复合微孔多聚糖可减少髋关节置换中的出血

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.12.013

摘要/Abstract

摘要：

背景：国外动物实验和临床报道复合微孔多聚糖止血效果佳，无迟发性出血发生，并具有良好的组织相容性，对机体无不良反应。
目的：分析应用复合微孔多聚糖止血粉减少全髋人工关节置换后失血的疗效和安全性。
方法：选择因单侧股骨颈骨折行全髋关节置换患者98例，其中男39例，女59例，年龄61-77岁，采用随机数字表法均分为2组，试验组在行生物型髋关节假体置换缝合伤口前，将复合微孔多聚糖1g直接喷涂在出血部位，放置引流管；对照组缝合前在出血部位仔细电凝止血，放置引流管。记录两组治疗前后血红蛋白水平、失血量、输血率、引流量、凝血指标及下肢深静脉血栓发生率。
结果与结论：试验组总失血量、引流量及输血率明显低于对照组(P < 0.01)，两组治疗后24 h的D-二聚体、血小板计数、活化部分凝血活酶时间值及国际标准化比值比较差异均无显著性意义；两组各1例发生下肢深静脉血栓，下肢深静脉血栓率比较差异无显著性意义；两组均未发生浅表及深部感染现象。表明复合微孔多聚糖止血粉能明显减少单侧全髋关节置换的出血，并具有安全、高效、便捷的特点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 微孔多聚糖止血球, 人工髓关节置换, 出血, 输血, 血红蛋白

Abstract:

BACKGROUND: In foreign animal experiments and clinical reports, microporous polysaccharide hemospheres are characterized as good hemostatic effect, no delayed bleeding, good biocompatibility, and no adverse reactions in the body.
OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of microporous polysaccharide hemospheres on reducing blood loss after unilateral total hip arthroplasty.
METHODS: Totally 98 patients who received unilateral total hip arthroplasty due to femoral neck fractures, 39 males and 59 females, aged 61-77 years, were randomly divided into two groups: test group, treated with 1g microporous polysaccharide hemospheres before suture of wound; control group, treated with electric coagulation hemostasis before suturing. Drainage tubes were placed in the two groups. Hemoglobin, blood loss, allogeneic transfusion rate, drainage volume, coagulation index and incidence of deep venous thrombosis of the lower limbs were compared.
RESULTS AND CONCLUSION: The total blood loss, drainage volume, and transfusion rate in the test group were significantly lower than those in the control group (P < 0.01), but there were no differences in D-dimer, platelet count, activated partial thromboplastin time and international normalized ratio between the two groups. One case of each group developed deep venous thrombosis of the lower limbs, and no significant difference was in the incidence of deep venous thrombosis between the two groups. No infection occurred. These findings indicate that microporous polysaccharide hemospheres that are safe, effective and convenient can reduce the visible and hidden blood loss after unilateral total hip arthroplasty．

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Key words: Arthroplasty, Replacement, Hip, Hemostasis, Blood Platelets

中图分类号:

R318

刘天盛，王琪，王昊，刘爱鹏，马金超. 复合微孔多聚糖可减少髋关节置换中的出血[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(12): 1872-1877.

Liu Tian-sheng, Wang Qi, Wang Hao, Liu Ai-peng, Ma Jin-chao. Microporous polysaccharide hemospheres reduce blood loss in total hip arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(12): 1872-1877.

图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析 98例患者均进入结果分析。

2.2 两组基线资料比较 两组患者在年龄、体质量指数、术前血红蛋白、血细胞比容、凝血功能及血容量方面比较差异无显著性意义，见表1。

2.3 两组切口愈合及引流量的比较 试验组术后2 d引流量明显少于对照组(P < 0.01)，见表2。两组伤口均一期愈合，未发现伤口感染及液化等不良事件。

2.4 两组出血量及输血比率的比较 试验组总失血量显著低于对照组(t=-6.538，P < 0.000 1)。试验组术后有3例(6%)存在输血指征，对照组有24例存在输血指征(49%)，两组间比较差异有显著性意义(χ²= 14.581，P < 0.001）。

对照组中9例选择输注800 mL红细胞悬液，15例选择输注400 mL红细胞悬液；试验组3例均选择输注400 mL红细胞悬液。另外，试验组3例及对照组4例虽达到输血指证，但通过术后补液、口服促红细胞生成素治疗，贫血得以纠正，未予输血治疗。所有患者术后14 d复查血常规，贫血指标均得到纠正。

