人工血管材料血液相容性及表面改性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.08.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：人工血管取于合成材料，是最常用的血管代用品，如何提高血管的通畅性和人工血管材料的相容性是在近年来人工血管研究的重点。

目的：综述人工血管材料的生物相容性和血液相容性，归纳近年来国际在生物材料和血液相互作用研究方面出现的一些新方法和视点。

方法：由第一作者用计算机检索万方数据库、中国期刊全文数据库和PubMed 数据库2001至2014年的文献，检索词分别为“人工血管，生物材料；Biomaterials，Artificial blood vessels”。

结果与结论：血液相容性材料的研究虽然历经了很多年，但目前仍然处于探索阶段。血液相容性的影响因素繁多，除血液固有成分外，材料表面界面特征起着决定性作用。目前，材料表面界面特征优化及改性已成为提高其血液相容性的重要途径，但现有的评价体系仍存在一些问题，如敏感指标和有效阳性对照材料的选择及其评价结果量化等。因此良好血液相容性材料的研制及合理、高效血液相容性评价体系的建立依然需要不断努力。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 人工血管, 血液相容性, 生物相容性, 综述

Abstract:

BACKGROUND: Artificial blood vessels made from synthetic materials are the most commonly used blood vessel substitutes. How to improve the patency of the blood vessels and the compatibility of artificial blood vessel materials is in the focus of research in recent years.

OBJECTIVE: To review the biocompatibility and hemocompatiblity of artificial blood vessel materials, and to summarize a number of new methods and viewpoints appearing in international biomaterial and blood interaction research in recent years.

METHODS: Wanfang database, Chinese Journal Full-text Database and PubMed database were retrieved by the first author for relevant articles published from 2001 to 2014, using the key words of “artificial blood vessels, biomaterials” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Research on the hemocompatibility of materials, although after many years, is still in the exploratory stage. There are many factors influencing material hemocompatibility, and in addition to the inherent blood components, surface and interface characteristics of the materials play a decisive role. Currently, surface and interface features optimization and modification has become an important way to improve the blood compatibility, but the existing evaluation system appears to have some problems, such as the selection and quantitative evaluation of sensitive indicators and positive control materials. Therefore, to develop artificial materials with good hemocompatibility and to establish rational and high-efficient blood compatibility evaluation system still need further studies.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: Blood Vessel Prosthesis, Biocompatible Materials, Review

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 1

随着老龄化速度的加快，血管疾病的发生率也快速升高。利用各种物理和化学表面处理方法，显著降低了生物材料与血液的不良反应。

2.1 人工血管材料的血液相容性 人工血管材料表面的抗凝血作用一直都是研究的重点。人工血管生物材料应具备如下条件：①适当的强度和大小，具有组织物理和功能修复的结构，同时对体液也有一定的通透性。②良好的生物相容性，没有细胞毒性，不会造成局部及全身的损害，同时也不会影响组织的正常愈合。③可生物降解，能在局部保留足够长的时间，最后被吸收。血液相容性是生物医用材料是否能应用于临床的重要评价项目，材料血液相容性的优劣由材料表面性能所决定，主要包括结构、成分及形态，医用材料的血液相容性可以通过材料的生物学反映，它包括材料血液成分和抗凝血能力及功能无损伤两方面。材料的抗凝血能力是指材料表面能够抑制血管内血液形成血栓的能力；对血液成分和功能无损伤是指材料对红细胞破坏(机械性破坏和化学性破坏)^[9]。人造血管材料的抗凝血性能主要包含：材料抑制血小板的附着和聚集；材料对血液的亲和性，重要的指标是材料的表面张力；形成模拟生物组织表面；发生生物融合反应^[10]。

2.2 人工血管材料对血液的作用 接触血液的血管材料会引起不良事件，如溶血、凝血和炎症等反应。不同用途的生物材料选择及侧重行不同方面的血液相溶性评价实验，材料与血液相互作用机制非常复杂，很多作用并不明确。所谓血液相容性主要是材料和血液相接触时，材料某种成分的破坏作用，如是否导致血栓、红细胞被破坏、血小板减少等；亦或能否激活凝血因子及补体系统，以及血液中多种酶的活性，从而引起有害的免疫反应。而这些作用一直是研究者关注的话题，在某些方面也取得了一定的进展^[11]。

