肝移植后的继发急性髓系白血病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.44.009

摘要/Abstract

摘要：

背景：肝移植后急性髓系白血病是一种极少见但病死率极高的并发症。
目的：分析肝移植后急性髓系白血病的临床特征。
方法：报告1例肝移植后发生急性早幼粒细胞性白血病病例，并辅以文献复习。
结果与结论：患者接受原位肝移植后85个月，拔牙后出血不止，进一步查凝血功能异常、血常规、骨髓细胞学、白血病免疫分型检查提示为急性早幼粒细胞白血病、PML/RARa融合基因阳性，明确诊断急性早幼粒细胞性白血病，合并弥散性血管内凝血，给予输注新鲜冰冻血浆纠正凝血异常，经维甲酸、亚砷酸、柔红霉素联合诱导化疗，骨髓完全缓解。予柔红霉素和阿糖胞苷，米托蒽醌和阿糖胞苷巩固化疗2个疗程，之后定期予亚砷酸化疗，骨髓持续缓解。化疗同时，调整免疫抑制剂剂量和类型，患者肝功能稳定，未发生严重感染等并发症。结果说明，肝移植后可并发急性髓系白血病，以急性早幼粒细胞白血病常见，肝移植患者出现血象、凝血异常，要考虑急性早幼粒细胞白血病可能。应早期诊断及治疗，以减少死亡率。

关键词: 器官移植, 肝移植, 急性髓系白血病, 免疫抑制, 弥散性血管内凝血, 肝功能, 骨髓细胞形态学, 柔红霉素, 阿糖胞苷, 米托蒽醌

Abstract:

BACKGROUND: Acute myeloid leukemia after liver transplantation is a rare complication with high mortality.
OBJECTIVE: To study the clinical features of acute myeloid leukemia after liver transplantation.
METHODS: One case of acute promyelocytic leukemia after liver transplantation was reported, and literatures were reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: Case presentation was post-odontectomy bleeding with associative abnormal coagulation test at 85 months after liver transplantation. Routine blood test, bone marrow test and chromosome analysis and examination diagnosed as acute promyelocytic leukemia and promyelocytic leukemia/RARα positive chimeric gene, and clearly diagnosed as acute promyelocytic leukemia combined with disseminated intravascular coagulation. The patient received fresh frozen plasma transfusion to correct the abnormal coagulation, and then received induction chemotherapy with retinoic acid, arsenic trioxide and daunorubicin to obtain bone marrow complete remission. The patient was treated with daunorubicin combined with cytarabine and mitoxantrone combined with cytarabine regimens after remission induction to consolidate the chemotherapy for two courses of treatment, and then subsequently subjected to arsenous acid chemotherapy, and the bone marrow was sustained for remission. During chemotherapy, the dose and type of immunosuppressive agents were adjusted, and the patient had stable liver function without serious infection or complications. The results indicate that acute myeloid leukemia is common and often occurs after liver transplantation. When the patient displays hematological abnormality, acute promyelocytic leukemia should be considered. Early diagnosis and treatment can reduce the mortality.

Key words: liver transplantation, leukemia, myeloid, immunosuppressive agents, disseminated intravascular coagulation

中图分类号:

R617

刘明娟，刘丽辉，施兵，叶丽萍，张永清. 肝移植后的继发急性髓系白血病[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(44): 7709-7714.

Liu Ming-juan, Liu Li-hui, Shi Bing, Ye Li-ping, Zhang Yong-qing. Acute myeloid leukemia after liver transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(44): 7709-7714.

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引言

材料方法

病史：患者，男，50岁。1987年查体时发现HBsAg阳性，诊断乙型病毒性肝炎，肝功能正常，2000年发展为肝硬化失代偿期、脾功能亢进，予保肝等对症治疗无好转。

2000年9月行贲门周围血管离断术、脾切除术。由于肝功能进行性恶化，于2003年10月24日于本院接受了同种异体原位肝移植，移植过程顺利，肝移植后化验肝功能正常，血常规正常。肝移植后一直服用他克莫司(2 mg/d)预防排斥反应、拉米夫定预防乙肝病毒感染。

2008年3月超声发现右肝管及胆总管内结石，2008年11月行PTCD胆道扩张并胆管支撑治疗，排出大量结石，半年后复查肝功能正常，拔除胆道引流管。此后患者肝功能一直正常，无不适症状。

