氨甲环酸联合利伐沙班在原发性全膝及全髋关节置换中的有效性和安全性：一项Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.3824

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (15): 2453-2460.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.3824

• 骨与关节循证医学 evidence-based medicine of the bone and joint • 上一篇

氨甲环酸联合利伐沙班在原发性全膝及全髋关节置换中的有效性和安全性：一项Meta分析

高丰禾1，陈桐莹1，林杰彬1，梁祖建1，2

1广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；2广州中医药大学第三附属医院，广东省广州市 510240

收稿日期:2020-06-17 修回日期:2020-06-24 接受日期:2020-07-23 出版日期:2021-05-28 发布日期:2021-01-05
通讯作者: 梁祖建，博士，主任中医师，硕士生导师，广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；广州中医药大学第三附属医院，广东省广州市 510240
作者简介:高丰禾，女，1993年生，福建省人，汉族，广州中医药大学第三临床医学院在读硕士，主要从事中医药防治骨伤科疾病研究。
基金资助:
广东省自然科学基金项目(2018A0303130103)，项目负责人：梁祖建

Efficacy and safety of tranexamic acid combined with rivaroxaban in primary total knee and hip arthroplasties: a meta-analysis

Gao Fenghe1, Chen Tongying1, Lin Jiebin1, Liang Zujian1, 2

1Third School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510240, Guangdong Province, China

Received:2020-06-17 Revised:2020-06-24 Accepted:2020-07-23 Online:2021-05-28 Published:2021-01-05
Contact: Liang Zujian, MD, Chief TCM physician, Master’s supervisor, Third School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510240, Guangdong Province, China
About author:Gao Fenghe, Master candidate, Third School of Clinical Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 2018A0303130103 (to LZJ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
氨甲环酸：是一种合成的赖氨酸类似物，能高度亲和纤维酶原上的赖氨酸位点，阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点分子，抑制纤溶酶原向纤溶酶的活化，从而达到止血作用。
利伐沙班：是一种高选择性、直接抑制Xa因子的口服抗凝药，可逆地抑制凝血酶原向凝血酶转化所需的Xa因子的酶活性，用于预防血栓栓塞性疾病。

目的：氨甲环酸可有效减少全膝或全髋关节置换中出血，但可能增加静脉血栓栓塞的风险；而利伐沙班可有效预防静脉血栓栓塞，但与出血并发症相关。这项Meta分析旨在研究在全膝或全髋关节置换中氨甲环酸和利伐沙班同时使用时的安全性及有效性。
方法：检索时限为各数据库建库时间至2020年5月，以“tranexamic acid，rivaroxaban，total hip arthroplasty，total hip replacement，total knee arthroplasty，total knee replacement”为英文检索词；中文检索词为“氨甲环酸、利伐沙班、全膝关节置换、全髋关节置换”，全面检索中国知网、万方、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science数据库中在全膝或全髋关节置换中同时使用氨甲环酸和利伐沙班的临床试验。使用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。主要结局指标为总出血量、血红蛋白减少量和输血率；次要结局指标为伤口并发症发生率、深静脉血栓形成发生率。
结果：共纳入9项研究，共1 795例患者。Meta分析结果表明：①氨甲环酸联合利伐沙班使用组与仅使用利伐沙班组相比在总失血量(MD= -216.66，95%CI：-262.23至-171.08，P < 0.005)、血红蛋白减少量(MD=-0.53，95%CI：-0.73至-0.34，P < 0.005)、输血率(RR=0.28，95%CI：0.18-0.42，P < 0.05)和伤口并发症发生率(RR=0.52，95%CI：0.40-0.69，P < 0.05)方面显著降低；②在深静脉血栓发生率方面两组间差异无显著性意义(RR=0.88，95%CI：0.46-1.67，P=0.69)。
结论：氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中的可减少总失血量、血红蛋白下降量，降低输血率及伤口并发症发生率，同时并不增加深静脉血栓发生率。但由于纳入文献量较少且质量有限，尚需更多设计科学的、大样本、多中心的临床随机对照试验来进行进一步验证。
https://orcid.org/0000-0002-9523-4875 (高丰禾)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 膝, 髋, 氨甲环酸, 利伐沙班, 关节置换, 失血量, 并发症, Meta分析