2.5 与止血材料相关的不良反应 两组患者均无表浅及深部感染发生，均未发生致死性肺栓塞，术后14 d下肢深静脉B超示试验组和对照组各有1例出现深静脉血栓，组间比较差异无显著性意义(t=0，P =1)。两组手术前后凝血指标变化幅度不大，数据比较差异无显著性意义，说明微孔多聚糖止血球在止血作用优良的同时，并不会显著增加患者血栓发病的风险。2例发现血栓患者转入血管外科治疗后，顺利出院。98例患者术后关节活动度良好，顺利出院，未发现与复合微孔多聚糖相关的不良反应。

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引言

自20世纪60年代初Charnley提出低摩擦关节置换概念以来，全髋关节置换已逐渐成为治疗股骨头无菌性坏死、先天性髋关节发育不良、髋关节骨性关节炎及老年股骨颈骨折等的最佳选择^[1]。随着社会的发展，中国老龄化社会日趋明显，老年股骨颈骨折患者数量逐年增多，进行全髋关节置换的数量也逐年增加^[2]。人工髋关节置换围手术期失血量较多(1 188-1 651 mL)，并且输血率较高(16%-37%)^[1-3]。在全髋关节置换过程中通常有较多的失血量，有数据显示髋关节置换有16%-69%的患者需要输血^[3-5]。全髋关节置换后由于大量的隐性失血，必然伴随着对输血需求的增加，而输血可以引起一系列免疫性输血反应和非免疫性输血反应，如血管内溶血、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的传播和凝血功能障碍。术后贫血可延缓患者术后康复时间，输血不仅增加了患者的经济负担，亦存在一些潜在的风险，如溶血、免疫抑制，疾病感染等。因此寻求一种有效、安全降低髋关节置换围手术期出血量的方法已迫在眉睫。

作为一种新型的手术止血材料，可吸收止血微粒微孔多聚糖止血球(microporous polysaccharide hemospheres，MPH)可直接作用于手术创面出血部位，形成凝胶状的混合物，达到迅速止血的作用^[6]，于2006年通过了美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)的认证，在各种临床手术中被广泛应用^[7]。Tan等^[8-9]通过动物实验及临床研究认为，微孔多聚糖止血球不会引起迟发性出血及对心脏、肝脏、肾脏等器官的不良反应，其应用也不会导致感染风险的增加。Rajaqopal等^[10]通过在活体肾脏捐献者的肾切除中应用微孔多聚糖止血球发现，术后出血、感染及术后创伤并发症的发生率较低，认为微孔多聚糖止血球是一种比较安全的止血剂。Nunez-Nateras等^[11]认为微孔多聚糖止血球没有放热反应及神经毒性，可安全应用于机器人辅助根治性前列腺切除中。解放军总医院的王白石等^[12]通过对体表创腔患者应用微孔多聚糖止血球的临床观察认为，微孔多聚糖止血球对于临床体表创腔具有安全有效的止血作用。史跃等^[13-14]应用具有自主知识产权的多微孔多聚糖止血材料对软组织创伤进行止血，认为软组织创伤性出血的止血可以应用多微孔多聚糖止血粉。Antisdel等^[15]通过动物实验认为，微孔多聚糖止血球可以被体内的淀粉酶在24-48 h内水解，从而完全吸收，没有局部异物残留，因而具有一定的安全性。Humphreys等^[16-17]通过研究认为，微孔多聚糖止血球通过其良好的亲水性使血液快速脱水形成血凝块，阻止血液的渗出，使其可以在体内被迅速降解、吸收并引起较小的局部组织反应。目前微孔多聚糖止血球因具有快速止血及并发症少的特点被各科临床医生广泛应用，尤其是创伤外科、整形外科等需要对创伤进行快速有效止血的学科。但部分学者担心在微孔多聚糖止血球发挥止血作用的同时是否会影响创面愈合，导致创面延迟愈合或不愈合。Ereth等^[18]通过与微纤维胶原等进行对比认为，应用微孔多聚糖止血球不会影响骨愈合。Gavriliuk等^[19]通过研究证实，多糖对创伤的愈合具有促进作用。曹玮等^[20]通过对小鼠体表创伤局部应用微孔多聚糖的实验研究也认为微孔多聚糖可以促进伤口愈合。本试验通过前瞻性临床研究，观察微孔多聚糖止血球在人工髋关节置换中控制出血的有效性和安全性。

