纤维蛋白黏合剂对全膝关节置换后止血效果的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.13.017

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (13): 2399-2406.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.13.017

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纤维蛋白黏合剂对全膝关节置换后止血效果的影响

杨立宇，王星力，周隆，薛峰，巴根，付勤

中国医科大学附属盛京医院骨科，辽宁省沈阳市 110004

收稿日期:2012-11-27 修回日期:2012-12-12 出版日期:2013-03-26 发布日期:2013-03-26
通讯作者: 付勤，教授，博士生导师，主任医师，中国医科大学附属盛京医院骨科，辽宁省沈阳市 110004 qinfucmu@hotmail.com
作者简介:杨立宇★，男，1987年生，辽宁省沈阳市人，汉族，中国医科大学附属盛京医院七年制在读硕士，主要从事关节外科的研究。 mark19871106@126.com

Effectiveness of fibrin sealants in reducing blood drainage after total knee arthroplasty

Yang Li-yu, Wang Xing-li, Zhou Long, Xue Feng, Ba Gen, Fu Qin

Department of Orthopedics, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, Liaoning Province, China

Received:2012-11-27 Revised:2012-12-12 Online:2013-03-26 Published:2013-03-26
Contact: Fu Qin, Professor, Doctoral supervisor, Chief physician, Department of Orthopedics, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, Liaoning Province, China qinfucmu@hotmail.com
About author:Yang Li-yu★, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, Liaoning Province, China mark19871106@126.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：纤维蛋白黏合剂作用于全膝关节置换后的止血疗效和安全性的分析一直存在争议。
目的：系统评价纤维蛋白黏合剂对对全膝关节置换后的止血效果及安全性的影响。
方法：计算机检索1975年至2012年10月PubMed，Cochrane Library，EMBASE，OVID数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、数字化期刊全文数据库，并手动检索相关骨科杂志。中文检索词：全膝关节置换、膝关节置换、纤维蛋白黏合剂、组织胶水。采用Jadad评分标准评价纳入研究的质量，采用RevMan 5.1软件进行统计学处理。主要观察全膝关节置换后引流量，全膝关节置换后患者输血率，患者平均住院日，置换后膝关节的活动度，并发症如深静脉血栓的发生情况。
结果与结论：共纳入5篇前瞻性随机对照试验，总计310例患者，其中纤维蛋白黏合剂应用组患者为168例，对照组患者为142例。Meta分析结果显示：膝关节置换后，纤维蛋白黏合剂可明显减少纤维蛋白黏合剂组的置换后引流量(MD=-386.88，95%CI：-583.66- -190.10，P < 0.01)；纤维蛋白黏合剂能够明显降低纤维蛋白黏合剂组患者全膝关节置换后输血的概率(RR=0.53，95%CI：0.42-0.83，P < 0.01)。纤维蛋白黏合剂可减少纤维蛋白黏合剂组患者的住院时间(MD=-3.56, 95%CI：-4.97- -2.16， P < 0.01)，同时改善实验组患者膝关节置换后的膝关节活动程度(MD=16.48, 95%CI：5.94-27.02，P < 0.01)。而下肢深静脉血栓发生率在纤维蛋白黏合剂应用组与对照组之间差异无显著性意义(RR=1.18, 95%CI：0.18-7.84，P=0.86)。结果证实，纤维蛋白黏合剂可以明显减少全膝关节置换后患者的引流量及输血率，止血疗效较好，但目前尚无证据表明纤维蛋白黏合剂能够增加深静脉血栓的发生率。