Abstract: OBJECTIVE: Tranexamic acid can effectively reduce bleeding during total knee arthroplasty or total hip arthroplasty. However, it may increase the risk of venous thromboembolism. Rivaroxaban can effectively prevent the incidence of venous thromboembolism, but it is associated with bleeding complications. This meta-analysis aims to investigate the safety and efficacy of tranexamic acid combined with rivaroxaban when used in total knee arthroplasty and total hip arthroplasty.
METHODS: The “tranexamic acid, rivaroxaban, total hip arthroplasty, total hip replacement, total knee arthroplasty, total knee replacement” were used as the search term for English; and “tranexamic acid, rivaroxaban, total knee replacement, total hip replacement” as the search term for Chinese. Clinical trials concerning tranexamic acid and rivaroxaban in total knee arthroplasty and total hip arthroplasty were collected from CNKI, Wanfang Data, PubMed, EMBASE, Cochrane Library and Web of Science databases from inception to May 2020. The quality of included studies was evaluated by RevMan 5.3 software for meta-analysis. The primary outcome measures were total blood loss, hemoglobin reduction, and blood transfusion rate; the secondary outcome measures were the incidence of wound complications and the incidence of deep vein thrombosis.
RESULTS: Nine randomized controlled trials involving 1 795 cases were included. The results of this meta-analysis showed that (1) compared with rivaroxaban group, total blood loss (MD=-216.66, 95%CI:-262.23 to -171.08, P < 0.005), hemoglobin reduction (MD=-0.53, 95%CI:-0.73 to -0.34, P < 0.005), blood transfusion rate (RR=0.28, 95%CI:0.18-0.42, P < 0.05), and the incidence of wound complications (RR=0.52, 95%CI:0.40-0.69, P < 0.05) were significantly lower in the tranexamic acid + rivaroxaban group. (2) There was no significant difference between two groups in the incidence of deep venous thrombosis (RR=-0.88, 95%CI:(0.46-1.67), P=0.69).
CONCLUSION: The application of tranexamic acid combined with rivaroxaban in the total knee arthroplasty and total hip arthroplasty can effectively reduce total blood loss, hemoglobin reduction, blood transfusion rate, and the incidence of wound complications, but do not increase the incidence of deep venous thrombosis. However, the number and quality of included studies were limited. Therefore, more scientifically designed, large sample, multi-center clinical randomized controlled trials are needed for further verification.

Key words: knee, hip, tranexamic acid, rivaroxaban, joint arthroplasty, blood loss, complications, meta-analysis

中图分类号:

高丰禾, 陈桐莹, 林杰彬, 梁祖建. 氨甲环酸联合利伐沙班在原发性全膝及全髋关节置换中的有效性和安全性：一项Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(15): 2453-2460.

Gao Fenghe, Chen Tongying, Lin Jiebin, Liang Zujian. Efficacy and safety of tranexamic acid combined with rivaroxaban in primary total knee and hip arthroplasties: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(15): 2453-2460.

图/表（结果） 14

2.1 文献检索及筛选流程结果根据检索及筛选策略，最终纳入了9项研究，共1 795例患者，纳入的研究质量高，且均对患者的基线资料进行了对比，包括性别、年龄、体质量指数、基础疾病和置换前血红蛋白水平等，均无显著性差异。包括6项随机对照试验[26，28-30，33-34]，2项前瞻性队列研
究[27，31]，1项回顾性队列研究[32]。检索及筛选流程见图2。纳入研究的一般信息见表1-5。

2.2 纳入研究质量评价与偏倚风险结果按Cochrane手册标准评估所纳入研究中存在偏倚的风险，其中7项研究提及隐藏方案及实施盲法[28-34]。纳入的队列研究使用NOS进行评估，显示3个队列研究在队列选择、可比性、结果评估上都呈现较高质量[27，31-32]。结果见图3，表6。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 各组总失血量差异在纳入的9项研究中，采用总失血量作为结局指标的有5项研究 [26，28-30，32]。对5项研究结局进行异质性检验(P=0.47，I2=0%)，无统计学异质性，故采用固定效应模型。合并统计量检验，结果提示，TXA+Riv组的总失血量低于Riv组(MD=-216.66，95%CI：-262.23至-171.08，P < 0.005)，见图4。