2010年11月24日患者拔牙后出血不止，查血常规：白细胞15.37×10⁹ L^-1，血红蛋白139 g/L，血小板计数10³×10⁹L^-1。凝血功能：凝血酶原时间18.6 s，国际标准化比值(INR)1.62，活化部分凝血酶时间28.6 s，纤维蛋白原0.95 g/L。输凝血酶后出血控制。为进一步治疗11月25日以“肝脏移植术后、凝血机制异常待查”收入本院肝胆外科。

查体：入科后查体心肺腹未见明显异常。

肝脏超声：移植肝体积增大，形态饱满，肝右叶最大斜径14.6 cm，实质粗点状回声，分布不均匀，门静脉主干内径1.37-1.5 cm，内未见异常回声，血流流速降低，血流量减少约611 mL/min，肝动脉增宽约 0.62 cm，血流量增加约489 mL/min，内未见团状回声。肝内胆管未见扩张。肝外胆管扩张约1.4 cm，下段显示不清。

腹腔：肠袢间未见明显液性暗区。

胸腔：双侧胸腔未见明显液性暗区。

实验室检查：

血常规：白细胞 55.46×10⁹ L^-1，血红蛋白121 g/L，单核细胞49.9%，血小板计数66×10⁹L^-1。

凝血功能：活化部分凝血酶时间35.1 s，纤维蛋白原0.403 g/L，国际标准化比值(INR) 1.64，凝血酶原时间19.6 s，凝血酶时间27.8s。

肝肾功能：血糖14.25 mmol/L，谷丙转氨酶58 U/L，谷草转氨酶61 U/L，r-谷氨酰转肽酶339 U/L，直接胆红素6.6 μmol/L，总胆红素22 μmol/L。予保肝、抗炎、止血对症治疗。

骨髓细胞形态学：行骨髓穿刺，骨髓细胞形态学显示增生极度活跃，以异常颗粒增多的早幼粒细胞为主，占96.5%，该细胞大小不等，核型不规则可见扭曲、折叠、皱褶，呈裤腿状或呈肾性，染色质疏松、网状，核仁明显，胞浆量丰富，浆内充满大小不等的紫黑色或紫红色颗粒，可见内外浆，伪足突出，并可见柴束状Auer’s小体。血片：早幼粒细胞91%。考虑急性早幼粒细胞性白血病，转入血液科。

转科后查体：口腔内可见一1 cm×1 cm大小血泡，浅表淋巴结不大，胸骨中下段压痛，心肺查体未见异常，肝脏肋下未触及。

复查血常规：白细胞 85×10⁹L^-1，血红蛋白106 g/L，血小板计数40×10⁹ L^-1。

凝血功能：纤维蛋白原0.186 g/L，凝血酶原时间 43 s，活化部分凝血酶时间75 s，D-二聚体 1 744 μg/L。

肝肾功能：乳酸脱氢酶1 566 U/L，K 3.1 mmol/L，血糖14.25 mmol/l，谷丙转氨酶55 U/L，谷草转氨酶 82 U/L，直接胆红素7.5 μmol/L，总胆红素23.8 μmol/L。

骨髓白血病免疫分型：幼稚细胞群占89.38%，CD45阳性，HLA-DR 17.78%，CD34 13%，CD38 89.21%，CD15 56.58%，CD117 61.15%，CD13 96.32%，CD33 97.72%，CD64 60.40%，MPO 26.91%，CD3，CD8，CD4，CD7，CD5，CD2，CD20，CD10，CD19，CD22，CD56，CD16，CD14，CD11b，胞浆内CD3，CD79a阴性。PML/ RARa融合基因70.7%(L型)。染色体：46，XY，t(15；17)(q22；q12)^[4]。

诊断：急性早幼粒细胞性白血病合并DIC。

干预：诊断明确后立即给予维甲酸[40 mg/(m²•d)]+亚砷酸(10 mg/d)诱导化疗，同时积极输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子，凝血异常逐渐纠正，监测血象白细胞进行性升高，最高至140×10⁹L^-1，维甲酸用药1周后减停，继续亚砷酸化疗，因白细胞下降不明显，给予柔红霉素[45 mg/(m²•d)]化疗，诱导化疗同时继续服用免疫抑制剂，将他克莫司由1 mg，12 h给药1次，减量为0.5 mg/d，加用西罗莫司0.5 mg/d。监测肝功能基本正常，化疗期间未发生明显感染，诱导化疗第43天复查骨髓细胞学白血病完全缓解，PML/RARa融合基因转阴。