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材料方法

设计：前瞻性随机对照试验。

时间及地点：于2012年9月至2014年9月在武警后勤学院附属医院骨科中心关节一科完成。

对象：选择2012年9月至2014年9月因股骨颈骨折行单侧全髋关节初次置换的患者98例，其中男39例，女59例，年龄61-77岁，采用随机数字表法均分为试验组与对照组。

纳入标准：经X射线证实单侧股骨颈骨折者；年龄在60岁以上者；预期生命在10年以上者。

排除标准：凝血障碍、对微孔多聚糖止血球过敏、术前贫血、既往有静脉血栓疾病史、孕期或哺乳期女性、参加其他临床试验者。

材料：

复合微孔多聚糖：由山东赛克赛斯医药科技有限公司生产，商品名是瞬时。复合微孔多聚糖止血粉是一种干燥、无菌、孔径均一、球状的白色粉末，由淀粉多糖和羧甲基壳聚糖乳化交联共聚而成，是一种具有微孔结构的复合天然多糖，可直接作用于出血部位控制出血。经过测试，无细胞毒性、血液及组织相容性问题，未发现排斥、过敏反应等不良反应。

生物型髋关节假体(美国Zimmer，CLS+Trilogy)：在全球被广泛使用，材料为Ti6Al7Nb钛合金，表面经喷砂处理，具有极好的生物相容性。

方法：

髋关节置换(图1)：手术由同一组医师完成，所有患者均采用外侧入路，假体为生物型髋关节假体。手术方式一致，手术时间控制在45-75 min，平均约53 min(皮肤切开至皮肤缝合)。术中患者取平卧位，患侧垫高，以大转子顶点为中心，切口平行于股骨干纵轴，长约10 cm，逐层切开皮肤、皮下组织。按切口方向切开髂胫束和阔筋膜张肌，于阔筋膜张肌和臀中肌间隙进入，显露髋关节前侧关节囊，沿股骨颈方向打开关节囊。屈膝、外旋、内收股骨，使股骨头脱位。保留1 cm股骨距截骨，显露髋臼，按外展45°、前倾15°磨挫髋臼至软骨下骨渗血，按磨挫方向放置髋臼假体。显露股骨近端，髓腔开口，保持15°前倾以髓腔挫扩髓，选择合适假体植入髓腔，安装股骨头，关节复位。

试验组采用复合微孔多聚糖1 g作为术中止血剂，在缝合伤口前将复合微孔多聚糖直接喷涂在出血部位，逐层缝合，术后伤口放置引流管；对照组缝合前于出血部位仔细电凝止血，放置引流管。

主要观察指标：①术后引流量：观察并记录两组术后引流量。②血红蛋白值及总失血量：计算红细胞丢失量。首先根据Nadler^[4]提供的公式计算患者血容量( Patient’sblood volume，PBV)等：PBV=k1×身高(m)+k2×体质量(kg)+k3，其中，男性k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3 = 0.183 3。由患者血容量及手术前后红细胞比容的变化计算得出总红细胞丢失量及显性红细胞丢失量^[1，5]：总红细胞丢失量= PBV×(术前红细胞压积-术后红细胞压积)。③输血率及输血量：输血的指征为血红蛋白< 80 g/L或< 100 g/L并伴有重度缺血症状。记录整个研究过程中的输血人数及每人的输血量。④血凝指标：观察并记录术前及术后24 h的D-二聚体、血小板计数、活化部分凝血活酶时间值及国际标准化比值。⑤并发症：术前、术后7 d或当患者出现下肢疼痛、肿胀时行下肢静脉彩色多普勒超声检查。记录症状性及非症状性下肢静脉血栓发生率。观察术后切口愈合情况。
统计学分析：用SPSS 18.0统计软件进行相应统计分析，数值以x(_)±s表示，实验设计为随机设计两独立样本组间均数比较，计量资料满足正态分布，方差齐性，采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

现代观点认为，围手术期失血不仅仅是术中失血及术后引流这些可见的失血，更有相当一部分为不可见的，即隐性失血^[4]。Liu等^[5]的报告指出，因股骨颈骨折行初次全髋关节置换者失血总量平均为1 549 mL，并且大部分为隐性失血，占60.68%。如何减少围手术期的隐性失血成为人工关节置换的一个课题。全髋关节置换多伴有大量失血，主要通过异体输血来纠正，但临床上异体输血也存在潜在危害^[21]、费用昂贵及血源紧缺等问题，骨科医师必须采取各种措施如控制性低血压、区域麻醉、自体血回输及应用各种抗纤溶药物和促红细胞生成素，以尽可能减少失血量和降低异体输血率。因此在人工关节置换中有效止血至关重要，除了直接压迫结扎或电灼止血等常用的经典止血方法以外，局部止血剂的应用提供了一种新的思路^[22]。