2.3.2 各组血红蛋白减少量差异在纳入的9项研究中，采用总失血量作为结局指标的有3项研究[29，32-33]。对3项研究结局进行异质性检验(P=0.90，I2=0%)，无统计学异质性，故采用固定效应模型。合并统计量检验，结果提示TXA+Riv组的血红蛋白减少量低于Riv组(MD=-0.53，95%CI：-0.73至-0.34，P < 0.005)，见图5。

2.3.3 各组输血率差异在纳入的全部9项研究中，采用输血率作为结局指标的有7项研究[27-30，32-34]。对7项研究结局进行异质性检验(P=0.90，I2=0%)，无统计学异质性，因此采用固定效应模型。合并统计量检验，结果提示TXA+Riv组的输血率低于Riv组(RR=0.28，95%CI：0.18-0.42，P < 0.05)，见图6。

2.3.4 各组伤口并发症发生率变化在纳入的全部9项研究中，采用伤口并发症发生率作为结局指标的有6项研究[29-34]。对6项研究结局进行异质性检验(P=0.14，I2=36%)，统计学异质性较低，因此采用固定效应模型。合并统计量检验，结果提示TXA+Riv组的伤口并发症发生率低于Riv组(RR=0.52，95%CI：0.40-0.69，P < 0.05)，见图7。

2.3.5 各组静脉血栓栓塞发生率差异在纳入的全部9项研究中，采用深静脉血栓发生率作为结局指标的有4项研究[27-29，31]。对5个研究结局进行异质性检验(P=0.36，I2=6%)，统计学异质性低，因此采用固定效应模型。合并统计量检验，TXA+Riv组与Riv组相比术后静脉血栓栓塞发生率稍低，但差异无显著性意义(RR=0.88，95%CI：0.46-1.67，P=0.69)，见图8。

2.4 亚组分析和发表偏倚研究者认为临床差异主要来自氨甲环酸的给药方式、频率和利伐沙班的治疗时长，以及不同种族。因5项结局指标I2 < 50%，不存在明显的统计学异质性，故没有进行亚组分析。对输血率指标进行发表偏倚比较显示，输血率漏斗图的肉眼检查基本对称，无发表偏倚，见图9。

