脐血干细胞移植及血管成形治疗糖尿病下肢缺血性疾病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.23.025

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (23): 3755-3760.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.23.025

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脐血干细胞移植及血管成形治疗糖尿病下肢缺血性疾病

马红芳，王富军

河北医科大学第四医院内分泌科，河北省石家庄市 050011

出版日期:2015-06-04 发布日期:2015-06-04
通讯作者: 王富军，硕士，主任医师，河北医科大学第四医院内分泌科，河北省石家庄市 050011
作者简介:马红芳，王富军(马红芳，女，1989年生，河北省邯郸市人，汉族，2013年华北理工大学毕业，医师，主要从事糖尿病足介入及干细胞治疗研究。
基金资助:
河北省科技支撑计划项目(12276104D-2)；课题名称：自体干细胞移植对糖尿病足疗效及炎症因子、氧化应激、内皮功能的影响

Umbilical cord blood stem cell transplantation and endovascular treatment of diabetic lower limb ischemic disease

Ma Hong-fang, Wang Fu-jun

Department of Endocrinology, Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei Province, China

Online:2015-06-04 Published:2015-06-04
Contact: Wang Fu-jun, Master, Chief physician, Department of Endocrinology, Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei Province, China
About author:Ma Hong-fang, Physician, Department of Endocrinology, Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei Province, China
Supported by:
the Scientific Support Plan of Hebei Province, No. 12276104D-2

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年来介入治疗因其成功率高、疗效好、创伤小已被广泛认可，但由介入治疗引起的血管内膜损伤尚无有效的治疗手段，致使术后远期发生严重再狭窄。干细胞移植技术的出现为促进受损血管内皮功能修复、再内皮化及辅助恢复缺血组织血供带来了新的曙光。
目的：总结近年来有关脐血干细胞移植技术及腔内血管成形术治疗糖尿病下肢缺血性病变的研究进展。
方法：使用计算机检索 2000年1月至2015年3 月PubMed、CNKI数据库中相关文章，检索词为“human umbilical cord blood stem cell transpltation，percutaneous transluminal angioplasty，diabetic lower limb ischemia, restenosis”及“人脐血干细胞移植、血管腔内成形术、糖尿病下肢缺血、再狭窄”。将符合研究目的的文献分类筛选并进行评价，初检获得216篇相关文献，最终纳入44篇文献进行分析。
结果与结论：通过对人脐血干细胞移植及血管成形术这两种治疗方式的疗效及远期预后分析比较，得出脐血干细胞移植联合血管成形术疗效优于单纯干细胞移植或单纯介入治疗，能够促进侧支循环建立、改善受损内皮功能及降低介入治疗后再狭窄发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 脐带脐血干细胞, 脐血干细胞移植, 糖尿病下肢缺血性疾病, 介入治疗, 再狭窄

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, interventional therapy because of its high success rate, good curative effect, little trauma has been widely recognized, but vascular intimal injury due to interventional therapy still has no effective treatment, resulting in long-term postoperative severe restenosis. Stem cell transplantation has brought a new drawn for the repair of impaired endothelial function, reendothelialization and aided restoration of the blood supply to ischemic tissues.
OBJECTIVE: To summarize the recent progress in umbilical cord blood stem cells transplantation and endovascular treatment for treatment of diabetic lower limb ischemic disease.
METHODS: A computer-based search of PubMed and CNKI was performed for relevant articles published from January 2000 to March 2015 using the keywords of “umbilical cord blood stem cell transplantation, percutaneous transluminal angioplasty, diabetic lower limb ischemia, restenosis” in English and Chinese. Totally 216 relevant literatures were initially obtained, and 44 articles were ultimately included.
RESULTS AND CONCLUSION: By comparing the therapeutic efficacy and long-term prognosis of umbilical cord blood stem cell transplantation and endovascular treatment, it is concluded that umbilical cord blood stem cell transplantation combined with endovascular treatment is better than either of them alone, which can promote the establishment of collateral circulation, improve the impaired endothelial function and reduce the occurrence of restenosis after interventional therapy.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Cord Blood Stem Cell Transplantation, Diabetic Angiopathies, Angioplasty

中图分类号:

R318

马红芳，王富军. 脐血干细胞移植及血管成形治疗糖尿病下肢缺血性疾病[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(23): 3755-3760.

