2.1 文献检索结果 初检获得相关文献 375篇，其中 90篇在Pubmed，274篇在ScienceDirect，10篇在Cochrane central register of controlled trials，而在中国的CBM和CNKI数据库只有1篇相关文献。经详细阅读全文及摘要，最终纳入14篇随机对照试验[6-18]，纳入随机临床试验包括全髋置换组或半髋置换组的17 212例患者。年龄均大于60岁，研究地点均在国外，发表文种为英文。所有文献均对其基本情况进行比较，各组基线有一致性。

2.2 纳入研究的方法学质量评估 见表1。

2.2.1 随机分配方法 除2个研究未明确提到具体的随机分配方法^[17-18]，具有选择性偏倚的中度可能性外，其余12个研究均提到了随机分配的具体方式^{[10-16，19-23]}，发生选择性偏倚的可能性低。

2.2.2 分配隐藏 有5个研究未明确提及运用了分配隐藏方案^{[12-13，19-20，23]}，有发生选择性偏倚的中度可能性。其他9个研究均采用分配隐藏方案^{[10-11，14-18，20-22]}，发生选择性偏倚的可能性低。

2.2.3 盲法 除3个研究未明确提及采用双盲法或单盲法实施试验^{[11，19，23]}，有发生实施偏倚或测量偏倚的中度可能性外，其余11个研究均采用双盲法实施^{[10，12-18，20-21]}，发生实施偏倚或测量偏倚的可能性低。

2.2.4 损耗性偏倚的评估 除1个研究未明确提及试验后随访及失访率/剔除率/退出率情况^[10]，有发生损耗性偏倚的中、高度可能性外，其余13个研究的试验后随访均较完善^[11-23]，失访率/剔除率/退出率均低于10%，发生耗损性偏倚的可能性低。

2.2.5 质量等级 根据以上质量评估，纳入的文献中质量为A级的有5篇^{[10，14，16，21-22]}，质量为B级的有9 篇^{[11-13，15，17-20，23]}，没有质量为C级的文献。

2.3 依诺肝素、达比加群、利伐沙班疗效的Meta分析

2.3.1 基础疗效的Meta分析 见图1。

如图1所示，关于新型抗凝药达比加群和利伐沙班与依诺肝素对于全髋或全膝置换后抗凝疗效的评估方面，纳入并分析了14篇文献共17 212例患者，各研究之间有明显的异质性(χ²=101.93，P < 0.000 01，I²=87%)，结果表明新药组明显优于依诺肝素组[RR=0.66，95%CI(0.51-0.85)]。

达比加群的总血栓发生率和死亡率：5篇文献共纳入 6 213例患者；各研究之间差异有显著性意义(χ²= 17.28，P=0.002，I²=77%)，结果表明达比加群(220 mg， 1次/d)与依诺肝素(40 mg，1次/d)疗效差异无显著性意义[RR=0.90，95%CI(0.71-1.14)]。

利伐沙班的总血栓发生率和死亡率：9篇文献共纳入 10 999例患者；各研究之间差异具有显著性意义 (χ²=44.03，P < 0.000 01，I²=82%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)与依诺肝素(40 mg，1次/d)疗效差异有显著性意义[RR=0.54，95%CI(0.38-0.76)]。

2.3.2 主要静脉血栓形成率的Meta分析 见图2。

达比加群的主要静脉血栓发生率：4篇文献共纳入 5 715例患者；各研究间无明显异质性(χ²=5.86，P=0.12，I²=49%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)和依诺肝素(40 mg，1次/d)组主要静脉血栓发生率差异无显著性意义[RR=0.78，95%CI(0.52-1.17)]。

利伐沙班的主要静脉血栓发生率：8篇文献共纳入 10 789例患者；各研究间存在较大异质性(χ²=25.34，P=0.000 7，I²=72%)，结果表明利伐沙班(40 mg， 1次/d)比依诺肝素(40 mg，1次/d)组主要静脉血栓发生率低[RR=039，95%CI(0.19-0.78)]。