2.3 血栓形成的研究 在活体血管腔内，血液中的凝血酶或某些物质发生凝固互相黏集在一起，形成斑块的过程，就称之为血栓。某种生物材料在人体内使血浆蛋白吸附，生成蛋白质吸附层^[12]，血小板和凝血因素在蛋白质吸附层被激活，导致血小板血栓和纤维蛋白凝胶形成。损伤的内膜能够释放组织凝血因子，激活外源性凝血系统。当内膜受损，血管内皮细胞发生变性及坏死并脱落时，使胶原纤维裸露，导致内源性凝血系统的Ⅻ因子及血系统被激活。受损后，粗糙的内膜使血小板更容易聚集，黏附在裸露的胶原纤维上。以上就是血栓形成机制。

2.4 应用技术来改善血液相容性 首先从分子工程讲改善材料血液相容性是正确的理论，有人从构象角度认为抗凝血应包括表面张力、自由能、负电荷表面、肝素化表面、流动性亲水表面及微相分离结构等生物表面^[13]。是否具备良好的血液相容性，主要由生物材料的表面性能来决定，何种组合物，什么样的结构和形态，可以防止血栓的形成，从而改善材料的相容性^[14]。

2.4.1 具有负电荷作用的表面有研究表明，当血管壁上的红细胞、白细胞和血小板电位都带有负电荷时，血管内部分发生粘连^[15]。高分子材料表面的电荷正负是由功能团类型决定的，通过这一点设计成该材料特定表面的负电荷，从而降低了血栓的形成^[16]。从分子工程学看材料血液相容性改善，首先要有正确的理论指导，提高材料表面血液相容性、亲水性和吸附血液成分表面自由能，提高材料表面的亲水性，可以降低材料表面自由能。这样的化合物可以由材料强亲水性表面接枝如聚环氧乙烷等被实现。另一方面，疏水性较高的聚合物材料因吸附的血液成分能力减低，从而达到良好的血液相容性^[17]，如聚四氟乙烯。因此，具有强疏水性和强亲水性表面的生物材料，都能产生较好的血液相容性^[18]。对于材料表面的处理，可以应用物理及化学方法，从而大幅度改善材料的相容性。

2.4.2 材料的表面粗糙度如果在0.1-2.0 µm的范围内存在不均匀结构，也是微相分离结构的一种，能够提高材料的抗凝血特性。该材料的表面粗糙，暴露于血液的面积越大就越会有凝固的可能性。

2.4.3 微相分离结构设计国内外研究最多的是嵌段聚醚氨酯，由于具有优良的生物相容性，引起很多人的重视^[19]。如果一种材料其结构设计有物理及化学性能的不同，其表面构结构具有如亲水性、疏水性、结晶态或非结晶态等，就可具有非常不错的血液相容性^[20-21]。

2.5 对材料表面改进 20世纪50年代对人造血管的要求是物理和化学性能稳定，网孔度适宜；理想的小口径人造血管具有良好的生物相容性、物理稳定性、力学性能、抗凝血性及抗感染性，力学性能和组织血液相容性是能够保证血管长期稳定性及通畅性的主要因素，是突破人造血管技术的关键^[22]。而在材料的生物稳定性能上，较佳的是不易降解的聚氨酯、膨化聚四氟乙烯材料。

2.5.1 组织相容性不同合成配比及改性后的聚氨酯材料，组织相容性也各有差异，因此需要对其毒性反应、局部组织炎症反应、直接接触的细胞生长速度、细胞毒性试验、细胞RNA合成影响等多项试验进行综合评价。组织相容性是人工生物材料移植体内后，短期内不会出现明显的急性毒性反应；在长期过程中不会引起严重的排斥反应、炎症反应、细胞毒性反应及畸变^[23]，组织相容性是指个体接受异种、同种异体和自体移植物的能力。例如，当人工材料移植入人体内后，不会引起急性毒性反应及炎症反应，无异物排斥、致畸反应等^[24]。