病情转归：患者诱导缓解之后予DA(柔红霉素 60 mg/d，1-3 d，阿糖胞苷200 mg/d，1-7 d)、MA(米托蒽醌10 mg/d，1-3 d，阿糖胞苷200 mg/d，1-7 d)方案巩固化疗2个疗程，之后定期予亚砷酸化疗，随访至今，骨髓持续缓解。

讨论

近些年来，随着器官移植的广泛开展、移植受者生存率的提高和生存期的延长，移植后肿瘤的发生率逐渐增加，且已成为移植后患者死亡的主要原因之一。肝移植后急性髓系白血病是一类相对少见的并发症^[5] ，病死率高。
自2000年1月至2010年12月解放军总参谋部总医院移植中心肝移植患者398例，期间只有1例患者发生急性髓系白血病，发病率为0.25%(1/398)。
文献报道器官移植后急性白血病的发病率为0.12%-2.5%^[6] ，发病率与文献报道相近。
总结文献报道的肝移植后急性髓系白血病患者共15例，加本文报道的1例共16例，患者的临床特点、治疗和预后情况总结如下，见表1。
从表中可以看出，患者发病年龄4岁-71岁，中位年龄为48岁，男11例，女5例，急性髓性白血病发生的时间为肝移植后的38 d至85个月，中位时间为35个月。其中M0、M1、M2、M5、M7各1例，M37例，M42例，未分类2例(白血病分类按FAB分类)。移植前基础肝脏疾病主要为丙型肝炎伴肝硬化(6/16例)、乙型肝炎伴肝硬化(4/16例)。移植后免疫抑制剂以他克莫司(9/16例)、环孢素(7/16例)为主。16例患者合并染色体异常的有9/16例，占56%，1年内死亡率8/16例，占50%。