新药组主要静脉血栓发生率：12篇文献共纳入16 504例患者；各研究间存在明显异质性(χ²= 41.28，P < 0.000 01，I²=73%)，结果表明新药组[利伐沙班(10 mg，1次/d)和达比加群(220 mg，1次/d)]比常规(依诺肝素)治疗法主要静脉血栓发生率低[RR=0.52，95%(0.33-0.83)]。

2.3.3 深静脉血栓形成率的Meta分析 见图3。

达比加群的深静脉血栓形成率：5篇文献共纳入6 224例患者；各研究间无明显异质性(χ²=6.06，P=0.19，I²=34%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)较依诺肝素(40 mg，1次/d)组深静脉血栓发生率低[RR=0.69，95%CI(0.52-0.92)]。

利伐沙班的深静脉血栓发生率：7篇文献共纳入9 029例患者；各研究间存在明显异质性(χ²=37.78，P < 0.000 01，I²=84%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)较依诺肝素(40 mg，1次/d)组深静脉血栓发生率低[RR=0.51，95%CI (0.34-0.78)]。

新药组深静脉血栓发生率：12篇文献共纳入15 253例患者；各研究间存在明显异质性(χ²=45.26，P < 0.000 01，I²=76%)。结果表明新药组较传统治疗(依诺肝素40 mg， 1次/d)深静脉血栓发生率低[RR=0.59，95%CI (0.45-0.78)]。

2.3.4 肺血栓栓塞形成率的Meta分析 见图4。

达比加群的肺血栓栓塞形成率：3篇文献共纳入5 519例患者；各研究间无明显异质性(χ²=0.73，P=0.69，I²=0%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)与依诺肝素(40 mg，1次/d)组肺静脉血栓发生率差异无显著性意义[RR=1.24，95%CI(0.53-2.88)]。

利伐沙班的肺血栓栓塞发生率：6篇文献共纳入10 802例患者；各研究间无明显异质性(χ²=4.74，P=0.19，I²=37%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)与依诺肝素(40 mg，1次/d)组肺静脉血栓发生率差异无显著性意义[RR=0.54，95%CI (0.24-1.19]。

新药组的肺血栓栓塞发生率：12篇文献共纳入16 321例患者；各研究间无明显异质性(χ²=7.24，P=0.30，I²=17%)，结果表明新药组与传统治疗(依诺肝素40 mg， 1次/d)肺静脉血栓发生率差异无显著性意义[RR=0.79，95%CI(0.45-1.39]。

2.3.5 有症状的深静脉血栓发生率的Meta分析 见图5。

达比加群的有症状深静脉血栓形成率：2篇文献共纳入 3 526例患者；各研究间存在明显异质性(χ²=2.49，P=0.11，I²=60%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)和依诺肝素(40 mg，1次/d)组主要静脉血栓发生率差异无显著性意义[RR=1.89，95%CI(0.29-12.26)]。

利伐沙班的有症状深静脉血栓发生率：6篇文献共纳入12 500例患者；各研究间无明显异质性(χ²=3.45，P=0.63，I²=0%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)较依诺肝素(40 mg，1次/d)组有症状的深静脉血栓发生率低[RR=0.49，95%CI (0.34-0.72)]。

新药组的有症状深静脉血栓发生率：8篇文献共纳入 16 026例患者；各研究间无明显异质性(χ²=9.32，P=0.23，I²=25%)，结果表明新药组有症状的深静脉血栓较传统治疗(依诺肝素组)发生率低[RR=0.57，95%CI (0.36-0.90)]。

2.4 依诺肝素，达比加群，利伐沙班安全性的Meta分析

2.4.1 用药后大出血发生率的Meta分析 见图6。

达比加群用药后大出血的发生率：4篇文献共纳入7 411例患者；各研究组无明显异质性(χ²=4.17，P=0.24，I²=28%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)组与依诺肝素(40 mg，1次/d)组在大出血发生率上差异无显著性意义[RR=1.09，95%CI(0.74-1.61)]。