2.5.2 小口径人造血管的顺应性血液相容性指材料与血液接触后不会引起血浆蛋白变性，不破坏血液的有效成分，也不导致血液的凝固和血栓形成。血液相容性是制约生物材料在血液环境中应用重要的性质之一。顺应性是指移植体内人工材料与机体本身结构的相似性，如人工血管材料需要与人体健康血管具有相近的弹性、厚度、强度、拉伸性能等。小口径人工血管及人自体血管顺应性差异较大，可能会导致移植失败。因为自体血管可承受不同充盈压力，也可承受周围组织一定压力，一定程度内的收缩、弯曲、拉伸时均能保持血管通畅、管壁完整。血管在人体内承受一定压力，如果局部血管发生病变，血管损伤后会打破血管平衡状态，所以血管替代物除需要重建血管外，还需要重建这种平衡^[25]。这就要求人造血管材料能够具有一定的刚性，还能够承受压力。不塌陷；有一定的曲性，在与自体血管连接时同时改变原来血管弯曲度不会太大^[26]。

2.5.3 引入生物活性物质使用固化材料和某些血液生化装置时，表面可与生物活性物质的表面相互作用干扰，改善血液相容性^[27]，主要通过抑制生理活性物的血栓形成和纤维蛋白溶解激活酶溶栓被固定在材料表面上^[28]。

2.5.4 固定面尿激酶关于抗凝血机制固定尿激酶仍然存在很多不清楚的问题。表面改性尿激酶的缺点是能够溶解已形成的血栓，但不能防止血栓的形成，只能用于短期装置^[29]。

2.5.5 表面肝素近年来，主要的抗凝血剂肝素通常固定在聚合物表面，能够显著提高材料的血液相容性^[30]。肝素是一种天然抗凝血物质，具有很强的抗凝血作用^[31]。肝素的强阴离子特性与具有阳离子表面的聚合物材料相结合，以形成肝素化的亲水性聚合物材料^[32]。如果材料在与血液接触时持续释放肝素，能防止局部血栓形成^[33]。将肝素固定到材料表面有物理吸附和化学结合两类，并且在化学结合中又有离子键结合和共价键结合^[34]。化学键固定的肝素比起物理吸附的要稳定，而在化学固定中，通过共价键的又远比通过离子键的稳定；另一方面，通过共价结合到表面上固定化肝素的生物学活性是低的，所以有改进抗凝血大小并不十分突出的问题^[35]。

虽然，近年来，体外血液相容性的研究与评价有很大程度的进展，但仍有一些实验操作规程，如血流切变率，生物材料接触方式、时间及检测方法等需要进一步制定标准，这样才能更好地对现有生物材料进行开发及改性。另外，3D打印技术也被应用于人工血管假体，它运用数字化模型技术，将粉末样材料通过黏合的方式逐层打印。这样制造出的人工血管，不但精度高，而且可以使用化学反应及高分子技术制作出一种特殊的“打印墨水”^[36-39]。

目前，人工管相材料的相容性研究，还存在如下问题：从基因分子水平建立血液相容性的评价标准，解决转染率、调控、长时效性等问题；通过来源、功能等方法提高内皮细胞保存率；干细胞技术及微环境的控制；生物材料的价格昂贵，以及生物材料降解与组织生长的同步性。

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引言

近年来，随着生物材料学科的不断发展，吸引了许多临床及基础研究的优秀科研工作者^[1]。在生理环境中使用的聚合物材料可作为生物医用材料用于机体诊断和治疗，以及替代病损组织或增强器官功能^[2]。植入的生物材料可能对器官和组织产生不利影响，所以要求植入人体的生物材料：类似于天然聚合物的结构，符合严格的生物复杂和多功能要求，具有适当的机械特性能和抗疲劳性，可实现生物功能性。

人造血管作为修复和替换病变的血管假体，要求实现材料和器官、组织、细胞的生物相容性及生物大分子的相互包容，是一种组织血管的代用品，称为人造血管^[3]。生物相容性其他材料和生物材料的本质区别在血液相容性及组织相容性^[4]。血液相容性是指血液和材料相互之间适应程度，组织相容性是指除材料和血液以外其他组织间的适应能力^[5]。血液相容性体外评价方法能够加快材料研制周期^[6]。理想的人工血管应具备以下特点：操作简便；价格定位合理，可被广大有需求患者接受及应用；数字减影技术下造影时对射线具有不透过性；有长时间的使用年限，能够与机体组织及血液具有良好的相容性；具有一定的强度、顺应性及抗扭转能力^[7]。