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引言

全膝关节置换(total knee arthroplasties，TKA)及全髋关节置换(total hip arthroplasties，THA)适用于炎症、退化、脱位和骨折等引起的关节功能障碍，如重度的关节磨损、严重的关节畸形及疼痛，是常见的骨科手术，目前手术技术成熟[1]，但同时也存在大量失血、静脉血栓栓塞、假体周围骨折及关节假体周围感染等严重并发症[2-6]。
关节置换过程中和术后失血以及与输血相关的费用和并发症仍是目前需要解决的问题[7-8]。初次全关节置换术的失血量可能很大，并且由于隐性失血而常常被低估[9]。围术期出血与多项术中术后并发症及高输血率密切相关，而输血可潜在地导致感染、溶血反应、过敏反应等并发症[10-11]。因此，对全膝关节置换和全髋关节置换的出血预防及干预尤为重要。
氨甲环酸是一种间接的纤溶抑制剂，通过可逆和竞争性结合间接发挥其抗纤维蛋白溶解作用，从而起到止血作用[12]，至今已被广泛研究并用于各种临床手术，目的是减少不同手术情况下的出血[11-14]。然而，也是由于氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解和血凝块稳定作用，引起了人们对不良反应如深静脉血栓形成的关注。
静脉血栓栓塞是全髋关节置换和全膝关节置换的一个重要的并发症。静脉血栓栓塞临床表现隐匿，不易被发现，而一旦发生标志着不良事件发生率和死亡率的大幅增高，故与静脉血栓栓塞相关的医疗和经济负担凸显其预防保健的重要性[15-17]。国内外指南推荐，骨科大手术后可常规使用抗凝血剂，以预防静脉血栓栓塞[18-19]。目前，Xa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban，Riv)，因其便于依从、临床相关药物相互作用可能性低、可以满足骨科大手术中不同人群的血栓预防需求，在临床有广泛的应用[20-21]。但同时，利伐沙班等抗凝血剂可增加出血风险[22]。临床上骨科大手术围术期常将利伐沙班与氨甲环酸联合运用，以期相互抵消其使用风险，达到更好的临床作用，并有临床研究表明，两者合用可不影响氨甲环酸的止血效果并减少其静脉血栓栓塞和伤口并发症的发生风险[23-25]。
合理用药和找到止血和抗凝的平衡，是骨科临床面临的重要挑战。然而，目前针对止血与抗凝剂联合运用于全膝及全髋关节的研究较少，尚未有系统、全面的研究分析联合运用的安全性及有效性。因此，文章旨在通过收集9个氨甲环酸和利伐沙班联合应用预防关节置换出血及深静脉血栓的安全性及有效性的临床试验，进行质量评价与Meta分析，力求为关节置换中出血和静脉血栓形成的预防和治疗增加循证医学依据，并提供新的见解。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 文献检索策略
1.1.1 检索者由2名研究者独立检索。
1.1.2 资料库包括万方、中国知网、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science数据库。
1.1.3 检索词英文检索词“tranexamic acid，rivaroxaban，total hip arthroplasty，total hip replacement，total knee arthroplasty，total knee replacement”；中文检索词“氨甲环酸、利伐沙班、全膝关节置换、全髋关节置换”。
1.1.4 检索时间范围从建库至2020年5月。
1.1.5 文献检索策略进行数据库检索时，针对各类数据库特点，采取相应的检索策略和检索式。将所有检索所得的文献剔除重复的部分。具体检索策略以PubMed为例，见图1。