Ma Hong-fang, Wang Fu-jun . Umbilical cord blood stem cell transplantation and endovascular treatment of diabetic lower limb ischemic disease [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(23): 3755-3760.

图/表（结果） 1

2.1 脐血干细胞移植治疗糖尿病下肢缺血性疾病糖尿病合并下肢血管病变等慢性并发症患者多为年龄较大的中老年患者，由于其自体干细胞数量及分化能力的下降，常伴有外周血内皮祖细胞数量减少，且增殖、迁移潜力^[4]、黏附和成血管能力均减弱^[5]；与使用其外周血干细胞或骨髓干细胞移植治疗相比，脐血富含内皮祖细胞、造血干细胞及间充质干细胞^[6]，且取材方便、抗原性弱、免疫排斥反应低，成为异体干细胞移植的较好来源^[7-8]；脐血干细胞具有旁分泌的作用，表现为分泌多种血管生成因子、细胞因子和免疫调节物质^[9-10]，能够协同作用于病变部位利于血流恢复、减弱炎症反应及促进糖尿病足溃疡愈合，成为糖尿病慢性血管并发症细胞疗法的研究热点，现就脐血干细胞治疗下肢缺血性疾病做一概述。
2.1.1 脐血干细胞来源及分离、鉴定脐血干细胞免疫原性小、淋系细胞含量少且不成熟，社会伦理限制较小^[11]，有研究表明可应用于不同人类白细胞抗原(HLA)配型患者的输注^[12]，目前研究上多采用异体脐血干细胞，一般来源于足月产胎儿，产妇一般情况良好，排除合并糖尿病、高血压、冠心病等慢性病及肝炎、梅毒等传染性疾病，经产妇理解同意并签署知情同意书后于分娩过程中获取。随着中国逐步完成脐血库的建立，未来在治疗缺血性疾病时应用自体脐血分离得到的内皮前体细胞就不存在免疫排斥反应相关问题。
脐血干细胞的制备方法主要包括直接分离法和细胞培养法，其中直接分离法包括流式细胞分析技术及Ficoll密度梯度离心法：①直接分离法：利用流式细胞检测仪根据脐血干细胞表面CD34、CD133抗原分离出未分化干细胞，其中CD31和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)为内皮祖细胞典型标志^[13-14]，故多筛选CD133、CD31抗原阳性及VEGFR2阳性的细胞为内皮祖细胞群，经分离纯化后可应用于实验研究。此种分离方法分离出的内皮祖细胞纯度较高，但数目非常小，且细胞活性影响较大，其花费较高，操作程序复杂且容易污染。Ficoll密度梯度离心法是根据血细胞及血浆等成分的密度不同，利用淋巴细胞分离液于无菌操作台中经高速低温离心技术进行分离、洗涤，将得到的脐血单个核细胞利用光学显微镜及细胞计数板获取符合要求浓度的单个核细胞悬液，分装置于-80 ℃冻存备用。该方法特点是细胞纯度不高，较经济、操作简便易行。②细胞培养法：上述直接分离法中经Ficoll密度梯度离心法分离得到单个核细胞，其主要细胞成分包括造血干细胞、内皮祖细胞及间充质干细胞，进一步经过贴壁筛选获得纯度相对较高的内皮前体细胞，经纯化的内皮祖细胞可于体外进行诱导分化为成熟的内皮细胞。未经纯化的内皮前体细胞在增殖及迁移能力方面显著高于诱导分化后的细胞，且可经大量扩增后制备细胞悬液待用。由该方案得到的内皮祖细胞浓度较高，细胞活性可靠，操作方法简单且相对经济，在临床及实验研究中获得广泛采用。