关键词: 骨关节植入物, 骨关节植入物循证医学, 全膝关节置换, 纤维蛋白黏合剂, 随机对照试验, 引流量, 输血率, 高膝关节活动度, 深静脉血栓, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: There is no systematic evaluation about effectiveness and safety of fibrin sealants in reducing blood drainage after total knee arthroplasty.
OBJECTIVE: To systematically evaluate the effectiveness and safety of fibrin sealants in reducing blood drainage after total knee arthroplasty.
METHODS: A computer-based search was performed in PubMed database, Cochrane Library, EMBASE database, OVID database, China Journal Full-text database, Chinese Biomedicine database and Chinese Scientific Journals Full-text database for randomized controlled trials from 1975 to October 2012 and manual search was performed in the relevant orthopedic journals. The Chinese key words were “total knee arthroplasty, knee joint replacement, fibrin sealants, tissue glue”. The quality of the extracted data was evaluated by Jadad methodological assessment, and Revman 5.1 software was used for the statistical analysis. The blood drainge, rate of transfusion, the average hospital stay, range of motion of knee joint and the rate of deep vein thrombosis after total knee arthroplasty were observed.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 310 cases in five clinical prospective randomized controlled trials were included. Totally 168 patients were enrolled in the fibrin sealants group and 142 in the control group. Meta-analysis results showed that fibrin sealants could reduce the amount of blood drainage significantly in fibrin sealant group [weighted mean difference (MD)=-386.88, 95% confidence interval (CI): -583.66-, -190.10, P < 0.01]; moreover, the rate of transfusion in fibrin sealants group was significantly lower than that in the control group [relative risk (RR)=0.53, 95%CI: 0.42, 0.83, P < 0.01]. Fibrin sealants could reduce the average hospital stay in fibrin sealant group (MD=-3.56, 95%CI: -4.97-2.16, P < 0.01), meanwhile, it could improve the range of motion of knee joint in fibrin sealant group (MD=16.48, 95%CI: 5.94-27.02, P < 0.01). There was no significant difference of deep vein thrombosis between two groups (RR=1.18, 95%CI: 0.18-7.84, P=0.86). The results indicated that fibrin sealants could significantly reduce the blood drainage and rate of transfusion after total knee arthroplasty and had a good hemostatic effect, but there was still no evidence that the fibrin sealants could increase the incidence of deep vein thrombosis.

Key words: bone and joint implants, evidence-based medicine of bone and joint implants, total knee replacement, fibrin sealants, randomized controlled trials, drainage volume, transfusion rate, high range of motion of knee joint, deep vein thrombosis, Meta-analysis

中图分类号:

R318

杨立宇，王星力，周隆，薛峰，巴根，付勤. 纤维蛋白黏合剂对全膝关节置换后止血效果的影响[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(13): 2399-2406.

Yang Li-yu, Wang Xing-li, Zhou Long, Xue Feng, Ba Gen, Fu Qin. Effectiveness of fibrin sealants in reducing blood drainage after total knee arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(13): 2399-2406.

图/表（结果） 9

2.1 文献检索结果 经检索初检到文献共22篇，根据纳入与排除标准，阅读题目和摘要排除非随机对照试验、非临床研究文献、动物试验，初筛到7篇研究^[5-11]。再通过阅读全文，排除了干预措施中同时含有其他止血疗效药物的2篇文献[5-6], 最终纳入文献5篇^[7-11]，包括310例患者，见图1。

2.2 纳入研究的一般情况及方法学质量评估结果 纳入5篇文献的对象均为纤维蛋白黏合剂干预，对照组未使用安慰剂^[7-11]。纳入研究均采用了随机分组的方法，但只有2组详细描述了分组的具体方法和盲法实施方案^[9-10]，5个研究均无失访的相关描述，见表2。

根据Cochrane 协作网提供的指导手册(5.1版)，为了减少由于纤维蛋白黏合剂使用剂量的不同而造成的偏倚，实验进行了亚组分析，将10 mg及以上划为高剂量组，小于10 mg为低剂量组。其中1篇文献分别介绍了不同剂量纤维蛋白黏合剂止血效果的疗效[8]，实验根据指导手册将这篇文献的对照组平均拆分为各15例，计数资料、计量资料分析均采用亚组分析的方式。由于相关并发症的内容没有具体叙述来自于何种剂量的患者，实验将采用了不同剂量的纤维蛋白黏合剂患者合并作为单一实验组进行分析。

2.3 Meta分析结果

置换后引流量：在5篇研究中，共有3个研究患者(159例)报告了置换后引流^{量[7-8, 11]}。其他2个研究^[9-10]置换后出血量是根据置换前置换后红细胞比容之差计算出来的，无直接观测值，未纳入分析之中。3篇文献分成高剂量与低剂量亚组分析，见图2。异质性分析可见高剂量组：χ²=35.58，P < 0.01，I²=97%；低剂量组：χ²=0.16，P=0.69，I²=0%，总异质性：χ²= 42.86，P < 0.01，I²=93%，异质性较大的采用随机效应模型。结果显示，高剂量组：SMD=-400.62，95%CI：-756.14- -45.10，Z=2.21，P=0.03；低剂量组WMD= -390.74，95%CI：-498.14- -283.33；低剂量组Z=7.13，P < 0.01。两组合并总效应量：WMD=-386.88，95%CI：-583.66- -190.10，Z=3.85，P < 0.01，说明两组都能减少置换后引流量。

