糖尿病牙周炎模型大鼠的牙槽骨丧失

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.05.010

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (5): 710-715.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.05.010

• 器官移植动物模型 organ transplantation and animal model • 上一篇下一篇

糖尿病牙周炎模型大鼠的牙槽骨丧失

王立刚¹，徐彬²，迪丽努尔•阿吉¹，古丽努尔•阿吾提³

新疆医科大学第一附属医院，¹口腔修复科，³牙周粘膜科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054；²新疆乌鲁木齐市口腔医院牙周粘膜科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830002

修回日期:2014-12-10 出版日期:2015-01-30 发布日期:2015-03-02
通讯作者: 迪丽努尔?阿吉，主任医师，副教授，硕士生导师，新疆医科大学第一附属医院口腔修复科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054；古丽努尔?阿吾提，副主任医师，硕士生导师，新疆医科大学第一附属医院牙周粘膜科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:王立刚，男，1983年生，回族，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市人，硕士，医师，主要从事牙槽骨丧失患者的义齿修复研究。
基金资助:
新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2011211A071)

Alveolar bone loss in rat models of diabetic periodontitis

Wang Li-gang¹, Xu Bin², Dilinuer Aji¹, Gulinuer Awuti³

¹Department of Prosthodontics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ²Department of Periodontal Mucosa, Urumqi Stomatology Hospital, Urumqi 830002, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China; ³Department of Periodontal Mucosa, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Revised:2014-12-10 Online:2015-01-30 Published:2015-03-02
Contact: Dilinuer Aji, Chief physician, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Prosthodontics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China； Gulinuer Awuti, Associate chief physician, Master’s supervisor, Department of Periodontal Mucosa, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Wang Li-gang, Master, Physician, Department of Prosthodontics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region, No. 2011211A071

摘要/Abstract

摘要：

背景：糖尿病牙周炎大鼠与单纯慢性牙周炎大鼠以及正常对照组大鼠在不同时间段内体质量、血糖、牙周组织的变化对牙槽骨丧失程度的影响不同。
目的：建立糖尿病牙周炎模型大鼠和慢性牙周炎模型大鼠，观察糖尿病加重牙周炎大鼠槽骨吸收的破坏程度。
方法：选用8周龄SPF级雄性SD大鼠52只，随机分为糖尿病牙周炎组、慢性牙周炎组以及正常对照组。糖尿病牙周炎组大鼠按采用注射链脲佐菌素+牙周结扎的方法建立糖尿病牙周炎模型大鼠。慢性牙周炎组大鼠采用牙周结扎并不断加压的方法建立慢性牙周炎大鼠模型；正常对照组大鼠正常喂养。各组大鼠分别于结扎后1，2，3，4周，观察各组大鼠牙周组织变化，取上颌骨牙槽骨标本，在体视显微镜下观察各组大鼠牙槽骨丧失值程度。
结果与结论：钢丝结扎后1，2，3，4周大鼠牙槽骨丧失程度：糖尿病牙周炎组>慢性牙周炎组>正常对照组(P < 0.05)。结果证实，实验成功建立糖尿病牙周炎和慢性牙周炎动物模型，糖尿病可加重牙周炎牙周组织破坏，牙槽骨丧失增加。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 口腔损伤及修复模型, 糖尿病动物模型, 慢性牙周炎动物模型, 糖尿病合并牙周炎动物模型, 牙周组织, 牙周炎, 糖尿病, 牙槽骨吸收, 大鼠, 新疆维吾尔自治区自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Body weight, blood sugar, and the change of periodontal tissue in different time period of diabetic periodontitis rats, simple chronic periodontitis rats and normal rats have different influence on the degree of alveolar bone loss.
OBJECTIVE: To establish rat models of diabetic periodontitis and chronic periodontitis, and to further clarify diabetes-increased degree of alveolar bone resorption in periodontitis rats
METHODS: Fifty-two eight-week-old specific-pathogen-free male Sprague-Dawley rats were randomly divided into diabetic periodontitis group, chronic periodontitis group and normal control group. In the diabetic periodontitis group, rat models of diabetic periodontitis were established by injection of streptozotocin + periodontal ligation. In the chronic periodontitis group, rat models of chronic periodontitis were established by periodontal ligation and constant pressure. In the normal control group, rats were fed normally. At 1, 2, 3 and 4 weeks after ligation, changes in periodontium of rats of each group were observed. The maxilla alveolar bone specimens were taken. The degree of alveolar bone loss value in rats of each group was observed under a stereomicroscope.
RESULTS AND CONCLUSION: At 1, 2, 3 and 4 weeks after ligation with steel wire, the degree of rat alveolar bone loss was as follows: diabetic periodontitis group > chronic periodontitis group > normal control group (P < 0.05). Results verified that animal models of diabetic periodontitis and chronic periodontitis were successfully established. Diabetes can increase the destruction to periodontal tissue with periodontitis, and increase alveolar bone loss.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: Tissue Engineering, Chronic Periodontitis, Diabetes Mellitus, Alveolar Bone Loss

中图分类号:

R318

王立刚，徐彬，迪丽努尔•阿吉，古丽努尔•阿吾提. 糖尿病牙周炎模型大鼠的牙槽骨丧失[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(5): 710-715.