2.1.2 脐血干细胞治疗下肢缺血性疾病的移植途径移植途径包括局部肌肉注射法及血管腔内注射法。①局部肌肉注射法：将制备好的固定浓度的干细胞悬液 0.5 mL，沿患肢股动脉及其分支走向，散点注入缺血肢体肌肉内，间距1.0-3.0 cm，并注意清洁足部及溃疡面周围，围操作期可给予低分子肝素钙5 000 U/d皮下注射预防血栓形成、前列地尔10-20 μg/d静脉滴注或推注7 d改善局部微循环^[15-16]。临床中可应用于远端血管严重狭窄或闭塞，局部形成溃疡、坏疽等严重缺血肢体，操作安全、易行，疗效受局部血供影响较大。②血管腔内注射法：动物实验中成功制作下肢缺血模型后，将制备好的一定浓度脐血干细胞悬液0.5-1.0 mL，注射于结扎处远端动脉内或静脉内。也有在临床介入治疗过程中，沿导管将脐血干细胞悬液注入病变血管腔内^[16]，随血流募集于缺血受损血管内皮处。目前该疗法临床应用较少，有待于深入评估其安全性及远期疗效。
2.1.3 脐血干细胞移植治疗下肢缺血性疾病的研究进展基于干细胞可分化为内皮祖细胞分泌多种细胞因子利于血管新生的理论基础，彭艳等^[17]将脐血干细胞经尾静脉注射于糖尿病大鼠缺血、溃疡模型中，结果表明注射内皮祖细胞组大鼠腓肠肌毛细血管密度及血管内皮生长因子mRNA量较对照组显著增加，并且根据荧光标记证实来源于脐血的内皮前体细胞参与新生血管形成。杨华强等^[18]采用人脐血间充质干细胞多点注射于2例糖尿病足患者肌肉中，随访3个月结果显示2例患者疼痛、冷感及间歇性跛行等下肢缺血症状均明显改善，CT下肢血管造影结果显示侧支循环较移植前丰富，期间无任何不良反应产生。Shrestha等^[19]将从脐带分离的间充质干细胞移植到糖尿病小鼠溃疡周围组织中, 结果证明促进糖尿病小鼠伤口愈合是通过促进表皮细胞再生、血管生成和旁分泌多种因子等途径完成。张弛等^[20]通过对比脐血干细胞和自体骨髓干细胞移植在改善糖尿病大鼠缺血部位血供及侧支循环的研究中，证实两种细胞移植疗法对血管内皮生长因子及骨骼肌毛细血管密度的影响无统计学差别。
存在于脐血内的内皮祖细胞在取材、免疫、存放及社会伦理等方面极具优势，且与骨髓干细胞移植疗效相当，鉴于组织缺血后可通过干细胞移植促进血管新生和侧支循环的建立得到代偿^[21]，从而进一步提高血管成形术成功率及争取保肢率，在糖尿病缺血性疾病介入治疗中，脐血干细胞移植将成为必不可少的辅助疗法之一。
2.2 血管成形术介入治疗糖尿病下肢血管病变糖尿病下肢血管病变多发生在中小血管，呈对称性、节段性分布，涉及范围广，尤以膝下血管病变显著，传统外科手术很难处理较大范围的中小血管病变，而血管成形术可以促使大范围的狭窄及闭塞血管恢复通畅，随着长球囊及微导管的出现，血管成形术成为近年来治疗糖尿病下肢血管病变的主要手段之一，临床上可通过血管成形术改善下肢血流灌注后配合外科手术，可显著降低糖尿病足患者截肢平面或仅对创面进行局部清创，多项资料表明该项技术成功率高，而且并发症少，可重复应用^[22-23]，使得糖尿病下肢血管病变患者的生活质量得到明显改善。
2.2.1 血管成形术操作及注意事项完善常规术前准备，于导管室局麻下置入动脉鞘，随即行全身肝素化，首次剂量一般为肝素3 000-5 000 U静推，此后以1 000 U/h视手术情况追加，置入适宜口径的导管造影，根据病变狭窄程度、部位及远端流出道情况，利用适宜长度和直径的球囊进行缓慢局部扩张2.0-3.0 min，由远及近依次对病变段进行腔内成形，争取一次完成，避免反复加压形成夹层，按需要植入或不植入支架，以达到重新开通狭窄或闭塞血管的目的，从而改善肢体的血供情况。