置换后输血率：有4篇文献(267例患者)报道了相关置换后输血率的数据^{[7-9, 11]}，首先实验进行了高剂量和低剂量纤维蛋白黏合剂组数量上的合并，见图3。异质性分析结果可见，χ²=2.19，P=0.53，I²=0%，无明显异质性，采用固定效应模型，分析结果RR(合并)=0.59， 95%CI：0.42-0.83，Z=3.02，P < 0.01，可见纤维蛋白黏合剂可以明显降低置换后患者输血的概率。

在接下来的亚组分析中，实验分别进行两种剂量的亚组分析，并没有计算两亚组的总效应，以避免扩大对照组的数量。纤维蛋白黏合剂高剂量组与低剂量组都无明显异质性(高剂量组：χ²=2.04，P=0.36，I²=2%；低剂量组：χ²= 0.71，P=0.40，I²=0%)，见图4。采用固定效应模型分析后可以发现纤维蛋白黏合剂高剂量与低剂量都表现出能够降低置换后输血率(高剂量组：RR=0.54，95%CI：0.36-0.82，Z=2.88，P < 0.01；低剂量组：RR=0.59， 95%CI：0.35-1.00，Z=1.95，P=0.05)。

平均住院日：有2篇文献(114例患者)具体介绍了平均住院日的相关数据^[7-8]。异质性分析见图5，可见低剂量存在较明显的异质性(χ²=2.02，P=0.16，I²=51%)，故此分析实验选用随机效应模型。高剂量组WMD=-4.40，95%CI：-5.77- -3.03]，低剂量组WMD=-2.72，95%CI：-5.13- -0.32。总异质性为χ²=3.62，P=0.16，I²=45%，WMD=-3.56，95%CI：-4.97--2.16，Z=4.96，P < 0.01，从结果来看纤维蛋白黏合剂可以显著减少患者的平均住院日。

置换后膝关节活动度的恢复：有2篇文献(114例患者)报道了置换后膝关节活动恢复的相关数据^[7-8]。低剂量组(χ²= 18.98，P < 0.01，I²=95%)与整体效应(χ²=28.60，P < 0.01，I²=93%)来看均存在较大异质性，见图6，故实验采用随机效应模型。从统计学上来看可见高剂量组与整体效应上都能较好地改善患者置换后膝关节活动度的恢复，而低剂量组的改善情况不明显(高剂量组：WMD=23.10，95%CI：18.39-27.81，Z=9.61，P < 0.01；低剂量组：WMD=13.14，95%CI：-1.95- 28.23，Z=1.71，P=0.09；整体效应：WMD=16.48，95%CI：5.94-27.02，Z=3.06，P < 0.01)。

深静脉血栓发生率：共有4篇文献(257例患者)报道了深静脉血栓这一并发症的发生^[7-10]。由于关于此项各篇文献报道例数较少，本项分析将低剂量与高剂量组进行整合，作为整体进行分析。分析显示无明显异质性(χ²= 0.71，P=0.40，I²=0%)，结果显示，纤维蛋白黏合剂组与对照组相比在深静脉血栓发生率上差异无显著性意义(RR=1.18，95%CI：0.18-7.84，Z=0.17，P=0.86)，见图7。

发表偏倚分析：根据4篇文献关于全膝关节置换后纤维蛋白黏合剂使用组与对照组在输血率方面上的比较^[7-9，11]，文章通过漏斗图完成对本文纳入文献发表偏倚的分析。图8中可见漏斗图不对称，考虑到通过jadad评分在5篇纳入的研究中，4篇文献质量中等以上。文章认为纳入文献的发表偏倚主要是由于各研究对于置换后输血标准的不同造成的，同时各研究之间由于操作者置换方式的不同，在患者置换后常规抗凝药物的选择上的不同，造成了患者置换后出血情况的不同，加上输血标准的不尽相同，导致发表偏倚的发生。