目前临床应用较多的可吸收性止血材料主要包括氧化纤维素与氧化再生纤维素、凝血酶制剂、纤维蛋白胶、胶原类制剂、壳聚糖、可吸收明胶海绵、a-氰基丙烯酸酯类组织胶及微孔多聚糖类止血粉等^[23-27]。其中，氧化纤维素及氧化再生纤维素均是纤维素的衍生物，其止血机制主要是通过酸性的羧基与血红蛋白中的Fe³⁺相结合，形成稳定的棕色胶块，进而封闭毛细血管末端达到止血目的，同时也可以通过黏附和聚集伤口中的血小板，形成棕黑色凝胶状物质，达到迅速止血的目的，但并不依赖机体自身的凝血机制^[28]。有报道称，氧化再生纤维经水饱和后可产生高酸性环境，虽然这种高酸性环境具有一定的抑菌效果^[29]，但是Krízov等^[30]通过研究后认为氧化再生纤维素具有增加感染甚至影响伤口愈合的缺点，因此限制了它的临床应用。临床工作中也常用到凝血酶类制剂，虽然重组人凝血酶已经获得了FDA的认证，并且与人源性或牛源性凝血酶相比具有其不可忽视的优势，但由于目前市场上的凝血酶制剂仍然大多数是来自牛血浆^[31]，而Crean等^[32]通过研究认为，牛凝血酶制剂存在着各种血液并发症，其应用安全性尚无明确定论。1942年Cover发现在外科手术中应用α-氰基丙烯酸酯可以粘接机体组织，从此其在创伤伤口止血方面作用引起了人们的注意并应用于临床。有报道认为，在降解过程中α-氰基丙烯酸酯类组织胶会释放出氰和甲醛等有毒物质，引起组织炎性反应，甚至延迟伤口愈合^[33]。

随着α-氰基丙烯酸酯类组织胶的更新，也有学者通过动物实验认为，除了氰基丙烯酸甲酯可以引起较强的组织炎性反应以外，其他的α-氰基丙烯酸酯类组织胶在应用于皮下、肝脏或骨髓时仅有较轻的组织炎性反应，可以安全应用^[34]。Kuphasuk等^[35]在治疗食管胃底静脉曲张时应用α-氰基丙烯酸酯类组织胶作为栓塞剂，发现其具有良好的止血作用，而且未发现相关并发症的发生。Kinoshita等^[36]认为氰基丙烯酸酯黏合剂可降低心脏手术患者的术后感染。由于α-氰基丙烯酸酯黏合剂对于组织表面的要求较高，否则会导致止血效果的降低，因此其临床应用也受到了一定的限制。

