骨髓间充质干细胞与同种异体骨复合修复犬下颌骨缺损：成骨能力检测

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.14.002

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (14): 2138-2143.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.14.002

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骨髓间充质干细胞与同种异体骨复合修复犬下颌骨缺损：成骨能力检测

景彩霞¹，刘昌奎²，谭新颖²，罗金超²，胡敏²

¹延安大学医学院病原生物学教研室，陕西省延安市 716000；²解放军总医院口腔科，北京市 100853

修回日期:2015-03-16 出版日期:2015-04-02 发布日期:2015-04-02
通讯作者: 胡敏，教授，博士生导师，解放军总医院口腔科，北京市 100853
作者简介:景彩霞，女，1974年生，陕西省延安市人，汉族，2009年四川大学毕业，硕士，讲师，主要从事分子病原生物学研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81470726)

Bone mesenchymal stem cells with allogeneic bone to repair canine mandibular defects: detection of osteogenic ability

Jing Cai-xia¹, Liu Chang-kui², Tan Xin-ying², Luo Jin-chao², Hu Min²

¹Pathogenic Biology Department of Medical College of Yan’an University, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China; ²Department of Stomatology, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China

Revised:2015-03-16 Online:2015-04-02 Published:2015-04-02
Contact: Hu Min, Professor, Doctoral supervisor, Department of Stomatology, General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100853, China
About author:Jing Cai-xia, Master, Lecturer, Pathogenic Biology Department of Medical College of Yan’an University, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81470726

摘要/Abstract

摘要：

背景：同种异体骨与自体骨有相似解剖外形和生物学特性，是较佳的生物支架材料。自体骨髓来源的间充质干细胞具有多分化潜能，能向成骨、成软骨细胞分化，加速骨组织及软骨组织的形成。

目的：探讨同种异体骨支架复合自体骨髓间充质干细胞促进犬下颌骨半侧缺损的新骨成骨能力。

方法：拔出24只比格犬左侧下颌牙，伤口愈合后2个月，人为造成犬下颌骨缺损，对照组用单纯冻干同种异体骨修复，实验组用同种异体冻干骨加自体骨髓间充质干细胞修复。术后4，12，24周对下颌骨体部进行骨密度扫描以及Micro-CT检查。

结果与结论：实验组移植后12周开始，下颌骨的骨密度显著高于对照组(P < 0.05)，随着时间推移，实验组和对照组骨密度均增高，但实验组增高明显高于对照组。随时间推移，实验组骨结构参数成阶梯式递增或递减，对照组虽也有递增或递减，但不明显。术后24周实验组感兴趣区骨小梁分离度大于对照组(P < 0.05)，骨体积分数、骨小梁数量、骨小梁厚度小于对照组(P < 0.05)。结果表明骨髓间充质干细胞能加速同种异体骨的骨改建速度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 骨髓间充质干细胞, 同种异体骨, 下颌骨, 修复重建, 成骨能力, 明胶海绵, 骨密度, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Allogeneic bone has anatomical appearance and biological features similar to autogenous bone, which is an excellent biological scaffold material. Mesenchymal stem cells originating from autogenous bone marrow have mutli-lineage differentiation potential, can differentiate into osteoblasts and chondrocyte, and thus can accelerate the formation of bone tissue and cartilage tissue.

OBJECTIVE: To establish the osteogenic ability of allogeneic bone with autogenous bone marrow mesenchymal stem cells for repairing major mandibular defects.

METHODS: The left mandibular teeth of 24 beagles were extracted, and at 2 months after wound healing, mandibular defects were made artificially. The beagles were divided into two groups: control group treated with lyophilized allogeneic bone, and experimental group with autogenous bone marrow mesenchymal stem cells and lyophilized allogeneic bone. Densitometry with CT and Micro-CT was conducted 4, 12, and 24 weeks after surgery.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the control group, the bone density of the mandible was significantly higher in the experimental group at 12 weeks after transplantation (P < 0.05). Over time, the bone densities in the two groups were both increased, but the bone density in the experimental group was always higher than that in the control group. Bone structure parameters were progressively increased or decreased in the two groups, especially in the experimental group. At 24 weeks after surgery, the degree of trabecular separation in regions of interest was higher in the experimental group than the control group (P < 0.05), but the bone volume fraction, number of trabecular bone, and bone trabecular thickness were significantly lower in the experimental group than the control group (P < 0.05). These findings indicate that bone marrow mesenchymal stem cells are capable of accelerating the reconstruction of allogeneic bones.

