超声微泡增效移植间充质干细胞的归巢机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.45.015

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (45): 7294-7298.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.45.015

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超声微泡增效移植间充质干细胞的归巢机制

钱健¹，陈飞²，范国峰³，沙杜鹃³，王路娜³，李启明³，马浩¹，陈一冰¹，张均¹

¹南京医科大学鼓楼临床医学院急诊科，江苏省南京市 210008；²复旦大学附属第五人民医院心脏科，上海市 200240；³南京鼓楼医院急诊中心，江苏省南京市 210008

出版日期:2014-11-05 发布日期:2014-11-05
通讯作者: 张均，教授，主任医师，南京医科大学鼓楼临床医学院急诊科，江苏省南京市 210008
作者简介:钱健，男，1983年生，江苏省南京市人，汉族，南京医科大学在读硕士，医师，主要从事缺血性脑卒中与神经细胞修复研究。
基金资助:
江苏省卫生厅青年科研课题(Q201306)；南京市医学科技发展项目基金(YKK12071)；上海市闵行区科技局自然科学研究课题(2014MHZ037)

Mechanism of ultrasound-mediated microbubbles enhancing homing effect of transplanted mesenchymal stem cells

Qian Jian¹, Chen Fei², Fan Guo-feng³, Sha Du-juan³, Wang Lu-na³, Li Qi-ming³, Ma Hao¹, Chen Yi-bing¹, Zhang Jun¹

¹Department of Emergency, Drum Tower Clinical Medical School of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China; ²Department of Cardiology, the Fifth People’s Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200240, China; ³Department of Emergency, Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China

Online:2014-11-05 Published:2014-11-05
Contact: Zhang Jun, Professor, Chief physician, Department of Emergency, Drum Tower Clinical Medical School of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
About author:Qian Jian, Studying for master’s degree, Physician, Department of Emergency, Drum Tower Clinical Medical School of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
Supported by:
Youth Scientific Research Project of Jiangsu Provincial Health Department, No. Q201306; Nanjing Medical Technology Development Project Funds, No. YKK12071; Natural Science Research Project of the Science and Technology Bureau of Minhang District in Shanghai, No. 2014MHZ037

摘要/Abstract

摘要：

背景：国内外动物实验已证实超声联合微泡能够显著增强干细胞移植治疗缺血性心血管疾病，但对其作用机制仍不明确

目的：通过超声微泡体外作用于细胞，探讨超声联合微泡能够显著增强干细胞移植治疗缺血性心血管疾病的机制。

方法：体外分别培养大鼠血管内皮细胞和骨髓间充质干细胞于培养板中，随机各分为对照组、超声组、超声微泡组。对照组不做干预，超声组以频率1 MHz，输出功率1 W/cm²，持续辐照90 s；超声微泡组加入5 μL含氟碳气体脂质体超声微泡(约2×10¹¹ L^-¹)，以同样超声条件作用90 s。

结果与结论：超声微泡组血管内皮细胞上清液的血管内皮生长因子和基质细胞衍生因子1表达水平均比对照组显著增高(P < 0.05)。超声组血管内皮生长因子表达水平为与对照组无差异；而基质细胞衍生因子1为较对照组明显降低(P < 0.01)。骨髓间充质干细胞干预后CXCR4基因表达，超声微泡组、超声组较对照组均明显增强(P < 0.01)，但超声微泡组和超声组无统计学差异(P > 0.05)。说明超声(1 MHz，1 W/cm²)联合微泡作用90 s能够促进血管内皮细胞分泌细胞因子(血管内皮生长因子和基质细胞衍生因子1)，同时促进骨髓间充质干细胞CXCR4基因表达，是其增强移植干细胞归巢效应的机制之一。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 超声, 超声微泡, 血管内皮细胞, 间充质干细胞, 基质细胞衍生因子1, 血管内皮生长因子, 干细胞归巢, 心肌梗死

Abstract:

BACKGROUND: Animal studies have indicated ultrasound-mediated microbubbles can significantly enhance the effect of stem cell transplantation to treat ischemic diseases. But its mechanism is still unknown.

OBJECTIVE: To explore the mechanism of ultrasound-mediated microbubbles to significantly enhance the effect of stem cell transplantation in the treatment of ischemic diseases.