利伐沙班用药后大出血的发生率：8篇文献共纳入 13 432例患者；各研究组间无明显异质性(χ²=4.84，P=0.56，I²=0%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)组与依诺肝素(40 mg，1次/d)组在大出血发生率上差异无显著性意义[RR=1.69，95%CI(0.96-2.98)]。

新药组用药后大出血的发生率：12篇文献共纳入20 843例患者；各研究组之间无明显异质性(χ²=10.24，P=0.16，I²=2%)，结果表明新药组与传统治疗在用药后大出血的发生率上差异无显著性意义[RR=1.26，95%CI (0.91-1.73)]。

2.4.2 临床相关少量出血的Meta分析 见图7。

达比加群临床相关的少量出血的发生率：4篇文献共纳入7 411例患者；各研究组无明显异质性(χ²=0.10，P=0.99，I²=0%)，结果表明达比加群(220 mg，1次/d)组与依诺肝素(40 mg，1次/d)组在临床相关少量出血发生率差异无显著性意义[RR=1.15，95%CI(0.90-1.46)]。

利伐沙班临床相关的少量出血的发生率：8篇文献共纳入13 432例患者；各研究组间无明显异质性(χ²=2.87，P=0.90，I²=0%)，结果表明利伐沙班(10 mg，1次/d)组与依诺肝素(40 mg，1次/d)组在临床相关少量出血发生率上差异无显著性意义[RR=1.21，95%CI(0.98-1.49)]。

新药组临床相关的少量出血的发生率：12篇文献共纳入20 843例患者；各研究组之间无明显异质性(χ²=3.07，P=0.99，I²=0%)，结果表明新药组与传统治疗在用药后大出血的发生率上差异无显著性意义[RR=1.18，95%CI (1.01-1.39)]。

2.5 敏感性分析 鉴于文献质量的异质性和临床实验数据的选择，可能使统计结果产生一定的偏倚。作者对该荟萃分析进行了敏感性分析，结论如下：仅纳入明确采用盲法的随机对照试验，不会使本荟萃分析的有效性和安全性产生明显差异；剔除低级质量的文献后重新进行统计学分析不影响荟萃分析的最终结果；若同时纳入30，40 mg剂量组的依诺肝素进行比较，分析所得有效性和安全性差异无显著性意义。由此，可以认为该荟萃分析纳入的临床试验之间的异质性对所需的统计结果造成的偏倚在可接受范围之内。

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全髋置换主要应用于股骨头缺血性坏死、髋关节骨关节炎、类风湿关节炎以及老年人股骨颈骨折等疾病的临床治疗；全膝置换主要用于治疗膝关节损伤，膝关节关节炎，半月板退化等^[1]。随着二者技术在各级医院的推广应用，全髋或全膝置换后的各种并发症的预防，日益受到临床的重视。尤其是预防深静脉血栓形成，被逐渐提到了前所未有的重要地位^[2]。而其中，又以下肢深静脉血栓为重。下肢深静脉血栓形成是指血液在下肢深静脉内不正常凝结形成凝血块(血栓)，阻塞管腔导致静脉回流障碍，是临床常见的周围血管疾病。如果患者未经及时治疗，将导致患肢疼痛、肿胀、色素沉着、溃疡，严重时可出现肢体坏死，称之为血栓形成后综合征，其严重影响患者的工作能力及生活质量; 随着病情的进展，血栓脱落进入肺循环，引起肺栓塞，可危及患者的生命，是患者突发死亡的主要原因。故对下肢深静脉血栓形成的预防意义重大^[3-5]。

低分子肝素的应用显著降低了该并发症的发生率，但是每日的皮下注射方式使得院外应用极不方便^[6]。最近几年，利伐沙班和达比加群作为新型口服抗凝药逐渐用于深静脉血栓的预防和治疗^[7-8]。这些药物可以直接抑制Ⅹ因子(利伐沙班)或者凝血酶(达比加群)，他们的药代学和药效学作用稳定并且可以监测。设计临床随机对照试验对全髋置换或全膝置换后应用达比加群或利伐沙班的有效性和安全性与伊诺肝素进行对比，相关的研究数据已有发表^[9]。本文采用Cochrane系统评价方法展开系统评价，汇总不同的分组资料和亚组资料，旨在通过比较3种药物的主要有效性和安全性，为临床决策提供最佳的证据。