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引言

材料方法

1.1 文献检索 根据Cochrane协作网提供的建议检索策略来制定检索方案。计算机检索PubMed(1975年1月至2012年10月)、Cochrane Library (2012年第3期)、EMBASE(1975年1月至2012年10月)、OVID(1975年1月至2012年10月)外文数据库和中国期刊全文数据库(1994年1月至2012年10月)、中国生物医学文献数据库(1978年1月至2012年10月)、中文科技期刊全文数据库(1989年1月至2012年10月)、数字化期刊全文数据库(1997年1月至2012年10月)，文献语言不限。
英文检索词包括: total knee arthroplasty，knee surgery，fibrin sealant，fibrin adhesive tissue，fibrin glue；中文检索词包括全膝关节置换、膝关节置换、纤维蛋白黏合剂及组织胶水。
手工检索2000年至2012年10月相关的中外骨科杂志以及未发表的研究和会议资料，并在符合纳入标准的研究中进行参考文献的检索，以发现可能遗漏的文献。如试验报告不明确或资料缺乏，通过信件与作者取得联系并获取相关资料。
1.2 纳入与排除标准 纳入国内外发表与尚未发表的、有关比较使用纤维蛋白黏合剂与未使用的全膝关节置换患者置换后疗效的随机对照试验。
纳入标准：①初次进行单侧全膝关节置换的患者。②置换前血红蛋白含量大于120 g/L。
排除标准：①患膝置换前已行相关置换者。②继发性关节炎。③置换前血红蛋白含量小于110 g/L。④已知的凝血功能障碍及血液系统疾病者。⑤对血液制品过敏及罹患过敏性疾病者。
全膝关节置换患者置换时给予相应剂量纤维蛋白黏合剂以止血，对照置换时未给予止血剂患者。
文献质量评价：由2名独立的作者进行文献的标题与摘要的审核，如为随机对照试验则阅读全文，评价文献质量并提取数据，若出现争议，则与第3名独立作者进行讨论，达成一致意见。当评价过程中出现文献叙述或数据不明，则向文献的主要研究人员求助。
文献按照Jadad随机对照试验质量评价方法进行分析评价^[4]：①随机方法是否正确并恰当。②是否采用并详细叙述盲法。③是否详细叙述对照组采用的盲法方案如安慰剂等。④有无失访、退出或丢失，如有失访或退出时，是否采用意向性分析等。如果上述质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小；若其中任意一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在偏倚的中等度可能性；如果其中任意一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在偏倚的高度可能性。见表1。

结局指标：主要观察指标包括置换后引流量，置换后患者输血情况；次要观察指标包括：平均住院日，置换后膝关节活动度，深静脉血栓发生情况。
统计学分析：采用Cochrane协作网提供的Revman 5.1软件进行Meta分析。应用χ²检验来分析各纳入研究之间的异质性。当P > 0.1，I² < 50%时，不存在异质性时，分析采用固定效应模型(fixed effects model)进行Meta分析；当P < 0.1，I²> 50%时存在异质性时，分析异质性产生的原因，采用随机效应模型(random effects model)进行Meta分析。
计量资料使用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)及其95%可信区间(confidence intervals，CI)，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI。当对合并总效应进行Z 检验后，P < 0.05为差异有显著性意义。对可能存在的发表偏倚采用漏斗图(funnel plot)进行分析，若漏斗图对称则说明，说明不存在发表偏倚，若图形不对称，提示存在发表偏倚。

讨论

3.1 纳入研究的质量小结 本文纳入的5篇研究均为随机对照试验研究，参照Jadad文献质量评分标准，3分以上占到4篇，只有1篇为2分以下，整体质量较高，但由于存在患者测量指标时间、不同术者操作及手术情况的影响，置换后结果难免出现实施偏倚与测量偏倚，由此分析出的结果需要实验谨慎地对待。所有研究均有明确的纳入和排除标准，4个研究未描述具体的随机方法，有可能存在一定程度的选择性偏倚^{[7-9, 11]}；3个研究没有详细叙述分配隐藏的具体方案^{[7-8, 11]}，有可能在存在着实施性偏倚。所有研究均未提到失访患者及其原因。在纳入的5篇文献中^[7-11]，4篇文献均无任何厂商和资金资助^[7-10]，只有1篇文献提到得到了相关厂商的资助^[11]。

本次系统评价纳入研究的方法学质量评价较为相似，说明这几篇研究其代表性尚可，各研究间具有较高的同质性，在年龄、诊断及置换后常规处理、关节功能等基本情况，无显著性差异。

3.2 疗效分析

置换后引流量：由于患者的个人差异、膝关节病变的程度不同以及选择不同型号及类别的假体，以及患者术中引流管的放置情况及置换后拔管的时间，造成在置换后引流量上存在很大程度上的偏倚。通过分析，纤维蛋白黏合剂能够明显减少置换后引流量，而且无论是高剂量还是低剂量都具有很明显的效果。有文献报道过长的引流管置放时间可能会造成患者体内血液纤溶系统的激活及引流管通道不易愈合的情况^[12]。若使用纤维蛋白黏合剂可减少患者置换后引流量，提前拔管并促进引流通道的愈合，减少感染的可能性。