METHODS: Bone marrow mesenchymal stem cells and vascular endothelial cells of rats were cultured in vitro, and then randomized to three groups: control group with no intervention, ultrasound group exposed to ultrasound at 1 MHz, 1 W/cm² for 90 seconds, and ultrasound-mediated microbubble group treated with 5 μL liposomes ultrasound microbubbles containing fluorocarbon gases (about 2×10¹¹/L) and ultrasound exposure at 1 MHz,

1 W/cm² for 90 seconds.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared to the control group, ultrasound-mediated microbubbles significantly increased expressions of vascular endothelial growth factor and stromal cell-derived factor 1 in the supernatant of vascular endothelial cells (P < 0.05); ultrasound had no effect on the expression of vascular endothelial growth factor, but decreased the level of stromal cell-derived factor 1 (P < 0.01). Ultrasound-mediated microbubbles and the ultrasound alone could significantly enhance the CXCR4 gene expression in bone marrow mesenchymal stem cells as compared with the control group (P < 0.01), but there was no difference between the ultrasound-mediated microbubble group and the ultrasound group (P > 0.05). These findings suggest that 1 W/cm² ultrasound-mediated microbubbles can promote vascular endothelial growth factor and stromal cell-derived factor 1 secretion by vascular endothelia cells, and meanwhile promote CXCR4 gene expression in bone marrow mesenchymal stem cells. This may be the mechanism of the ultrasound-mediated microbubbles enhancing homing effect of transplanted stem cells.

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Key words: sonication, endothelial cells, mesenchymal stem cells, liposomes

中图分类号:

R394.2

钱健，陈飞，范国峰，沙杜鹃，王路娜，李启明，马浩，陈一冰，张均. 超声微泡增效移植间充质干细胞的归巢机制[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(45): 7294-7298.

Qian Jian, Chen Fei, Fan Guo-feng, Sha Du-juan, Wang Lu-na, Li Qi-ming, Ma Hao, Chen Yi-bing, Zhang Jun. Mechanism of ultrasound-mediated microbubbles enhancing homing effect of transplanted mesenchymal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(45): 7294-7298.

图/表（结果） 2

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引言

心脑血管疾病是严重威胁人类健康的临床常见病。心肌梗死或脑梗死后细胞不可逆性损伤是功能受损的主要原因。干细胞移植用于治疗心脑疾病的初衷和首要作用机制是细胞替代和补充受损的组织细胞，重建其功能。多种趋化因子、生长因子及黏附分子对移植的间充质干细胞具有趋化作用，导致间充质干细胞向损伤区及其邻近组织迁移^[1]，即移植干细胞归巢。归巢的干细胞能够分化为特定的体细胞或与受损细胞有关的前体细胞，替代受损的细胞功能，实现功能修复，因此移植干细胞的归巢率在组织损伤治疗中有着重要意义。国内外动物实验结果表明，超声联合微泡能够提高移植干细胞在心肌缺血区归巢率，增强血管新生和小动脉生成，改善缺血骨骼肌和心肌局部血流量，恢复心肌收缩功能和骨骼肌运动功能^[2-4]；在脑损伤或脑卒中等脑部损伤性疾病下，间充质干细胞明确具有通过血脑屏障的功能^[5]。有实验证实，超声波作用下血脑屏障通透性一过性增加^[6]，有利于移植干细胞进入脑内发挥治疗作用。作者所在课题组前期动物实验表明，超声介导微泡能够增加骨髓间充质干细胞归巢至局部梗死心肌的能力，远期心功能得到明显改善^[7-8]，并且对移植干细胞增殖、凋亡和细胞周期无不良影响^[9]。然而，超声介导微泡增强移植干细胞靶向归巢的具体机制仍不明确。实验拟观察，超声联合微泡对骨髓间充质干细胞和血管内皮细胞的影响，以了解其相互作用的机制，从而进一步指导实验和临床研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：细胞实验，蛋白、基因分析。

时间及地点：实验于2013年8月至2014年7月在南京鼓楼医院完成。

材料：

实验动物：6周龄SPF级雄性SD大鼠4只，体质量100-150 g，由南京鼓楼医院实验动物中心提供，实验动物使用许可证号：SYXK(苏)2009-0017。饲养环境：24 ℃恒温，7：00-19：00开灯，晚间关灯，保持通风。实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。

