±s表示，组间数据差异的比较采用t 检验，计数资料采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

激素性股骨头坏死机制尚不完全知晓，且发病后以髋关节疼痛、功能障碍为主^[23-24]。目前，临床上对于激素性股骨头坏死更多的以糖皮质激素治疗为主，这种方法虽然能够改善患者症状，但是患者长期使用糖皮质激素容易引起体内脂肪代谢紊乱，出现高脂血症，严重者甚至出现骨髓基质细胞分化为脂肪细胞^[25-26]。

根据相关研究结果显示，激素性股骨头坏死患者长期使用大量的糖皮质激素能够造成股骨头内血管内皮细胞循环停止，从而引起骨内压升高，从而导致骨微循环出现障碍^[27]；同时，临床上采用糖皮质激素治疗时修复过程比较缓慢，容易引起股骨头缺血性坏死^[28-29]。近年来，骨髓间充质干细胞基础上联合茶黄素在激素性股骨头坏死中广为使用，且效果理想。本次研究中，对干细胞进行原代培养能够见每个培养孔内3-7个成纤维细胞样克隆聚落贴壁生长^[30]。

对于单个细胞而言形状主要为长梭形，胞浆比较丰富，细胞核居中，并且换液之后细胞克隆得到进一步增大。消化传代后细胞表现为透亮圆形，2-124 h后贴壁生长表现为短梭形，3 d后细胞不满整个培养瓶底，且紧密排列^[31]。骨髓间充质干细胞主要来源于胚层，具有多向分化潜能，并且在特定的理化条件和细胞因子的诱导下能够定向的成骨细胞、脂肪细胞以及血管内皮细胞等分化^[32]；同时，骨髓间充质干细胞还能够有效的分泌多种成骨性骨活性因子。

根据相关体外研究结果显示，激素能够有效的促进骨髓间充质干细胞脂肪细胞的分化^[33]，从而能够有效的抑制成骨细胞的分化等^[34]。有研究设计了开放封闭骨腔的髓芯减压术，实验结果显示，该治疗方法不仅能够降低骨内压，同时还能够提供足够的修复通道^[35]。入选24只大鼠造模后出现不同程度的萎靡、进食减少、左侧后肢轻度跛行，大鼠活动相对较少。1周后大鼠进食量明显增加，运动相对较多，2周后大鼠伤口开始愈合。

有研究对31例髋激素性股骨头坏死患者经过自体骨髓移植治疗后，实验结果显示：和单纯采用髓芯减压治疗股骨头坏死相比，自体骨髓移植效果理想^[36]。茶黄素是临床上使用较多的治疗方法，该物质性质比较活泼，生理活性比较强^[37]。根据药理学显示，茶黄素具有抗脂、抗氧化、预防心血管疾病，提高肿瘤免疫和预防心血管疾病，从而提高肿瘤免疫和预防衰老等功能^[38]。

目前，临床上对于茶黄素机制并不完全知晓，出现这种现象的原因较多，可能通过下调表皮生长因子受体信号转导途径，从而能够有效的抑制脂肪酸合酶的表达。

近年来，随着医疗技术的飞速发展，茶黄素具有降脂、抗氧化的功能具有充分的研究。根据相关研究结果显示，茶黄素对人体降脂、抗氧化、降低血脂黏滞性效果和避免长期使用他汀类药物降脂作用而产生的不良作用^[39]。有研究结果显示：茶黄素能够增加骨髓基质干细胞向成骨方向的转化^[40]。本次实验结果显示：在髓芯减压并骨髓间充质干细胞移植基础上茶黄素治疗时效果理想，造模后8周，细胞联合茶黄素组动物活动度明显增加，走路姿势好转，实验结果显示：组织病理学及扫描电镜观察基本正常，由此可见，茶黄素联合骨髓间充质干细胞治疗激素性股骨头坏死疗效确切。

综上所述，激素性股骨头坏死采用骨髓间充质干细胞基础上联合茶黄素治疗效果理想，能够有效的提高临床治疗效果，改善股骨头坏死症状，值得推广使用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

骨髓间充质干细胞联合茶黄素修复激素性股骨头坏死

Bone marrow mesenchymal stem cells combined with theaflavin for steroid-induced avascular necrosis of femoral head

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