1972年Matras首次成功将纤维蛋白胶应用于动物模型的外周神经切除上。纤维蛋白胶主要是由含有高浓度纤维蛋白原、凝血Ⅷ因子、凝血酶和钙离子的溶液混合而成^[37]。纤维蛋白胶主要的止血机制是复制机体凝血反应的最后阶段，即通过催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白达到止血目的。由于纤维蛋白胶并不依赖于机体的凝血成分，因此特别适合于存在凝血功能障碍或正在使用抗凝药物而又不能停药准备手术的患者^[38]。此外，纤维蛋白原还具有减少组织液、淋巴液渗出、封闭创面缺损组织、促进组织创伤愈合、防止组织粘连等作用，使其适合用于实质性脏器手术及骨科手术^[39]。但由于纤维蛋白胶具有促凝和黏合性、过敏现象、传染人类或动物血源性疾病、使用复杂、止血速度慢及对大血管止血效率低等缺陷使其临床应用受限。壳聚糖是一种天然的高分子材料，属于甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是自然界中少有的阳离子碱性多糖。虽然壳聚糖的凝血机制尚不明确，但Millner等^[40]认为主要通过直接与红细胞和血小板发生交联反应而起到止血作用。壳聚糖的基本单位是葡萄糖胺，由于葡萄糖胺是人体内正常存在的物质，因此壳聚糖具有良好的亲和性，无排斥反应，生物相容性好，可以生物降解，此外，壳聚糖还具有促进伤口愈合及容易储存等优点^[41]。虽然壳聚糖的各种特点使它具有作为止血材料的优势，但由于其本身的止血作用有限且具有吸水及抗水性差、降解时间较长等缺点，因此对于广泛出血创面的止血效果并不是很理想。为了改善壳聚糖的这些缺点，通过对其分子结构中的羧基及氨基活性基因进行修饰和改性，产生了多种壳聚糖的衍生物，其在止血、生物降解、生物相容性等方面的作用明显优于单纯壳聚糖，其中羧甲基壳聚糖是临床研究和应用较多的一种壳聚糖衍生物。而羧甲基壳聚糖与淀粉多糖乳化交联共聚形成复合微孔多聚糖，复合微孔多聚糖是一种干燥、无菌、孔径均一、球状的颗粒，其成分为多聚糖，通过乳化交联过程从纯化的植物淀粉中制备，最终产品为无菌的白色粉末，可直接作用于出血部位控制出血^[6]。复合微孔多聚糖应用于活动性出血部位时，首先使血液快速脱水化，多微孔的止血球颗粒发挥分子筛作用，迅速吸收血液成分，使血液迅速脱水，使血小板、红细胞和纤维蛋白聚集在颗粒表面，在颗粒周围形成高浓度的聚集，形成了黏性凝胶，即产生“瞬时凝胶”，达到即刻止血的功效；同时激活内源性止血因子，凝结血液，激活正常血小板功能，使纤维蛋白沉积形成凝块，阻止了进一步的出血，缩短止血时间，止血可在数分钟内完成。该产品在体内的降解过程在止血发生后开始，当用于软组织时，复合微孔多聚糖在数天内被完全吸收，没有观察到局部组织反应。国外报道动物实验和临床使用止血效果均佳，对机体无不良反应，无迟发性出血发生。动物实验显示，在血浆和组织中的复合微孔多聚糖颗粒数天内可以被淀粉酶分解成麦芽糖和葡萄糖，完全被体内吸收。Ereth等^[18]证实将复合微孔多聚糖止血粉喷洒在骨折周围创面上，对骨愈合无不良影响。本研究显示该产品能够有效控制髋关节置换后的活动性出血，大幅减少术后引流量和减少输血率，经手术前后各项指标对比及伤口局部观察无明显全身及局部不良反应，也未发现与复合微孔多聚糖相关的不良临床事件，说明该产品的安全性和有效性可靠。

排斥反应及随后的感染是局部应用止血粉令骨科医生最为担心的并发症，也是髋关节置换手术的灾难性并发症。有研究在大鼠感染模型中局部使用复合微孔多聚糖止血粉，发现它并不加剧感染，而明胶海绵则显著加剧感染，他们认为在细菌感染危险存在时使用复合微孔多聚糖止血粉仍是有益处的。在本试验中，试验组未发生感染，也再次证明在关节外科手术中使用复合微孔多聚糖是安全的。髋关节置换手术髋关节直接外侧入路需要劈开臀中肌，对肌肉中小血管会有一定损伤，导致一定量出血，术后在肌肉组织上喷洒复合微孔多聚糖可控制肌肉软组织伤口中渗血，降低血肿发生率，减少感染风险；同时达到维持全身血容量，减少甚至避免输入异体血的需要，降低输血相关并发症，缓解对血液需求紧张的状况。

本研究中两组患者手术前后深静脉血栓、肺栓塞发生率无差异，24 h的D-二聚体、血小板计数、活化部分凝血活酶时间值及国际标准化比值的变化均无统计学差异，且保持在正常范围内，提示复合微孔多聚糖对凝血系统其他因子的功能无影响，不增加血栓形成的风险。传统观念认为对于髋关节这类骨科大手术需要应用止血药，造成了对止血药的滥用，导致下肢深静脉栓塞的发生率很高。近些年，随着骨科大手术血栓预防指南的推出，抗凝观念已为骨科医师接受。但抗凝同时面临的出血风险却始终是骨科医师心头挥之不去的阴霾。笔者认为“全身抗凝、局部止血”这一理念是解决此难题的一种有效方法。本研究证明，局部应用复合微孔多聚糖能够在显著降低术后引流量和输血率的同时不影响全身凝血系统，没有增加血栓的风险，是一种安全有效减少甚至避免围手术期输血的方法。

本研究认为在髋关节置换手术中局部使用复合微孔多聚糖的止血效果明显，在降低术中、术后出血量的同时并不增加深静脉血栓的风险，具有高效、安全、便捷的特点，为“全身抗凝、局部止血”这一理念提供了一种新的方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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