细胞：大鼠主动脉血管内皮细胞株购自Science公司。

微泡材料：含氟碳气体脂质体超声微泡由东南大学生物工程材料国家重点实验室制备。超声微泡是一种超声对比剂，结构包括核心及外壳两个部分。核心由大分子惰性气体氟烷构成，外壳由有磷脂化合物组成。在疾病诊断上,它用于提高超声图像质量；在治疗上，它作为一种载体，与超声波相互作用产生生物学效应，实现所携带药物及基因等向靶向组织的传递释放，或利用声学空化效应增效干细胞或药物靶向进入组织。

方法：

大鼠骨髓间充质干细胞分离、培养：取SD大鼠，无菌收集股骨、胫骨骨髓，1.073 kg/L的Percoll分离液分离骨髓细胞悬液，收集界面层，用含有体积分数10%胎牛血清的L-DMEM重悬，于37 ℃、体积分数5%CO₂培养箱内培养。48 h后换液，弃未贴壁细胞，后1周换液2次，待细胞达80%-90%融合时，用25%胰蛋白酶消化后按1:2传代，1周换液2次，达到基本融合后再次消化传代，进行体外扩增和富集。

大鼠血管内皮细胞培养：将大鼠主动脉血管内皮细胞株培养于含DMEM培养液的培养瓶中，置于37 ℃，体积分数5%的CO₂培养箱中，每两三天用2.5 g/L胰酶消化传代，生长至85%融合时接种于24孔细胞培养板，接种细胞浓度为1×10⁸ L^-¹，待细胞贴壁后，改用无血清培养液继续培养24 h，用于实验干预。

细胞实验分组及干预：大鼠血管内皮细胞和骨髓间充质干细胞分别单独培养后各均分为3组：对照组、超声组和超声微泡组。对照组不做干预，超声组以频率1 MHz，输出功率1 W/cm²，持续辐照90 s；超声微泡组加入5 μL微泡(约2×10¹¹ L^-¹)，以同样超声条件作用90 s。24孔培养板固定在保持37 ℃双蒸水水槽表面，超声探头置于水槽内，垂直倒置于培养板下方约8 cm处，隔孔接种细胞(图1)，每组8孔。干预后分别收集细胞和上清液。

ELISA法检测血管内皮细胞分泌的基质细胞衍生因子1和血管内皮生长因子的表达水平：采用双抗体夹心ABC-ELISA法。用抗大鼠基质细胞衍生因子1单抗包被于酶标板上，标准品和样品中的基质细胞衍生因子1与单抗结合，加入生物素化抗大鼠基质细胞衍生因子1，形成免疫复合物连接在板上，辣根过氧化物酶标记的Streptavidin与生物素结合，加入底物工作液显蓝色，最后加终止液硫酸，在450 nm处测吸光度值，基质细胞衍生因子1表达水平与吸光度值成正比，通过绘制标准曲线求出标本中基质细胞衍生因子1表达水平。

反转录PCR检测间充质干细胞中CXCR4 mRNA的表达水平：大鼠骨髓间充质干细胞收集后用TRIzol试剂裂解提取总RNA后行反转录PCR。actin的引物序列上游为5’-GCT CGT CGT CGA CAA CGG CTC-3’，下游为5’-CAA ACA TGA TCT GGG TCA TCT TTT C-3’。CXCR4的引物序列上游为5’-GGG CAA TGG GTT GGT AAT C-3’，下游为5’-GGA CAA TGG CAA GGT AGC G-3’。PCR产物行电泳及灰度分析。

主要观察指标：ELISA法检测血管内皮细胞分泌的基质细胞衍生因子1和血管内皮生长因子的表达水平，反转录PCR检测间充质干细胞中CXCR4 mRNA的表达水平。

统计学分析：采用SPSS 14.0统计软件包进行数据分析，计量资料的数据用x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Student Newman Keuls检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