2.2.2 介入治疗糖尿病缺血性疾病的疗效疗效评定标准：①将至少1支闭塞血管开通、术后病变血管狭窄≤30%及有直达足部血流。②术后糖尿病足Wagner分级^[24]下降1级及以上。③肢体缺血症状好转。具有至少1项者定为手术成功。根据上述疗效评定标准，有研究表明血管成形术治疗糖尿病下肢血管病变临床成功率达87%-95%^[25]，且血管成形术后3年糖尿病患者与非糖尿病患者踝肱指数改善及再狭窄率无显著差异^[26]，由于糖尿病患者继发下肢血管病变中以膝下血管病变居多(85.7%)，且多部位病变占74%^[27]，与外科血运重建治疗相比，血管成形术有更小的风险及更少的并发症概率，而成为糖尿病下肢血管病变治疗的首选方法。
2.2.3 血管成形术远期预后血管成形术尽管给缺血性下肢血管病变患者带来极大的获益，但实际工作中不可忽视其远期通畅率亟待提高的问题，有资料显示血管成形术后6个月再狭窄的发生率高达20%-30%^[28]，1年再狭窄率高达41.8%-46.9%^[29-30]，近年随着药物洗脱球囊及涂层支架的出现，通过抑制血管内皮平滑肌增生，使得血管成形术后短期再狭窄率有所降低^[31]，但由于同时阻碍受损血管的再内皮化，增加了远期再狭窄及支架内血栓形成概率^[32]，加之糖尿病下肢血管病变多于膝下血管病变，根据2005年AHA/ACA指南推荐膝下血管病变不宜常规植入支架，只有在并发夹层时可使用，使得糖尿病患者并发血管病变行血管成形术后远期疗效仍令人担忧，因此需要联合其他手段共同防治再狭窄带来的缺血、坏疽、截肢等不良后果，近年来介入治疗联合脐血干细胞移植方式悄然兴起。
2.3 血管成形术联合脐血干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变自1997年Asahara等^[33]从人外周血中分离经诱导分化形成内皮细胞，移植入动物下肢缺血模型中，证明局部形成新生血管以来，有关内皮祖细胞的研究应运而生。大量实验及临床研究证实，干细胞移植联合介入治疗除可促进侧支循环形成，改善缺血组织血供恢复，促进溃疡愈合外，还对减少术后再狭窄的发生具有重要意义。血管腔内成形术后血管内或支架内再狭窄的发生是一个多因素作用的结果，介入术后血管内皮损伤作为始动因子，炎症反应、血管平滑肌增殖、迁移及细胞外基质大量沉积3个环节导致再狭窄的发生，多项研究表明：干细胞移植在改善内皮功能促进损伤血管再内皮化的同时，还可通过旁分泌作用减轻炎症反应及抑制平滑肌增殖及细胞外基质的形成，从而减轻介入治疗本身带来的不利影响，改善患者术后恢复及远期预后。
2.3.1 脐血干细胞移植对介入治疗后血管内皮功能及内膜增生的影响由于内皮损伤在介入术后再狭窄的过程中作为始动因素，对受损内皮及时的修复与功能保护，可能是减少术后再狭窄的根本途径。Hu等^[34]将脐血干细胞移植入兔颈动脉球囊损伤模型中，结果表明荧光标记的内皮祖细胞移植组较单纯球囊扩张组受损血管内膜形成更完整的血管内皮，且内膜下平滑肌细胞及细胞外基质增生程度低于单纯扩张组，由此得出脐血干细胞移植可加速受损血管再内皮化及抑制内膜下增生的结论。王富军等^[35]采用脐血干细胞腔内注射于球囊损伤后兔后肢动脉，移植组促进内膜增生及血管收缩的因子ET-1水平下调，而抑制内膜增生及血小板聚集并使血管舒张的一氧化氮浓度显著高于单纯球囊损伤组，血管病理结果显示移植组受损血管内膜平滑肌细胞增殖较单纯球囊损伤组明显减轻(图1)，证明脐血干细胞移植后血管内皮功能得到明显改善，内膜增生程度减轻。