1.2 文献纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型：所有临床随机对照、半随机对照试验或队列研究，无论是否使用盲法、分配隐藏方案、随机方法不限，文献全文已发表，发表时间为建库至2020年5月；②干预措施：文献中治疗组使用氨甲环酸，对照组采用安慰剂；③研究对象：所有患者均为首次接受全膝关节置换或全髋关节置换，并在围术期使用利伐沙班(Riv)作为血栓预防剂；④文献中至少含有以下结局指标中的一项：总出血量、血红蛋白减少量、输血率、深静脉血栓形成发生率(包含下肢深静脉血栓及肺静脉栓塞)、伤口并发症发生率(包含切口裂开、血肿、不同程度渗血及出血；切口愈合延迟及愈合障碍；切口感染；因伤口并发症再次手术等)。
排除标准：①原文献无明确的诊疗标准；②原文献未设对照组，或者未提及是否随机分配的文献；③重复发表的文献；④体例不符合纳入标准的文献，如会议论文、综述、医案、病例报告、临床经验和报纸等；⑤疗效评价指标不符合纳入标准的文献；⑥干预措施不符合纳入标准的文献。
1.3 数据提取由2位研究者独立完成文献数据提取，填写由研究者统一制定的数据表格。使用预先设计的标准化数据提取表格来获取每个研究的相关数据，包括研究类型、发表时间、地域位置、基线人口特征、入组和随机化的数量、分配隐藏性、盲法、氨甲环酸的使用方案(包括给药方式、剂量和时间)、静脉血栓栓塞预防方案(包括剂量和时间)、结局指标等，并使用Excel表格记录。
1.4 文献筛查与质量评价由2位研究者独立阅读文献进行筛选、筛除：①明显不合格的文献：如题目明显无关、会议论文、综述、医案、病例个案报告和临床经验等；②普通对照研究、无对照组、无随机分组、干预措施不符合和结局指标不符合等的文献；③在涉及5年内不同研究属同一研究者的情况下，选取信息最新或最全面的研究予以纳入。对于不能确定是否可以纳入此次研究的文献，通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。如果所需资料不全或数据为图表类型，通过电子邮件等方式与原作者联系获得，最终将符合标准的随机对照试验纳入研究。
由2位研究者独立使用Cochrane手册(https://training.cochrane.org/handbook)评估所纳入研究中存在偏倚的风险，通过以下逐点进行偏倚风险评估：①随机化过程；②治疗分配隐藏；③盲法：对患者和参与研究人员的盲法、结果评价的盲法；④结果数据的完整性；⑤选择报告结果；⑥其他偏倚。选择性报道偏倚的判断则是依据中国临床试验注册中心 (http://www.chictr.org)和美国国立卫生研究院的国际临床试验注册中心网站(http://clinicaltrials.gov)。比较了研究方案和最终发表的试验之间的结局指标。对纳入研究按以上进行评价，每项评价结果分为低风险(low risk of bias)、高风险(high risk of bias)和不清楚(unclear risk of bias)3个级别。分歧通过协商或由第3位研究者决定，评估结果最终以偏倚风险图表示。并用NOS量表 (http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)对纳入的队列研究进行文献质量评估，评价项目主要包括3个项目：①队列的选择；②可比性；③结果。该量表以“☆”代表分值，满分为9☆。
1.5 结局指标主要结局指标为总出血量、血红蛋白减少量和输血率；次要结局指标为伤口并发症发生率和深静脉血栓形成发生率。
1.6 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量使用危险比(risk ratio，RR)及其95%置信区间(confidence intervals，CI)作为效应分析指标；连续性变量使用均数差(mean difference，MD)及其95%CI作为效应分析指标。首先采用卡方检验进行异质性检验，若各个研究之间无统计学异质性(P > 0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究间有统计学异质性(P < 0.1，I2 > 50%)，则进行异质性来源分析和处理，若仍无法消除异质性则采用随机效应模型进行Meta分析。结果采用森林图呈现。若统计学异质性明显，则通过敏感性分析和预先确定的标准进行亚组分析，来确定异质性的来源，以判断异质性结果或明确预先确定的标准对结果的影响。