全文链接：

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Mandible, Bone Remodeling, Transplantation, Homologous

中图分类号:

R394.2

景彩霞，刘昌奎，谭新颖，罗金超，胡敏. 骨髓间充质干细胞与同种异体骨复合修复犬下颌骨缺损：成骨能力检测[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(14): 2138-2143.

Jing Cai-xia, Liu Chang-kui, Tan Xin-ying, Luo Jin-chao, Hu Min. Bone mesenchymal stem cells with allogeneic bone to repair canine mandibular defects: detection of osteogenic ability [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(14): 2138-2143.

图/表（结果） 5

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年1月至2014年8月在解放军总医院动物实验中心完成。

材料：

实验动物：1岁龄雌性比格犬24只，体质量10-15 kg，由解放军总医院动物实验中心提供。实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。

实验方法：

同种异体下颌骨的获取及处理：新鲜健康成年比格犬犬头12个，由军事医学科学院动物中心提供。将全部下颌骨解剖游离，获得的新鲜同种异体下颌骨，去除骨膜、软组织、软骨等，用裂钻将颊侧皮质骨制造出直径为1 mm的孔隙，孔隙间距为1.0-2.0 mm(图1)。清洗干净，先将移植骨放入-4 ℃的冷库中，12 h后逐渐降至-80 ℃保存，1周后将冷冻骨放入干燥机内，使骨组织内剩余水分降低到5%以下，然后进行无菌包装，辐射灭菌后，置于无菌真空器中常温保存。

比格犬骨髓间充质干细胞的获取和体外分离培养：1岁龄比格犬24只，以0.1 mL/kg的剂量肌注氯胺酮/速眠新(两者以体积比2︰1混合)进行麻醉。常规备皮、消毒、铺巾后，利多卡因加副肾局部浸润麻醉。用肝素化的16号穿刺针于髂后上嵴穿入骨髓腔(图2)，用含有1 mL肝素(50 U/mL)的20 mL注射器负压抽取骨髓液4 mL，加入4 mL Hank’s液混匀，然后沿管壁小心加入到含有4 mL Ficoll淋巴细胞分离液的15 mL离心管中，2 000 r/min离心5 min，弃上清液，重复2次。离心后接种于含体积分数为10%胎牛血清DMEM培养液的塑料培养瓶中，置于37 ℃、体积分数5% CO₂的细胞培养箱中。48 h后首次换液，清除未贴壁的细胞，以后每3 d换液1次。细胞长到80%融合时，用0.25%胰蛋白酶消化(在显微镜下控制消化时间)，接种于培养瓶中进行传代培养。

手术过程：拔出所有比格犬左侧下颌磨牙与前磨牙(图3)。2个月伤口完全愈合后，将实验动物随机分为两组，每组10只，在气管插管全麻情况下，下颌下备皮，常规消毒铺巾后，利多卡因加副肾局部浸润麻醉。沿下颌下缘约 1 cm处横行切口，长4.0-5.0 cm，分别切开皮肤、皮下组织直达下颌骨，剥离骨膜仔细分理出下颌骨，从颏孔后月 1 cm处锯断下颌骨，取出半侧下颌骨，造成半侧下颌骨缺损。实验组用处理过的同种异体骨修复重建，在处理过的同种异体骨孔隙内塞明胶海绵，然后加载自体骨髓间充质干细胞约1×10⁷个，对照组仅用处理过的同种异体骨移植修复重建(图4)，分层缝合伤口，放置引流条。术后给予青霉素4×10⁵U/(kg•d)，3 d后拔出引流条，7 d拆线。半流食喂养12周。