资料和方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①18岁以上接受全髋置换或全膝置换手术，体质量大于40 kg，并按照标准应用利伐沙班、达比加群或伊诺肝素进行抗凝治疗的患者。②对治疗方案知情同意者。
排除标准：有活动性出血或出血倾向、对伊诺肝素过敏、长期接受抗凝治疗的患者，同时排除肝酶学检查异常、肾功能衰竭(本文规定内生肌酐清除率小于30 mL/min者)、近期应用肝药酶P450抑制剂、蛋白酶抑制剂、酮康唑、长效非类固醇抗炎药的患者及孕妇或哺乳期妇女。
干预措施：试验组行全髋置换或全膝置换后给予达比加群或利伐沙班预防深静脉血栓，标准组术后应用伊诺肝素预防深静脉血栓。
结局测量指标：有效性以血栓发生率评估，包括总的静脉血栓发生率，深静脉、主要大静脉及有症状静脉血栓发生率，血栓致死率；安全性以出血率评估，包括大出血率、临床相关的少量出血率。
1.2 检索策略 英文数据库以“Rivaroxaban，Dabigatran，Enoxaparin，TKA，THA，venous thromboembolism”为主要检索词，中文数据库以“利伐沙班，达比加群，依诺肝素，全髋置换，全膝置换，静脉血栓”为主要检索词，在Pubmed(1966年1月至2012年3月)、ScienceDirect(1997年1月至2012年3月)、Cochrane Library(2012年第1期)、中国生物医学文献数据库(CBM，1979年1月至2012年3月)、中文期刊全文数据(CNKI，1979年1月至2012年3月)中进行检索。
1.3 文献质量分析 对纳入研究偏倚的评价由两位作者独立进行，按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0，JADAD量表所描述的标准评估纳入研究的质量及偏倚危险性：①随机序列的产生。②随机化隐藏。③盲法。④撤出与退出。基于以上4项标准将纳入研究分为3个质量等级：A级(低度偏倚)：即以上4项评价指标均为充分，表明存在相应偏倚的可能性很小。B级(中度偏倚)：4项评价指标中有1项或1项以上为不清楚，表明存在相应偏倚的中度可能性。C级(高度偏倚)：4项评价指标中有1项或1项以上指标为不充分或未使用，表明存在相应偏倚的高度可能性。
1.4 统计学分析 吕涛采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1.0统计软件计算各纳入研究之间的统计学异质性和疗效效应量，并对具有临床同质性的资料进行Meta分析。对于研究涉及的计数资料效应量采用相对危险度(RR)及95%CI。采用χ²检验分析各研究结果间的统计学异质性(以P < 0.1为检验水准)，并根据I²值判断异质性大小，
I² >50%表示存在明显的或实质性异质性，I²>75%原则上不进行合并分析。若无统计学异质性时，合并分析使用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。对不能合并的资料采取描述性分析。