讨论

该Meta分析表明，氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中的有效性优于仅使用利伐沙班，体现在减少总失血量、血红蛋白减少量及降低输血率。在安全性上比较，氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中的伤口并发症发生率低于单纯使用利伐沙班；而在深静脉血栓发生率上两组间无显著差异，提示氨甲环酸联合利伐沙班使用不会增加深静脉血栓栓塞的发生率。
接受全关节置换的患者，因术后卧床及制动患肢等原因，静脉血流缓滞；加之创伤或术后引起静脉壁损伤，血小板增高使血液处于高凝状态。诸般因素相合，患者多具有较高的血栓形成风险，易发生静脉血栓栓塞事件，严重影响预后甚至增加死亡等不良结局风险。研究显示在没有预防性治疗情况下，无症状术后血栓栓塞事件的风险估计为约50%，和有症状的事件的风险估计为5%-15%[15-17]。基于此原因，围术期抗凝需要引起足够重视。但另一方面，全关节置换的围术期出血风险较高，抗凝虽能较好地预防血栓，但同时也增加了骨科大手术围术期本身存在的出血风险。据估计，全膝关节置换由于失血造成的术后输血率约为11%，全髋关节置换为18%[7]。全膝关节置换过程中失血量为700-800 mL，而全髋关节置换失血量为700-900 mL[8-9]。故抗凝与出血在围术期须达到一种平衡，以获得最好的抗凝效果及最小的出血风险，从而实现更好的远期疗效。
氨甲环酸是一种合成的赖氨酸类似物，通过抗纤溶酶引起的纤维蛋白分解从而达到止血作用。氨甲环酸性价比高，给药方式多样，使用方便，在临床上应用广泛 [35]。有一项系统荟萃分析纳入了46项随机对照临床试验，结果证实氨甲环酸具有减少全髋、全膝关节置换围术期失血的作用[36]。氨甲环酸价格低廉，使用便捷性和安全性优于其他血液管理技术[37-38]，但在使用氨甲环酸的过程中，它的抗纤溶功能可能会增加下肢深静脉血栓形成的风险[38]。
利伐沙班，作为Xa凝血因子抑制剂，克服了传统抗凝药的起效迟缓、治疗窗窄、出血风险相对较高等局限，可以直接口服，显著提高患者出院后用药的依从性。凭借其良好的疗效，利伐沙班不仅用于预防骨科大手术后静脉血栓形成，同时用于治疗深静脉血栓及降低其复发风险，预防合并一种或多种危险因素的非瓣膜病性房颤脑卒中及全身性栓塞等不良事件的发生[39-40]。在与同期新药达比加群的比较上，一项多中心随机对照试验显示利伐沙班的抗凝效果与依诺肝素相比具有显著的优越性，而达比加群与伊诺肝素相近甚至略低于依诺肝素[41]。同时利伐沙班的使用可大幅节约医疗成本，提升生活质量[42]。但利伐沙班存有一定的出血风险[22]。
总之，氨甲环酸可以有效减少全关节置换中及术后出血，但有可能增加深静脉血栓形成的风险；利伐沙班具有显著的预防骨科大手术后静脉血栓栓塞疗效，但有增加出血的危险。氨甲环酸和利伐沙班的联合使用或许可以发挥药物间相互补偿及抵消不良反应。在临床上，氨甲环酸常与利伐沙班联合用于骨科大手术围术期。
目前现有的Meta分析主要关注于氨甲环酸的用量、给药途径在全膝关节置换及全髋关节置换中的运用，或是利伐沙班和其他抗凝剂的比较，鲜有着眼于两药之间的联合运用。MENG等[43]纳入5项临床试验对氨甲环酸和利伐沙班联合运用在全膝关节置换中的安全性及有效性进行分析，其结果显示，氨甲环酸与利伐沙班联合运用在单侧全膝关节置换，可有效减少血红蛋白下降、总失血量和输血率且不增加深静脉血栓形成的风险，但氨甲环酸联合利伐沙班增加了伤口并发症的潜在风险。
文章区别于已有的Meta分析，以氨甲环酸与利伐沙班的联合运用为视角，增加了纳入的临床试验数量，将全膝关节置换与全髋关节置换综合共同分析，目的在于通过在全膝关节置换及全髋关节置换中将氨甲环酸及利伐沙班联合运用组与仅使用利伐沙班组进行比较，以评估氨甲环酸与利伐沙班组合在全膝关节置换及全髋关节置换的治疗的有效性和安全性。
文章存在一定的偏倚风险。偏倚主要来源于氨甲环酸的给药方式、频率和利伐沙班的治疗时长，以及不同种族对药物的剂量和服用时长要求不同。由于目前临床关于氨甲环酸的给药途径、剂量、给药方案或给药时间以达到其最佳的血液节约特性尚无统一定论，故各项研究间氨甲环酸的给药方式、给药时间不统一，大部分研究为单剂量，有3项研究为复合剂量；同时，利伐沙班的给药的持续时间也不统一，在利伐沙班的给药时长上，由于亚洲人群与欧美人群有较大差异，可能在应用时需调整药物剂量或者缩短抗凝持续时间[44]。虽然纳入的研究间利伐沙班给药时长不统一，但文章所纳入研究中全部亚洲人群的利伐沙班服药时间持续14 d，而大部分欧洲人群利伐沙班服药时间持续25-35 d，这样的持续时间符合所在地区的指南及临床共识[19，45-46]，可视为合理。
除氨甲环酸和利伐沙班外，还有其他因素影响结果的准确性。患者年龄、性别可对静脉血栓栓塞及出血风险产生影响[47]；肥胖是静脉血栓栓塞的危险因素，同时，患者体质量指数可影响使用利伐沙班患者出血事件的发生率[48]；另外，不同术式和入路对组织的损伤不同，对出血及静脉血栓栓塞相关的结局指标均有影响[46]；充气止血带可减少术中出血，但可引起纤溶亢进，缺血再灌注损伤，产生术后大量延迟出血，有无使用止血带及使用时长对全关节置换中各指标的影响尚无定论[50-51]。PU等[52]通过Meta分析结果显示不同麻醉方式对患者术后反应和体验有影响，但对患者的总失血量和深静脉血栓发生率无影响。目前，对骨水泥与非骨水泥型假体固定比较结局指标主要关注在疼痛及关节活动度、关节评分和假体周围感染等，但尚未有与该文章相关的结局指标的确切报道。综上因素，文中已列出可能造成偏倚的围术期细节予以参考。