2.3.2 脐血干细胞移植对血管成形术后炎症因子水平的影响近年来，越来越多的证据表明，干细胞移植可通过释放抗炎因子调节免疫功能或在基因与蛋白水平减少促炎症因子白细胞介素6，白细胞介素1，肿瘤坏死因子α等的表达。Zhu等^[36]研究提出脐血内皮祖细胞通过分化为血管内皮细胞和释放旁分泌因子，加速内皮再生同时减少炎症，从而减少血管内膜增生，结果表明人脐血内皮祖细胞静脉注射后与对照组相比减少了41%的新生内膜面积。束波等^[37]在对大鼠进行血管成形术后给予骨髓间充质干细胞移植，测定术后炎症因子的表达，结果发现移植组血清抗炎因子白细胞介素10水平明显增加，而促炎因子肿瘤坏死因子α水平明显降低，证明间充质干细胞可通过免疫调节作用减轻血管炎症反应，从而抑制损伤血管新生内膜的增长。
2.3.3 脐血干细胞联合血管成形术的临床应用秦汉林等^[16]在脐血干细胞移植与血管成形术治疗糖尿病足研究中，实验组将脐血间充质干细胞于患者接受介入治疗过程中经导管推注及术后注射于足部溃疡周围，对照组接受单纯介入治疗，治疗后随访3个月结果表明，接受联合疗法的糖尿病足患者下肢缺血冷、麻、疼等症状得到持续缓解，足部溃疡面愈合或缩小，间歇性跛行距离、皮温及踝肱指数均增加，复查血管造影结果显示新生血管增多。于凤泉等^[38]利用脐血干细胞联合微球囊扩张治疗糖尿病下肢血管病变的研究中，接受联合治疗方法的患者皮温、踝肱指数、经皮氧分压、血管内皮生长因子等指标随时间改善程度均优于单纯球囊扩张和单纯干细胞移植组，结果提示单纯干细胞移植治疗早期起效慢疗效持久，单纯介入治疗早期起效快但后期疗效差，而两者联合治疗可取长补短达到更好治疗效果。
研究显示，脐血干细胞相对于骨髓及外周血更能有效的产生内皮祖细胞^[39]，可以形成更多的菌落，由其衍生的前体细胞具有较高的细胞周期率和端粒活性更大的特性^[40-41]，因此，脐血干细胞成为目前干细胞移植的最佳来源，通过脐血干细胞移植促进新生血管形成，加速血管内膜再内皮化过程以减轻炎症反应，抑制内膜增生^[42-43]，从而对介入损伤血管内膜起到及时修复并预防远期再狭窄的重要作用，因此，对于血管成形术后再狭窄伴远端流出道情况较差的糖尿病下肢血管病变者，在很大程度上可以通过血管成形术联合脐血干细胞移植辅助恢复缺血部位侧支血供及改善受损血管内皮功能^[16]，减轻术后再狭窄发生。
尽管大量的实验研究结果表明该联合疗法具有促进缺血组织血供恢复的协同作用，同时作为介入治疗的补充，脐血干细胞移植不仅提高介入治疗的成功率，也对远期预后的进一步改善具有重要作用，但其广泛走进临床，真正起到目的效果的过程仍需一个很长的阶段。虽然目前临床治疗中采用血管腔内成形术联合脐血干细胞移植的研究尚少，但一些成功使患者得到康复的病例表明脐血干细胞移植必将成为不可或缺的治疗手段之一。

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脐血干细胞移植及血管成形治疗糖尿病下肢缺血性疾病

Umbilical cord blood stem cell transplantation and endovascular treatment of diabetic lower limb ischemic disease

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