人工全髋置换和全膝置换已广泛用于治疗粉碎性骨折、骨关节炎晚期、风湿性关节炎、骨坏死等，虽然手术方式已经十分成熟，但是手术后并发症尤其是深静脉血栓仍不可忽视，预防和治疗不当不仅影响手术的近期和远期效果，甚至可能危及生命^[24]。在美国，每年有200百万人发生深静脉血栓，而因为肺栓塞导致死亡的占到其中的0.5%^[25]。手术后改善生活方式如：合理饮食、减低体质量、控制血压、穿弹力袜、避免吸烟和酗酒等都可以降低深静脉血栓的风险^[26-27]。在过去的20年里，全膝置换或全髋置换手术后抗凝治疗已被广泛接受，在ACCP指引下，抗凝治疗向标准实施过程迈进。临床上现行的抗凝治疗主要是每日口服华法林或皮下注射 30 mg依诺肝素^[28]，但这两种治疗方法都需要进行常规的实验室检测，特别是活化部分凝血酶时间，防止出现凝血机制障碍、伤口出血、血肿和身体其他部位的出血^[29]。同时由于目前中国医疗资源紧张，患者平均住院时间有限，每日皮下注射这种给药方式，给患者带来诸多不便，导致患者术后抗凝治疗的依从性显著降低。新型口服抗凝药物利伐沙班，达比加群的出现有望解决了这一问题。利伐沙班是一种直接FXa因子抑制剂，而FXa因子在内在和外在凝血途径中起到非常重要的作用，一分子FXa可以催化近1 000分子凝血酶原转换到凝血酶^[30]，因此阻断FXa可以有效阻止凝血级联反应。利伐沙班可逆地直接与FXa分子上的相应位点相结合，阻断其与底物的相互作用，衰减凝血酶的产生和防止纤维蛋白原转化成纤维蛋白。达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，它可以可逆地与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血级联反应最后步骤，阻止血栓形成。利伐沙班、达比加群作为一种新型的抗凝药物无论在吸收、代谢过程、半衰期、药物相互作用以及副作用等多方面与传统的抗凝治疗药物依诺肝素相比都有着其独特性。但是目前，关于3种药物抗凝疗效优劣的报道结果并不一致，利伐沙班的抗凝效果与依诺肝素相比具有显著的优越性，而达比加群与伊诺肝素相近甚至劣于依诺肝素^[13]。

本文通过采用14篇高质量的随机双盲对照试验，比较利伐沙班，达比加群和依诺肝素在预防全髋或全膝置换后静脉血栓形成率和用药后导致的出血率，试图得出三者在预防全髋置换和全膝置换后静脉栓塞效果的最优者，从而为临床用药提供依据。

3.1 有效性分析 在髋关节置换后或是膝关节置换后血栓发生率(包括总的静脉血栓发生率，深静脉、主要大静脉及有症状静脉血栓发生率、血栓致死率等)方面，新药组利伐沙班和达比加群与传统组伊诺肝素相比各自显示出相应的优缺点。利伐沙班主要在基础疗效方面(任何形式血栓的形成及各种原因导致的死亡)、大静脉血栓形成率方面及深静脉血栓发生率方面(无论从单纯的深静脉血栓还是有症状的深静脉血栓)与伊诺肝素相比，均表现出明显的优越性。而达比加群在基础疗效方面、大静脉血栓形成率方面及有症状的深静脉血栓发生率方面与伊诺肝素相比差异均无显著性意义，仅在深静脉血栓发生率上略低于伊诺肝素，差异有显著性意义。因此，骨科大手术后采用利伐沙班预防深静脉血栓应是较为合理的选择。

具体说来，利伐沙班在抗凝治疗的疗效上较传统治疗(依诺肝素)表现出明显的优越性。在基础疗效方面(任何形式血栓的形成及各种原因导致的死亡)，有9项研究表现出利伐沙班有明显的优越性(利伐沙班血栓形成率及死亡率为5.3%，依诺肝素血栓形成率及死亡率为10.4%)。在大静脉血栓形成率方面，利伐沙班以1.0%的发生率远远低于依诺肝素3.0%的发生。在深静脉血栓发生率方面，无论从单纯的深静脉血栓还是有症状的深静脉血栓，利伐沙班(4.8%，0.6%)的有效性都略高于依诺肝素(9.8%，1.3%)。达比加群在抗凝治疗的疗效上较传统治疗(依诺肝素)无明显差异。在基础疗效、大静脉血栓及有症状的深静脉血栓发生率中，达比加群(17.0%，2.8%，0.6%)，依诺肝素(17.8%，3.7%，0.4%)的疗效对比差异均无显著性意义。在深静脉血栓发生率上，达比加群的发生率为4.0%，略低于依诺肝素(发生率为5.9%)，差异有显著性意义。