同时，该Meta分析存在以下局限性：①在全髋关节置换的上纳入研究较少且质量有限，需要更多以及更新的高质量随机对照试验的纳入；②各项研究在药物的用量、用法、时长上不统一，在术前、术中存在一定细节上的差异；③各项研究在总失血量的计算公式、输血标准和深静脉血栓监测方式不同，及对伤口并发症的定义不同，可影响结果的准确性；④需要更多如患者住院时长、关节功能评分等结局指标进行评价，也需要术后3年随访及患者生存率等远期结局指标进行评估；⑤纳入研究中多少研究排除了肝肾功能不全、严重基础疾病及相关用药史患者，但此部分患者在临床工作中难以避免。
综上，氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中，在减少失血的有效性优于仅使用利伐沙班，在安全性上比较，氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中的伤口并发症发生率低于单纯使用利伐沙班，而氨甲环酸联合利伐沙班使用不会增加深静脉血栓栓塞的发生率。同时由于上述的局限性，为提供更可靠的循证医学证据，需要质量更高、设计更严谨、样本量更大、结局指标更完整的随机对照试验加以验证，多变量模型应调整其他因素进行单变量分析，并关注远期关节功能以及不良事件的发生率，以期进一步评价氨甲环酸联合利伐沙班在全膝及全髋关节置换中的有效性和安全性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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文题释义：#br# 氨甲环酸：是一种合成的赖氨酸类似物，能高度亲和纤维酶原上的赖氨酸位点，阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点分子，抑制纤溶酶原向纤溶酶的活化，从而达到止血作用。#br# 利伐沙班：是一种高选择性、直接抑制Xa因子的口服抗凝药，可逆地抑制凝血酶原向凝血酶转化所需的Xa因子的酶活性，用于预防血栓栓塞性疾病。#br# #br# 目的：氨甲环酸可有效减少全膝或全髋关节置换中出血，但可能增加静脉血栓栓塞的风险；而利伐沙班可有效预防静脉血栓栓塞，但与出血并发症相关。这项Meta分析旨在研究在全膝或全髋关节置换中氨甲环酸和利伐沙班同时使用时的安全性及有效性。#br# 方法：检索时限为各数据库建库时间至2020年5月，以“tranexamic acid，rivaroxaban，total hip arthroplasty，total hip replacement，total knee arthroplasty，total knee replacement”为英文检索词；中文检索词为“氨甲环酸、利伐沙班、全膝关节置换、全髋关节置换”，全面检索中国知网、万方、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science数据库中在全膝或全髋关节置换中同时使用氨甲环酸和利伐沙班的临床试验。使用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。主要结局指标为总出血量、血红蛋白减少量和输血率；次要结局指标为伤口并发症发生率、深静脉血栓形成发生率。#br# 结果：共纳入9项研究，共1 795例患者。Meta分析结果表明：①氨甲环酸联合利伐沙班使用组与仅使用利伐沙班组相比在总失血量(MD= -216.66，95%CI：-262.23至-171.08，P < 0.005)、血红蛋白减少量(MD=-0.53，95%CI：-0.73至-0.34，P < 0.005)、输血率(RR=0.28，95%CI：0.18-0.42，P < 0.05)和伤口并发症发生率(RR=0.52，95%CI：0.40-0.69，P < 0.05)方面显著降低；②在深静脉血栓发生率方面两组间差异无显著性意义(RR=0.88，95%CI：0.46-1.67，P=0.69)。#br# 结论：氨甲环酸联合利伐沙班应用在全膝及全髋关节置换中的可减少总失血量、血红蛋白下降量，降低输血率及伤口并发症发生率，同时并不增加深静脉血栓发生率。但由于纳入文献量较少且质量有限，尚需更多设计科学的、大样本、多中心的临床随机对照试验来进行进一步验证。#br#

https://orcid.org/0000-0002-9523-4875 (高丰禾) #br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

氨甲环酸联合利伐沙班在原发性全膝及全髋关节置换中的有效性和安全性：一项Meta分析

Efficacy and safety of tranexamic acid combined with rivaroxaban in primary total knee and hip arthroplasties: a meta-analysis

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