Wang Li-gang, Xu Bin, Dilinuer Aji, Gulinuer Awuti . Alveolar bone loss in rat models of diabetic periodontitis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(5): 710-715.

图/表（结果） 7

2.1 实验动物数量分析 大鼠最终52只均纳入结果分析。造模动物流程图见图2。

2.2 糖尿病牙周炎模型大鼠一般情况观察 正常对照组大鼠在实验期间未加以任何干预措施，大鼠状态始终保持活跃，食欲较好，反应灵敏，体质量逐渐增加。而慢性牙周炎组大鼠在经牙周结扎后食欲降低，活动较少，约5 d逐步恢复活跃状态。糖尿病牙周炎组首先干预的是注射连尿佐菌素，在注射药物3 d后血糖值明显升高，辅料明显较湿，此后更换频率明显加快。约7 d时出现多饮、多食、多尿、毛色晦暗、体型逐渐消瘦等典型的糖尿病症状。

2.3 糖尿病牙周炎模型大鼠牙周组织情况 在实验开始前，观察各组大鼠上颌第一磨牙牙周组织状况均为正常状态，无炎症改变，可作为正常对照组来参考(图3A)。

慢性牙周炎组组，采用结扎丝加缠棉线于上颌第一磨牙，次日观察牙周组织可以发现：于牙颈部平齐结扎丝处，留有一小部分食物残屑堆积，经牙周探针加压后3 d观察可显示：实验牙的牙龈呈暗红色，局部牙周与牙面无法贴合，5 d后观察可发现：部分大鼠实验牙牙冠方向发生局部水肿，或者伴有牙周膜退缩；同时可以观察到，牙龈乳头和牙周组织均出现明显水肿，其质地触及松软，探诊发现出血量多，探及深牙周袋(图3B)。

糖尿病牙周炎组大鼠，结扎区牙位(上颌第一磨牙)经结扎3 d后出现了明显的牙周炎症表现，牙周红肿、探诊易出血，5 d后可探及较深的牙周袋，牙齿呈略微的松动状态，并可见牙根暴露(图3C)。

2.4 糖尿病牙周炎模型大鼠血糖和体质量变化 糖尿病牙周炎组大鼠在注射链脲佐菌素后的4周内，每周连续2次进行血糖检查，对血糖浓度低于16.7 mmol/L的大鼠及时进行补充注射小剂量的链脲佐菌素，以保证糖尿病牙周炎组大鼠整体的血糖的浓度控制在16.7 mmol/L以上，经检测，血糖的浓度：糖尿病牙周炎组>慢性牙周炎组>正常对照组(P < 0.05)，见表1。

在体质量比较方面，正常对照组大鼠状态在实验期间一直保持活跃，反应机警，食欲量明显大于实验组，体质量在4周的测量过程中，始终保持逐渐增高的趋势。慢性牙周炎组大鼠在经牙周采用结扎丝结扎干预后的1周内，体质量略微下降，可能是由于结扎丝作为外在的干预引起的不适，进而影响食欲，但在2周后食欲逐步恢复，体质量也随之增加。糖尿病牙周炎组大鼠在注射链脲佐菌素后的第1周即出现多饮、多食、多尿现象，辅料较湿且更换频率加快，在第2-4周即出现体质量不增长且逐步消瘦，见表2。

2.5 糖尿病牙周炎模型大鼠牙槽骨丧失程度 糖尿病牙周炎组牙槽骨吸收程度几乎至根尖区，第一磨牙近中完全破坏吸收，同时出现严重的垂直型骨吸收，可见明显的骨下袋形成。正常对照组非结扎区(第二、三磨牙)也可见不同程度的水平吸收(图4)。方差分析结果显示：正畸结扎丝结扎后1，2，3，4周，正常对照组、慢性牙周炎组、糖尿病牙周炎组3组牙槽骨丧失不全相同(P < 0.01，见表3)，其牙槽骨丧失值糖尿病牙周炎组>慢性牙周炎组>正常对照组。

2.6 牙周组织病理学观察结果 苏木精-伊红染色观察显示，与正常对照组比较，慢性牙周炎组牙周结扎2周后，牙龈乳头丧失，牙周组织胶原纤维束排列紊乱，结扎4周后，炎症细胞浸润，牙槽嵴顶轻度降低；糖尿病牙周炎组牙周结扎2周后，牙龈乳头丧失，牙槽嵴顶中度降低。结扎4周后，牙龈乳头丧失，并向根方退缩，胶原纤维溶解丧失，大量炎症细胞浸润，牙槽嵴顶重度降低。见图5。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物造模实验。