下颌骨取材：分别在术后4，12，24周处死动物(每组每时间段4只)，取比格犬移植侧的下颌骨，将骨组织表面的软组织和筋膜剔除干净，放入体积分数为10%的甲醛溶液中固定保存。

骨密度检测：切取犬下颌骨标本，去净骨面附着的骨膜、肌肉等软组织，将其沿中线锯开，分成左右两侧，平放于扫描台上，应用美国Norland公司生产的XR-36型双能X射线骨密度仪进行扫描。扫描图像输入计算机后，应用相应的软件取3 mm×3 mm大小的感兴趣区进行骨密度测量。测定前进行系统校正，每个标本重复测量3次，取其平均值。

Micro-CT检查：解剖出的下颌骨，用塑料泡沫及胶带固定标本直立于Micro-CT(美国GE公司)检查槽内，进行Micro-CT检查(扫描参数：扫描分辨率30 μm，旋转角度360°，旋转角度增量0.4°，电压80 kV，电流80 μA，曝光时间3 000 ms，帧平均数为4，象素组合为1×1)。采用ABA专用骨骼分析软件分析感兴趣区骨结构参数：骨体积分数 (BV/TV)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁分离度(Tb.Sp)等。

主要观察指标：骨密度、骨结构参数。

统计学分析：用SPSS 12.0.3软件对所有结果进行统计学分析，利用t 检验比较实验组与对照组同一时期及不同时间段骨结构参数的差异。

全文链接：

讨论

骨组织工程材料可以分为天然和人工合成两大类。天然材料有胶原、明胶、纤维蛋白凝胶等。人工合成材料有生物陶瓷类(羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃陶瓷)、聚酯类、复合材料(聚乳酸、聚羟基乙酸共聚物、羟基磷灰石/胶原)等^[16-18]。

理想的支架材料需要满足以下的要求：植入物在体内不引起免疫排斥反应；手术中易于修整；在必要时材料本身可能提供机械支持；可以促使血管及间充质细胞迅速浸入材料；移植材料应随着新骨的生长而逐渐的吸收，最终移植物完全消失。支架材料一方面作为细胞载体，将其运送至缺损部位，另一方面提供新骨生长支架。

冻干处理后的同种异体骨去除了成脂成分和杂质蛋白，细胞成分死亡，破坏了异体骨各种细胞表面的抗原结构，降低了材料的抗原性^[19-20]，无机成分与人骨的天然成分相似，具有良好的组织相容性，国内外已有将同种异体骨作为支架材料与种子细胞共培养的基础和临床方面的研究报道^[21-23]。另外，同种异体骨移植的特点是宿主抗原呈递细胞需要深入到坚实的供体骨髓基质内部才能与供体MHC抗原接触，这也是骨移植免疫排斥反应出现较晚和程度较轻的原因。大量的临床和基础实验发现：免疫排斥反应的直接结果是发生移植骨的溶解和吸收，从而引起骨折和骨不连等并发症。同种异体骨组织天然的网格结构未受到明显的破坏，仍然留有原有的骨小梁及小梁间隙，骨组织支架的三维结构依然存在，有利于组织工程种子细胞的黏附和生长，并为细胞外基质的分泌提供了空间。同种异体骨来源丰富、制作简便，价格、性能、理化性质、组织相容性、生物可降解性和功能适应性方面均优于人工合成材料。

骨髓间充质干细胞存在于骨髓基质中，是一类来源于发育早期的中胚层和外胚层的多潜能干细胞。在体内外特定的诱导条件下，具有向骨、软骨、脂肪、肌腱、韧带、神经等组织方向分化的潜能^[24-28]，取材和体外培养方法简单，增殖能力强，因此是目前组织工程理想的种子细胞。