人工血管发明于20世纪50年代初，目前人工血管的发展历程可分为以下４个阶段：生物组织型、合成型、生物混合型和组织工程型。人工血管主要与血液接触，因此文章主要目的是对人工血管材料的生物相容性和血液相容性进行总结，归纳近年来国际在生物材料和血液相互作用研究方面出现的新方法和视点，并对它们的特点及发展趋势进行探讨^[8]。

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材料方法

讨论

文章快阅

1 此问题的已知信息：人工血管作为一种修复和替代病变血管的假体，是一种非来源于自然器官和组织的血管代用品，亦称为人造血管。生物相容性(Biocompatibility) 是区别生物材料与其它材料的实质所在, 包括血液相容性(Blood Compatibility)和组织相容性(Tissue Compatibility) 两个方面。前者表示材料与血液之间相互适应的程度, 而后者表示材料与除血液之外的其他组织的相互适应程度。因而血液相容性的体外评价贯穿生物材料研究的各个阶段。
2 文章增加的新信息：人工血管的研究大致经历4 个发展阶段，生物组织型、合成型、生物混合型和组织工程型人工血管。生物组织型人工血管分为自体移植、同种异体移植和异种移植，异体移植血管要经过处理后才可植入到患者体内，目的是去除异体血管的内皮细胞来解决排斥反应问题，这种血管虽然能够保持血管的通畅性，但来源非常局限。合成型人工血管是利用高分子材料通过化学合成的方法制作而成，具有较好的机械性，在大口径人工血管研究方面取得一定成果，有些产品已经应用到临床，由于高分子材料人工血管的生物相容性不够理想，在小口径人工血管的应用上效果较差，限制其应用。
3 提供临床借鉴的价值：合成型人工血管是利用高分子材料通过化学合成的方法制作而成，具有较好的机械性，在大口径人工血管研究方面取得一定成果，有些产品已经应用到临床，由于高分子材料人工血管的生物相容性不够理想，在小口径人工血管的应用上效果较差，限制其应用。生物混合型人工血管是通过在高分子材料表面加上一层生物活性物质来提高生物相容性，或使用生物活性聚合物来构建人工血管支架，有利于细胞黏附生长，常用的生物活性物质包括白蛋白、胶原蛋白、明胶等。组织工程人工血管包括种子细胞、支架材料和组织构建3 个方面，首先是种子细胞获得和培养，制备人工血管支架，然后将种子细胞移植到生物材料上，体外构建组织工程人工血管，最后植入到患者体内。

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延伸阅读

本实验通过系统评价的方法纳入8个研究，最后认为组织补片的植入可以较好地控制下颌磨牙拔除后出现干槽症的可能性。就目前循证医学的观点来看，系统评价的结果可信度高，应该作为临床医师进行临床决策的首选。目前已有大量研究规范系统评价的制作过程及发表过程，进而保护了系统评价的内部及外部真实性。系统评价能够广泛而全面地收集当前最为可靠的临床证据，通过对这些临床证据进行合理评价，再通过完善的数据提取系统，最终进行Meta分析，扩大样本含量，从而提高其统计学效能，因此，其结果可信度高，同时有效利用了当前发表的临床试验结果，使这些优秀的临床证据能够为临床服务。然而，该系统评价的论证强度可能受到下列因素的影响：①各研究之间存在有一定的临床异质性，如植入组织补片的大小不一，术者拔牙的水平难以计量等，然而，通过Meta分析可见，各研究之间的统计学异质性较小，因此，各研究间微弱的临床异质性并未对结果产生较大的影响。②纳入的各研究存在有一定的偏倚风险，这些偏倚风险从一定程度上对结果的可信度有一定影响；然而，由于系统评价中仅仅纳入了临床随机对照试验和临床对照试验，其均属于可信度较高的研究，因此，从总体来看，这些研究的偏倚风险虽对结果有一定影响，但影响不大。③虽然在进行系统评价的过程中，对各数据库进行了全面检索，同时对国内19种口腔医学杂志进行了手检，但并不能保证所有发表的临床试验均被检出，因此，本系统评价存在潜在的纳入偏倚；当然，这也是目前发表的所有系统评价所面临的共同问题。④目前，仅有中国的研究者对组织补片植入预防干槽症进行了临床随机对照试验，尚无全世界各地的临床证据提供，这为本实验的结果运用于全世界范围内造成了一定的局限，然而，这样的研究主要出现在近几年，相信在以后的临床研究过程中，随着对组织补片作用的深入认识，该类型的研究数量会明显增加。

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