时间及地点：实验于2012年4至12月在新疆医科大学第一附属医院实验动物科学研究部完成。

材料：

实验动物：雄性56日龄SD大鼠52只，体质量180- 220 g，动物合格证号：20111125006，由新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心提供，饲养于新疆医科大学实验中心清洁级动物房。实验对动物的处理方法符合中华人民共和国科学技术部颁发的《关于善待实验动物的指导性意见》^[6]。

实验方法：

分组：将52只大鼠随机为正常对照组12只，正常饲养；慢性牙周炎组20只，将3-0结扎丝放入牙颈部，并加压以便将全部结扎丝放入牙周袋内，在牙颈近中腭侧打结，同时在正畸结扎丝的基础上结扎棉线；糖尿病牙周炎组20只。以高脂饲料加体积分数10%高糖水饲养2周后，腹腔注射链脲佐菌素(40 mg/kg)，于第3，7日进行血糖监测，血糖浓度连续维持在16.7 mmol/L以上1周且相对稳定后，进一步建立慢性牙周病模型。

慢性牙周炎模型大鼠的构建 ^[7]：丝线捆绑将大鼠舌牵出，固定以防止手术过程中大鼠因舌后坠而引发的窒息死亡(图1A)。先将上颌双侧第一磨牙(M1)牙龈牙面用探针分离，小心以远中为进针点，将3-0结扎丝放入牙颈部，并加压以便将全部结扎丝放入牙周袋内，在牙颈近中腭侧打结，同时在正畸结扎丝的基础上结扎棉线(图1B)。每天准时检查结扎丝，并用探针不断加压，并对松动的结扎丝和脱落的结扎丝及时进行重新结扎，并用普通软食饲料喂养。结扎区牙龈与牙面无法贴合，同时出现牙龈炎症表现，牙龈红肿，探诊易出血，可探及较深的牙周袋。则可定为慢性牙周炎模型成功建立^[8]。为了保证实验的准确性，同时对正常对照组大鼠用用氯胺酮、阿托品和安定各1支，用生理盐水稀释至10 mL。按剂量7.5 mL/kg对慢性牙周炎组大鼠进行腹腔注射麻醉，麻药注射待苏醒后放回原笼内，不施加其他干预措施，普通饲料喂养。

糖尿病牙周炎组模型大鼠的构建^[9-10]：对糖尿病牙周炎组大鼠以高脂饲料加体积分数10%高糖水饲养2周后，腹腔注射链脲佐菌素(40 mg/kg)，于第3日和第7日进行血糖监测，对2次血糖指标均低于16.7 mmol/L的大鼠归笼饲养，对两次测量血糖浓度均低于16.7 mmol/L，或者第2次测量血糖浓度降低且低于16.7 mmol/L的大鼠进行补充注射链脲佐菌素，补充注射时剂量为30 mg/kg。

对血糖浓度≥16.7 mmol/L的大鼠使用灌胃针进行胃内灌水，3次/d，1.5 mL/次，以防止大鼠因酮症酸中毒而导致死亡。高脂饲料加普通水喂养，以维持血糖值处于较高的水平。血糖浓度连续维持在16.7 mmol/L以上1周且相对稳定后，用血糖仪测定尾静脉全血血糖。当血糖高于 16.7 mmol/L时确定为糖尿病大鼠，对糖尿病牙周炎组大鼠上颌第一磨牙进行牙周结扎^[10]，进一步建立慢性牙周病模型。将上颌双侧第一磨牙(M1)牙龈牙面用探针分离，小心将3-0结扎丝放入牙颈部，以实验牙近、远中位点为接触点，在牙颈部腭侧近中处打结，注意将结扎丝尽量完全置于牙周袋内，同时在结扎丝的基础上，结扎丝线。

每日检查1次结扎丝，并对脱落或松动的结扎丝进行重新牙周结扎，用普通软食饲料喂养。对二次建模后检测血糖浓度维持在16.7 mmol/L以上且合并有慢性牙周炎的症状者^[11]，定为糖尿病牙周炎组大鼠建模成功。