肝移植后急性髓性白血病最常见类型为M3(7/16例),都存在t(15；17)染色体异常，其中发病时合并DIC的患者4例，M3患者的死亡率28.6%(2/7例)。其次较常见的类型为M4。肝移植后急性髓性白血病最常见的类型是M3，机制不清楚，由于M3总体生存率高，这在一定程度上提高了肝移植后急性髓性白血病的生存率。本组报道的这例肝移植后急性髓系白血病发病最晚，为肝移植后85个月，其存在染色体异常，化疗后达到完全缓解，与文献报道一致。
值得一提的是1例M5患者和1例M7患者都存在8号染色体三体^{[8, 12]} 、FLT3/ITD突变，M5患者同时存在Pim21基因弱表达和HSP70基因过度表达，C2kit和PDGFRα蛋白表达上调，患者对化疗不敏感，分别死于原发耐药和败血症。
表明肝移植后急性白血病患者存在与预后不良相关的细胞分子遗传学改变，与原发的急性髓系白血病相似，FLT3/ITD也是肝移植后急性髓系白血病重要的预后不良因素。
实体器官移植后肿瘤发病率增加可能与移植受者平均年龄的增加、受者存活时间的延长及长时间免疫抑制剂治疗有关，但其确切的机制还不是很清楚。
关于肝移植后急性白血病的发病机制有许多假说，移植后免疫抑制药物的使用被认为是最重要的危险因素^[14] 。
长期的免疫抑制使得宿主免疫系统特异性的监视功能受到抑制，削弱了机体清除体内突变癌细胞的能力，增加了对致癌病毒的敏感性，重新激活了体内潜伏的致癌病毒，进而引起肿瘤发生。
另外，一些免疫抑制剂本身及其代谢产物对机体有直接致癌作用^[15-16] 。有研究表明，未接受移植手术的患者，单独使用皮质类固醇类药物，会增加患恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌^[17] 。硫唑嘌呤可引起肾移植和心脏移植后急性白血病的发生^{[4, 18]} 。环孢素可在体内上调血管内皮生长因子的表达，而且还可以上调白细胞介素6的表达^[19] ，促进肿瘤生长。还有，免疫抑制剂可能和其他因素(如日晒)叠加后具有潜在的致癌作用，增加肿瘤的发生率^[20-24] 。但免疫抑制剂和白血病发生之间的确切机制还不清楚。
许多病毒与移植后恶性肿瘤的发生密切相关，其中EB病毒同移植后淋巴组织增生性疾病的发生、人类疱疹病毒8同Kaposi肉瘤的发生^[25] 、乳头瘤病毒同鳞状细胞癌之间的关系业已明确。
肾移植患者BK病毒感染率较正常人明显升高，该病毒也与肾移植术后泌尿系统肿瘤的发生有关^[26] 。
病毒导致恶性肿瘤可能是通过直接和肿瘤抑制基因P53结合，或者抑制P53的功能，从而影响P53的作用^[27] 。
Giordano等^[28]研究表明丙型肝炎病毒感染可增加血液系统肿瘤发生率，包括非霍奇金淋巴瘤、冷球蛋白血症等。
表1可以看出，16例患者中有10例患者存在肝炎病毒感染(丙型肝炎6例，乙型肝炎4例)，肝炎病毒是否与急性白血病的发生有关有待深入研究。
肝移植后急性髓系白血病诊断明确后，应该给予及时、正规的化疗，与原发急性髓系白血病治疗相似，化疗药物的剂量和疗程无需调整，以保证白血病的治疗效果。
有关免疫抑制剂的使用问题，目前还没有推荐的方案，大都认为在维持肝功能正常的情况下，适当减少免疫抑制剂的用量，可以使患者更好地耐受化疗。
Jiang等^[3]研究认为临床医生应该根据患者的免疫状态调整免疫抑制剂剂量，当患者开始诱导化疗时，逐步地将免疫抑制剂减少到能维持患者肝功能正常的最低剂量，患者出现真菌感染时，停用免疫抑制剂，直至感染痊愈。
在每个强化化疗阶段，停用免疫抑制剂，化疗间歇期用低剂量免疫抑制剂，严密监测患者肝功能、免疫抑制剂的血浓度，这样可以使患者顺利通过化疗，且能维持一直肝脏的功能。作者亦推荐在维持肝功能正常的基础上将免疫抑制剂用量最小化。
近年来研究发现麦考酚酯和西罗莫司具有免疫抑制作用的同时，在多个临床研究中显示能够减少移植后肿瘤的发生^[29-32] 。
麦考酚酯的抗肿瘤作用机制为：麦考酚酯是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的抑制剂，而这种酶在白血病及实体肿瘤中的表达水平非常高^[33-35] ，因此麦考酚酯具有一定的抗肿瘤的作用，另外它可以有效的控制排斥反应的发生，因此能够减少激素用量以及其他免疫抑制剂的剂量。
西罗莫司是一种高度特异的哺乳动物雷帕霉素靶点mTOR抑制剂，它通过抑制mTOR发挥其生物活性，调节重要的细胞过程如控制细胞周期，细胞大小，翻译起始和转录^[36-37] 。因其强大的免疫抑制作用而广泛应用于自身免疫性疾病和器官移植后，近年来发现其具有抗肿瘤作用。西罗莫司可能是通过负性调节细胞周期进程、促凋亡、下调血管内皮生长因子从而抑制肿瘤血管新生等机制发挥抗肿瘤作用^[38] 。
西罗莫司在动物实验、临床观察中均显示出很强的免疫抑制作用和抗肿瘤作用。
Markus等^[39]的动物实验发现，环孢素A促进小鼠原发与转移性肿瘤的生长，而西罗莫司不仅在免疫抑制效果上比环孢素强，而且可以使小鼠肝原发与转移性肿瘤的体积明显缩小，另外它还能降低移植后淋巴增殖性疾病的发生率。
Toso等^[40]报道了一组大样本的临床研究，2 491例肝癌肝移植患者接受不同的免疫抑制剂治疗，以西罗莫司为主的免疫抑制方案能明显提高患者的生存率，而西罗莫司却不能提高非肝癌肝移植患者的5年生存率，说明西罗莫司具有一定的抗肿瘤作用。
国外的许多移植中心已经将西罗莫司确定为治疗移植后并发肿瘤的首选免疫抑制剂，为移植后肿瘤的治疗提供了新的选择。因此移植后患者为减少肿瘤的发生，可将免疫抑制剂调整为麦考酚酯和西罗莫司维持。
作者在这例肝移植后M3患者的治疗过程中，为了兼顾白血病和肝功能，将他克莫司减量为0.5 mg/d，加用西罗莫司0.5 mg/d，未发生严重感染，监测肝功能正常。
总之，肝移植后急性髓系白血病的发生率低，随着移植患者生存率的提高和生存期的延长，肝移植后急性白血病的病例可能会越来越多，移植后患者发现血常规异常时，应该考虑到急性白血病可能，发现凝血异常时要考虑到急性早幼粒细胞白血病可能。争取早期诊断、早期治疗。肝移植后白血病可按照原发白血病化疗方案正规化疗，将免疫抑制剂减少到维持肝功能稳定所需最小剂量。西罗莫司同时具有免疫抑制和抗肿瘤作用，在肝移植后可作为理想的免疫抑制剂。