3.2 安全性分析 自发性出血是应用抗凝药物后最大的安全隐患。新型口服抗凝血药如利伐沙班等具有半衰期长、稳定性好的特点，因此本文着重分析了利伐沙班(10 mg 1次/d)、达比加群(220 mg 1次/d)与伊诺肝素 (40 mg 1次/d)在临床应用时导致出血情况的发生率。总体上分析，利伐沙班在抗凝治疗过程中及治疗后的安全性(包括大静脉出血发生率与临床相关性出血发生率)与依诺肝素传统治疗无明显的差异性。但若仅分析大静脉出血的发生率，8项研究中有4项研究表明利伐沙班的大静脉出血率略高于依诺肝素而剩余4篇差异无显著性意义，这可能与不同实验中对大静脉出血界定不同有关。在临床相关性静脉出血的发生率上，8项研究中5项研究表明利伐沙班略高于依诺肝素，而剩余3项研究中依诺肝素略高于利伐沙班。综合8项研究，结果显示，利伐沙班的临床相关性静脉出血发生率(2.7%)与依诺肝素(2.3%)相比差异无显著性意义。结合治疗效果有效性分析，利伐沙班在全髋或全膝置换后抗凝治疗中的应用前景优于伊诺肝素。应用达比加群治疗，其总体大静脉出血发生率(0.4%)与依诺肝素(0.2%)差异无显著性意义。达比加群总体临床相关性静脉出血发生率(3.6%)与伊诺肝素(3.2%)差异亦无显著性意义。因此可以认为达比加群在抗凝治疗过程中及治疗后的安全性与依诺肝素传统治疗无明显的差异性。若以两新药相比，在大静脉出血及临床相关性静脉出血的发生率上，利伐沙班(1.4%，3.6%)与达比加群(1.3%，3.2%)差异无显著性意义。结合治疗有效性，达比加群未展示出优于伊诺肝素的应用前景。总体而言，仅就临床出血情况的发生率分析，3种药物的安全性未显示出明显差异性。

3.3 本系统评价的局限性 虽然本系统评价纳入了14篇临床随机对照试验，汇集近几年的最新数据，对大量病例进行比较分析，所得结果有一定说服力和可信性。但是也存在一定的局限性：由于纳入研究比较多，每个研究的研究方法不统一，而且各研究来自不同的国家和地区，研究之间存在一定的地域异质性；各研究中所用药物的剂量和疗程也有一定的差别，本评价缺乏对这些差别的亚组分析；同时大部分研究的实施是由制药公司赞助支持的，因此研究结果有一定的可疑性。同时作者依据纳入标准选择所需要的研究时，存在一定的主观性，而且被剔除的部分研究可能对系统评价结果有一定的影响。

综上，通过14篇高质量的随机双盲对照试验，比较利伐沙班、达比加群和依诺肝素在预防全髋或全膝置换后静脉血栓形成率和用药后导致的出血率，本文得出三者在预防全髋置换或全膝置换后静脉血栓形成效果的最优者为利伐沙班。在预防深静脉血栓发生率方面，利伐沙班优于低分子肝素，差异有显著性意义；间接比较得出利伐沙班也优于达比加群。而在安全性方面，三者差异无显著性意义。通过本文希望可以为临床用药提供一定依据。

致谢：感谢南方医科大学图书馆对本文提供的资源支持。
作者贡献：全部作者参与文章的设计及撰写。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：无涉及伦理冲突的内容。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

1  文章采用Cochrane评价方法展开系统评价，汇总不同的分组资料和亚组资料，旨在通过比较新型口服抗凝药利伐沙班和达比加群与依诺肝素的主要有效性和安全性，为临床决策提供最佳的证据。

2  结果证实新型口服抗凝药对全髋或全膝置换后深静脉血栓的预防效果优于依诺肝素，且利伐沙班优于达比加群。

3  作者依据纳入标准选择所需要的研究时，存在一定的主观性，而且被剔除的部分研究可能对系统评价结果有一定的影响。

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