标本制备方法：在实验组大鼠动物组模型建模成功后，分别取建模后1，2，3，4周动物实验标本，糖尿病牙周炎组和慢性牙周炎组各时间点分别按随机取5只大鼠，正常对照组取3只，腹腔注射体积分数10%水合氯醛7.5 mL/kg处死取样。苏木精-伊红染色标本取法(手术分离大鼠上颌骨并截取所需磨牙部分牙齿及周围牙周组织，取结扎牙位5 mm×5 mm大小组织为标本)，经生理盐水冲洗后，立即放入40 g/L多聚甲醛中固定48 h以上，在滴水条件下进行组织修整，置入体积分数10%EDTA脱钙液内，恒温4 ℃水中脱钙4周，不同体积分数乙醇梯度脱水，用石蜡将牙体垂直包埋，苏木精-伊红染色，用光学显微镜观察各组大鼠牙周组织病理改变。测量牙槽骨丧失(体视显微镜SZX12，日本Olympus)，每颗牙分别取颊、腭侧近、中、远6个位点测量值的均值作为此牙的牙槽骨丧失(Alveolar bone loss ABL)值。

主要观察指标：各组牙槽骨丧失程度。

统计学分析：计量资料采用x(_)±s表示，所有数据均采用SPSS 17.0软件进行数据分析。组间均数差异的比较采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

牙槽骨吸收的主要病因是什么？首先是由于慢性牙周炎长期作用，其次是多种的全身性危险因素和多种的局部性危险因素共同作用的结果。有研究发现，成功的牙周治疗有助于血糖控制，因此，即使是血糖控制较差的患者，也应当认真治疗牙周疾病。从而也可以减少牙槽骨丧失的概率。

建立慢性牙周炎动物模型的方法有多种，根据不同实验的要求国内外的研究者用不同的方法建立了一系列慢性牙周炎的动物模型^[12-13]：如通过高糖黏性饮食建立牙周炎模型^[14-15]；通过动物口腔内接种特异细菌形成进而逐步形成慢性牙周炎^[16]；通过采用正畸结扎丝结扎牙颈部，但结扎丝表面光滑，不利于菌斑滞留，通过采用棉线从颊侧牙龈边缘进针结扎牙颈部后打结，但选择中的棉线易于被大鼠咬断^[17]；通过弹性橡皮圈结扎牙颈部；通过在龈沟内涂菌，同时配以形成牙周炎的食谱的方法形成牙周炎^[18-21]，通过软食饲料的饮食控制，通过建立慢性牙周炎食谱来建立慢性牙周炎模型。

Biancu等^[15]用软甜食喂养beagle犬，Caillon等^[16]用Keyes2000喂食地鼠等方法，通过去除牙槽骨后植入牙石形成慢性牙周炎，通过在龈沟内接种牙龈卟啉单胞菌^[18]；中间型普氏菌和聚合酸杆菌等特异性炎症性牙周可疑致病菌形成慢性牙周炎^[22]。孟焕新等用丝线在小型猪的实验牙牙颈部结扎并在结扎线上涂抹混合牙周炎特异性致病菌建立了牙周炎模型。张颖丽等^[23]在兔的磨牙颈部结扎钢丝同时在牙周组织内注射肿瘤坏死因子α、白细胞介素β，以形成慢性牙周炎等；局部因素的刺激和全身因素的微调节相结合形成慢性牙周炎。如牙周局部以丝线结扎牙颈部，同时给大鼠肌肉注射醋酸强地松龙牙周炎形成；也有研究者直接采用去除雌性大鼠卵巢结合牙颈部钢丝结扎的方法形成慢性牙周炎^[24]。

实验参照以往文献的经验和方法结合综合国内外最新实验进展，最终采用SD雄性大鼠，是由于大鼠属于齿科累动物，价格便宜，易于购买，便于做大规模的实验研究，且体积较小，便于实验人员的操作^[25-34]。在上颌第一磨牙牙颈部用正畸结扎丝结扎加缠3-0医用缝合线在大鼠双侧上颌第一磨牙环牙颈部，不断用探针加压的方法，制造慢性牙周炎大鼠模型。实验选择大鼠双侧上颌第一磨牙的原因有2点：首先，上颌第二、三磨牙在大鼠的口腔中位置过于靠后，不利于实验者操作和观察。其次，每只实验大鼠只结扎了上颌两颗同名牙，一方面结扎过多牙位会造成更多的创伤和痛苦不符合动物伦理学要求，另一方面妨碍大鼠进食，会对实验的结果造成影响。

实验通过横向观察：建模第2周时慢性牙周炎组与糖尿病牙周炎组与正常对照组在牙龈、牙周组织、牙槽骨丧失的不同；建模第4周时慢性牙周炎组与糖尿病牙周炎组与正常对照组在牙龈、牙周组织、牙槽骨丧失的不同；通过纵向观察：慢性牙周炎组与糖尿病牙周炎组分别在第2、第4周时在牙龈形态的不同、牙周组织胶的原纤维排列以及炎症细胞数目的不同、牙槽骨丧失程度的不同可明确慢性牙周炎时是牙槽骨吸收的主要原因，同时可初步推断，糖尿病状态下骨吸收增加、或骨新生减少、或二者并存，进而促进牙槽骨丧失。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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