骨的“质”与“量”分别反映了骨的数量或容积及微结构、基质矿化、骨折发生和修复能力等方面的特征^[29]。传统的骨形态计量手段主要以组织切片显微图像分析为主，侧重于骨“量”方面的研究，而骨体积中的三维骨量参数和部分的二维结构参数是根据体视觉学原理推导获得^[30]。受二维平面和生物标本非均匀性的影响，骨“质”的体素结构形态、密度分布、方向分布等特征的分析比较困难。Micro-CT的引入，除能精确计量标本整体骨量参数外，还能测试大量骨结构参数，为骨组织“质”与“量”两方面均提供了全新的测试方法与手段^[31]。

许多学者采用Micro-CT技术进行了无破坏的骨小梁结构研究^[31-32]，与其他分析小梁骨结构方法不同的是，Micro-CT不需要考虑是板状还是棒状结构，不会因为跟实际结构的偏差而出现分析错误。Yang等^[33]采用 Micro-CT检测中长期雌激素缺乏雌鼠左胫骨，卵巢切除组与对照组相比，骨容积(组织容积和小梁厚度)明显降低，期间较多棒状小梁结构重建。McLaughlin等^[34]用糖皮质激素(地塞米松)诱导的BALB/c小鼠建立骨质疏松模型，3周后组织学分析显示：骨形成速度明显降低，股骨远端Micro-CT图像显示小梁厚度和数量减少，单位骨容积的骨表面积减小。这些研究均表明，Micro-CT能很好用于对骨组织的质与量研究。

在实验中采用Micro-CT对重建下颌骨感兴趣区骨形态结构参数进行分析。这些参数包括：①骨体积分数。②骨小梁厚度：发生骨质疏松时，骨小梁厚度值减小。③骨小梁数量：是指给定长度内骨组织与非骨组织的交点数量，可理解为每毫米距离内有多少数量的骨小梁。发生骨质疏松时，骨小梁数量减小。④骨小梁分离度：是指骨小梁之间的髓腔平均宽度。骨小梁分离度增加，提示骨吸收增加，可能发生骨质疏松。利用这些参数目的是检查骨折区骨组织的形成情况。

本研究对两组动物下颌骨骨形态参数比较，实验组骨小梁数量、骨小梁厚度、骨体积分数较对照组低，而骨小梁分离度比对照组高，两组比较差异有显著性意义，说明实验组有大量的新生骨形成。各组手术侧骨组织形态参数时间上比较，实验组下颌骨骨小梁数量、骨小梁厚度、骨体积分数从4周到24周，均表现为阶梯式递增趋势，而骨小梁分离度呈阶梯式递减趋势，这表明有新生骨由少到多，从幼稚到成熟。对照组中这些参数虽也在变化，但差异无显著性意义，说明对照组有新骨的形成，但并没有大量骨质的形成。

骨密度反映了骨组织中的矿物质含量，并与骨的代谢和改建密切相关，对骨强度的影响最大。由于异体下颌骨在进行移植后必定要经过骨改建才能与自体骨融合，在这个过程中异体骨的强度是否足以有效地在受体内行使功能是学者们非常关心的问题。本实验采用双能X射线吸收法测量移植骨的骨密度发现，实验组移植骨骨密度逐渐增加，而对照组增加不明显。

实验中发现复合骨髓间充质干细胞的同种异体骨骨改建速度比没有加细胞的同种异体骨明显。骨髓间充质干细胞在骨移植过程中作为一种加速剂骨诱导成分，促进同种异体骨的成骨转化，以实现更好的骨修复和再生，也就是骨诱导理论^[35-39]，愈合是从宿主骨向移植骨，由周围向中央从哈佛管向四周逐渐进行爬行替代的过程，主要依赖宿主内外膜细胞、骨髓和周围的纤维结缔组织细胞的侵入，间充质干细胞首先转变为破骨细胞，吸收移植骨，然后转化为成骨细胞，产生新骨，替代移植骨，是移植骨再血管化的过程。因此通过同种异体骨的骨传导作用和骨髓间充质干细胞的成骨作用共同完成下颌骨的缺损重建，使骨缺损得到愈合。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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