置换后输血率：以往研究表明，在膝关节置换后的患者有24%-58%需要输血以改善贫血症状^[13-14]。鉴于输血可能存在的过敏反应及感染未检测出病毒的风险以及中国临床用血的短缺^[15-16]，合理应用血液及控制置换后输血率成为目前突出的问题。有研究表明，在骨科置换后输血的患者之中，超过4%的患者发生了切口感染^[17]。在1篇Meta分析中显示^[18]，输血是骨科置换后伤口细菌感染的重要的危险因素之一。尽管各研究置换后输血的标准存在着各种差异，但纤维蛋白黏合剂使用组的置换后输血率(24.49%)明显低于对照组(39.17%)。在不同剂量的亚组分析中呈现出，高剂量组置换后输血率为21.9%，而低剂量组为30.95%。高剂量的纤维蛋白黏合剂表现出更低的置换后输血率，而置换后输血率是否与纤维蛋白黏合剂量相关，这需要日后更多的相关临床随机对照试验来证实。

平均住院日：文章有关平均住院日的分析显示纤维蛋白黏合剂组明显短于对照组。这可能是由于患者置换后出血量减少，血红蛋白下降减少，使切口、膝关节恢复较对照组快，患者可较早地适应功能锻炼。但是本分析亦显示出一定程度的异质性，这可能与患者的个人条件和医院判定患者出院的条件相关。

膝关节活动度的恢复：在文章中共有2篇文献具体介绍了全膝关节置换置换后纤维蛋白黏合剂和对照组两者置换后膝关节活动的恢复情况。结果发现高剂量的纤维蛋白黏合剂有明显的置换后膝关节屈曲角度恢复，而低剂量却不明显，同时此项分析存在一定的异质性，每名患者疼痛阈值的不同可能会造成屈曲活动度的偏差，而且不同患者置换前膝关节的畸形改变对置换后功能恢复也存在着影响，所以不能说明高剂量比低剂量在置换后功能恢复上存在着一定的优势，这一结果需要实验谨慎对待。但从理论上来讲，纤维蛋白黏合剂可以通过减少置换后出血、膝关节内血肿机化，从而促进置换后膝关节功能的恢复^[19]。

置换后深静脉血栓发生率：深静脉血栓是全膝关节置换置换后常见的并发症之一，从理论上纤维蛋白黏合剂有增加深静脉血栓的风险^[20-22]。结果显示，纤维蛋白黏合剂组与对照组之间在置换后深静脉血栓发生率上差异无显著性意义。在143例使用纤维蛋白黏合剂的患者当中只有2例发生了深静脉血栓，而对照组114例中只有1例。尽管如此，不容忽视的是，这几篇研究中并没有对置换后患者进行深静脉血栓的普查，例如下肢深静脉彩超等，而是患者出现患肢肿胀等症状后才确诊为深静脉血栓，故存在着一定的漏报情况。有研究表明，若想将出置换后并发症发生的风险多体现出1%，就需要将样本量达到5 000例^[23]。日后更加准确的结果需要更多大样本且完善的实验研究来证实。

文章的局限性：研究纳入5篇文献，共310例患者，样本数较少。通过质量学评价，质量中等以上的文献占到了80%，但是经过漏斗图分析之后存在着一定程度上的发表偏倚，这可能来源于不同研究对于置换后输血管理标准上的不同和患者置换前血红蛋白和营养状态的不同有关，此次研究的结果需要读者与临床医师谨慎地对待。若有不同结论的新研究发表时可能会改变此结果。对于本次研究如能纳入更多合适的病例，结果将更可靠。

综上所述，纤维蛋白黏合剂应用于可以明显减少患者置换后的引流量与需要输血的概率，缩短患者的平均住院日，一定程度上促进患者置换后膝关节活动的恢复，在置换后深静脉血栓并发症方面，研究并没有发现纤维蛋白黏合剂使用的患者与对照患者有统计学上的差异。今后需要进一步开展设计良好、方法学质量更高的随机对照试验，特别是进行大样本的多中心随机对照试验来解答上述问题。

作者贡献：杨立宇、王星力负责实验的设计和校审，杨立宇负责实验实施和成文并对文章负责，周隆、薛峰及巴根参与文章的修订。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：未涉及相关伦理学内容。
文章概要：
本文特点：纤维蛋白黏合剂可以将分离的组织黏合在一起，起到愈合伤口及止血的作用。但是对于纤维蛋白黏合剂作用于全膝关节置换后患者止血疗效和安全性的分析一直存在争议。为了更加全面了解纤维蛋白黏合剂在全膝关节置换后的止血疗效和安全性，用系统评价的方法对研究这一方向的临床随机对照试验进行系统评价，以期为临床提供高质量的决策。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

纤维蛋白黏合剂对全膝关节置换后止血效果的影响

Effectiveness of fibrin sealants in reducing blood drainage after total knee arthroplasty

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