缺血性心脏病已成为不同收入国家人口死亡的首要原因，分别占到低中收入和高收入国家患病人口的11.8%和17.3%^[10]。而干细胞移植以替代、修复或改善受损心肌组织的生物学功能，显示出良好的临床应用前景，但仍存在移植效率低、心功能改善不肯定等问题^[11]。目前已知移植干细胞到达靶器官发挥治疗作用，需经过以下过程^[12]：①移植细胞与缺血区血管内皮形成稳定黏附。②移植细胞穿过内皮层进入组织间隙，并向缺血区迁移和浸润。③移植细胞在心肌内存活、增殖分化为功能细胞(如：心肌细胞、内皮细胞)或分泌细胞因子发挥旁分泌作用。其中移植干细胞向缺血区靶向归巢，并通过紧密连接的血管内皮层是其关键。作者所在课题组前期实验证实，超声联合微泡能够促进移植间充质干细胞缺血区归巢数量，增强血管新生和小动脉生成，改善远期心功能^[7-8]；并进一步采用Transwell小室培养法证实，超声联合微泡作用能明显增强骨髓间充质干细胞的迁移能力，然而其具体机制目前仍不明确^[13]。已有实验证实，趋化因子、生长因子及黏附分子是间充质干细胞归巢过程中重要的相关因子，其中趋化因子基质细胞衍生因子1/CXCR4轴是促进间充质干细胞向损伤组织归巢最重要的生物轴^[14]。基质细胞衍生因子1在间充质干细胞的动员、趋化及归巢的全过程发挥了重要作用^[15]。如急性心肌梗死发生后局部基质细胞衍生因子1表达立即上调并维持数天，促进表面表达CXCR4的间充质干细胞向受损组织趋化归巢^[16-17]。已有报道证实在超声联合微泡干预间充质干细胞移植的实验中局部基质细胞衍生因子1表达会增加^[18]。本实验结果进一步证实，超声联合微泡作用下能够促进局部血管内皮细胞分泌基质细胞衍生因子1增多。已有实验表明，体外扩增培养的间充质干细胞，表面表达基质细胞衍生因子1受体CXCR4缺失或较低，移植效率明显下降^[19]。通过基因工程技术或缺血预适应等多种方法，能够上调移植干细胞CXCR4的表达，提高干细胞的归巢效率，但存在病毒转染风险、临床适用差等缺点。本实验结果提示，通过超声介导微泡，能够促进移植间充质干细胞CXCR4基因表达增加。可见，超声联合微泡可作用于基质细胞衍生因子1/CXCR4轴，增强移植间充质干细胞向缺血区靶向归巢的能力。

血管内皮生长因子又称为血管通透性因子，在移植干细胞黏附血管内皮细胞及游出血管过程中起关键作用。血管内皮生长因子和移植干细胞表面血管内皮细胞生长因子受体2结合增强两者间黏附。也有临床研究证实，外周动脉疾病患者缺血骨骼肌血管内皮生长因子和基质细胞衍生因子1表达明显增强，能够黏附外周血CXCR4阳性细胞，促进血管新生，改善局部供血^[20]。但Abbott等^[21]发现基质细胞衍生因子1单独作用并不能募集干细胞至缺血心肌，需要整合素、黏附分子和内皮型一氧化氮合酶的介导和参与^[22-23]。此外，血管内皮生长因子可通过Flk-1/KDR/血管内皮细胞生长因子受体2受体途径促进一氧化氮和前列环素生成，提高血管通透性，有利于间充质干细胞向缺血区游走^[24]。本实验结果表明，在超声联合微泡作用下血管内皮细胞分泌血管内皮生长因子增加，有利于移植间充质干细胞在缺血区的黏附和游走，并与基质细胞衍生因子1/CXCR4轴有协同作用。

综上说明超声(1 MHz，1 W/cm²，90 s)联合微泡作用能够促进血管内皮细胞分泌细胞因子(血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子1)，增强间充质干细胞CXCR4基因表达增加，从而促进移植干细胞的黏附、迁移、存活、增殖和分化的各个环节，发挥增效干细胞治疗心肌梗死或脑梗死的作用。该作用的具体机制尚不明确，与单纯超声作用的差异，均需进一步深入研究。通过上述对超声介导微泡的机械作用和生物学效应的不断研究，超声微泡辅助干细胞移植一定能够成为一种新的治疗缺血性心血管疾病的有效方法。

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Mechanism of ultrasound-mediated microbubbles enhancing homing effect of transplanted mesenchymal stem cells

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